Вектибикс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВЕКТИБІКС

(VECTIBIX®)

Состав

действующее вещество: panitumumab;

1 мл концентрата содержит 20 мг панитумумабу;

вспомогательные вещества: натрию хлорид; натрию ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветная жидкость, может содержать аморфные белковые частицы от прозрачного к белому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластичнi средства, моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Панітумумаб - это полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, которое продуцируется в линии клеток млекопитающих(CHO) путем рекомбинантной ДНК-технологии.

Панітумумаб связывается с высоким родством и специфичностью с человеческим рецептором эпидермального фактора роста(EGFR). EGFR - это трансмембранный гликопротеин, который входит в подсемейство типа И рецептора тирозинкинази, включая EGFR(HER1/c - ErbB - 1), HER2, HER3 и HER4. EGFR способствует росту клеток в нормальной эпителиальной ткани, включая кожу и фолликулы волос, и експресуеться на многих опухолевых клетках.

Панітумумаб связывается с лигандной участком связывания EGFR и ингибуе аутофосфорилювання рецептора, вызванное всеми известными лигандами EGFR. Связывание панитумумабу из EGFR приводит к интернализации рецептору, ингибування росту клеток, индукции апоптоза и снижения продуцирования интерлейкина 8 и сосудистого эндотелиального фактора роста.

Гены KRAS(вирусный онкогенный гомолог саркомы крыс 2 Кірстена) и NRAS(вирусный онкогенный гомолог нейробластомы RAS) являются тесно связанными частями семьи онкогена RAS. KRAS и NRAS кодируют небольшой, связанный из GTP белками, которые участвуют в трансдукции сигнала. Определенное количество раздражителей, включая раздражитель от EGFR, активирует KRAS и NRAS, которые, в свою очередь, стимулируют другие внутриклеточные белки, что способствует пролиферации клеток, выживанию клеток и ангиогенеза.

Активация мутаций у генов RAS часто происходит в разных опухолях человека и участвует как в онкогенезе, так и в прогрессе опухоли.

Фармакодинамічні эффекты

Исследование іn vitro и исследование на животных in vivo показали, что панитумумаб ингибуе рост и выживание опухолевых клеток, что експресують EGFR. Противоопухолевого эффекта панитумумабу не наблюдалось на ксенотрансплантатах человеческой опухоли, которые не имеют экспрессии EGFR. Добавление панитумумабу к радиационной терапии, химиотерапии та/або другим целевым терапевтическим средствам в исследованиях приводило к повышению противоопухолевого эффекта.

Дерматологические реакции(в частности влияние на ногте), выявленные в больных, которых лечили Вектибіксом или другими ингибиторами EGFR, связанные с фармакологическим действием терапии(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Иммуногенность

У всех терапевтических протеинов существует потенциал для иммуногенности. Даны относительно развития антипанитумумабних антител оценивались с использованием двух разных диагностических иммунологических анализов для определения родственных анти-панитумумабних антител(ELISA, что определяет антитела с высоким родством, и биосенсорный иммунологический анализ, который определяет антитела как с высоким, так и из низким родством). Для пациентов, чьи сыворотки тестировались положительно при любом диагностическом иммунологическом анализе, биологический анализ in vitro выполняли для выявления нейтрализующих антител.

Как монотерапия

- Частота родственных антител(без учета введения дозы и неустановившийся-позитивных пациентов) была < 1 %, как выявлено кислотной диссоциацией ELISA, и 3,8 %, как выявлено анализом Biacore.

- Частота нейтрализующих антител(без учета введения дозы и неустановившийся-позитивных пациентов) была < 1 %.

- Сравнительно с пациентами, в которых не развивались антитела, никакого взаимоотношения между присутствием антипанитумумабних антител и фармакокинетикой, эффективностью и безопасностью не наблюдалось.

В комбинации с химиотерапией на базе иринотекану или оксалиплатину

- Частота родственных антител(исключая позитивных пациентов к применению препарата) представляла 1 %, как выявлено кислотной диссоциацией ELISA, и < 1 %, как выявлено анализом Biacore.

- Частота нейтрализующих антител(исключая позитивных пациентов к применению препарата) была < 1 %.

- Никакого свидетельства измененного профиля безопасности не найдено для больных, которые тестируются положительно для антитела к Вектибіксу.

Выявление образования антител зависит от чувствительности и специфичности анализа. На частоту определения позитивных результатов относительно антител, что наблюдалась, могут влиять несколько факторов, включая методологию определения, подготовку образца, время отбора образцов, сопутствующую терапию и существующие заболевания. Следовательно, сравнение частоты определения антител с другими продуктами может быть ошибочным.

Фармакокинетика.

Вектибікс, что применяется как монотерапия или в комбинации с химиотерапией, демонстрирует нелинейную фармакокинетику.

После введения одноразовой дозы панитумумабу в течение 1-часовой инфузии площадь под кривой "концентрация - время"(AUC) увеличивалась больше, чем пропорционально к дозе, а клиренс(CL) панитумумабу снижался с 30,6 до 4,6 мл/день/кг при увеличении дозы с 0,75 до 9 мг/кг. Однако при дозах, которые превышают 2 мг/кг, AUC панитумумабу увеличивается пропорционально к дозе.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования(по 6 мг/кг один раз на 2 недели в течение одинчасовой инфузии) концентрации панитумумабу достигали стойких уровней на время третьей инфузии с показателем(± SD) максимальной и минимальной концентрации 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл соответственно. Показатели(± SD) AUC0 - tau и CL представляли 1306 ± 374 мкг/день/мл и 4,9 ± 1,4 мл/кг/день соответственно. Период полувыведения представлял приблизительно 7,5 дня(в пределах 3,6-10,9 дня).

Фармакокінетичний анализ группы пациентов проводился с целью исследования потенциальных эффектов избранных ковариаций на фармакокинетику панитумумабу. Полученные результаты свидетельствуют, что возраст, пол, тип опухоли, раса, функция печенки, функция почек, химиотерапевтические средства, экспрессия EGFR в клетках опухоли не имеют явного влияния на фармакокинетику панитумумабу.

Клинических исследований фармакокинетики панитумумабу у пациентов с нарушением функции почек или печенки не проводили. В клинических исследованиях среди пациентов возрастом 21-88 годы не наблюдалась разница в фармакокинетике панитумумабу в зависимости от возраста.

Клинические характеристики

Показание

Вектибікс предназначается для лечения взрослых с колоректальным раком с метастазами(mCRC), но без мутации(дикий тип) RAS :

· в первую очередь в комбинированной терапии по схеме ФОЛФОКС /FOLFOX/;

· во вторую очередь в комбинированной терапии по схеме ФОЛФІРІ /FOLFIRI/ для больных, которые получили в первую очередь химиотерапию на основе фторпиримидину(исключая иринотекан);

· как монотерапия в случае отсутствия эффекта после лечения по схемам химиотерапии на основе фторпиримидину, оксалиплатину и иринотекану.

Противопоказание

Наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности, которые угрожали жизни, на действующее вещество или вспомогательные вещества, которые входят в состав препарата Вектибікс(см. раздел "Особенности применения").

Интерстициальная пневмония или пневмофиброз(см. раздел "Особенности применения").

Применение Вектибіксу в схемах химиотерапии, которые содержат оксалиптин, противопоказанная пациентам с мутированным RAS mCRC или с неизвестным статусом RAS mCRC (см. раздел "Особенности применения".

Беременность, период кормления груддю.

Детский возраст.

Особенные меры безопасности

Процедуру введения должны выполнять исключительно профессиональные работники системы здравоохранения с соблюдением асептических методик. Нельзя стряхивать или энергично взбалтывать флакон. Взять достаточное количество Вектибіксу для приготовления дозы 6 мг/кг. Развести в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше 1000 мг необходимо разводить в 150 мл натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %), раствора для инъекций. Разведенный раствор необходимо перемешать, осторожно прокручуючи флакон, не стряхивать.

Не наблюдалось несовместимости между Вектибіксом и раствором для инъекций 9 мг/мл(0,9 %) натрия хлорида в поливинилхлоридных пакетах или полиолефиновых пакетах.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование врачебного взаимодействия при применении Вектибіксу и иринотекану больным из mCRC показали, что фармакокинетика иринотекану и его активного метаболиту, SN - 38, не изменяются при одновременном применении лекарственных средств. Результаты перекрестного сравнивающего исследования показали, что иринотекан(IFL или FOLFIRI) не имеет никакого влияния на фармакокинетику панитумумабу.

Одновременное применение Вектибіксу, ІФЛ или бевацизумабу и комбинаций химиотерапии не рекомендуется(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). Увеличение количества летальных случаев наблюдалось при применении Вектибіксу из бевацизумабом и комбинациями химиотерапии(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Противопоказанное применение Вектибіксу в комбинации с химиотерапией, которая содержит оксалиплатин, пациентам с метастазирующим колоректальным раком в случае, когда опухоль имеет ген RAS mCRC с признаками мутации или когда статус RAS mCRC опухоли неизвестен. Короткодлительную выживаемость без прогрессии и длительность общей выживаемости изучали у пациентов с мутированным RAS, которые получали Вектибікс или схему химиотерапии FOLFOX(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Дерматологические реакции и реакции токсичности мягких тканей

Фармакологический эффект, который наблюдается при применении ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста(EGFR), проявлялся в виде дерматологических реакций и наблюдался почти у всех пациентов(приблизительно 90 %), которые проходили терапию Вектибіксом. Тяжкi(NCI - CTC степень III) кожные реакции были зарегистрированы в 34 %, а небезпечнi для жизни(NCI - CTC степень IV) кожные реакции - в <1 % пациента, который получал Вектибiкс в комбинации с химиотерапией(см. раздел "Побiчнi реакцiи"). Если у пациента развивались дерматологические реакции III степени(CTCAE версия 4.0) или выше или такие, которые считаются непереносимыми, рекомендуется такая коррекция:

Таблица 1

1 Больше или равняется III степени определяется как тяжелый или опасный для жизни

В клинических исследованиях сообщалось, что в результате тяжелых дерматологических реакций(включая стоматит) развивались инфекционные осложнения, включая сепсис и некротичнi фасцити, которые в редких случаях приводили к летальному следствию, и локальные абсцессы, которые нуждались хирургического вмешательства и установления дренажа.

Пациенты, в которых развились тяжелые дерматологические реакции или токсичнiсть мягких тканей, или в которых реакции усилились во время лечения Вектибіксом, должны находиться под надзором для выявления зажигательных или инфекционных осложнений(включая воспаление подкожно-жировой клетчатки и некротичнi фасцити) и немедленного вiдповiдного лiкування. У пациентов, которые получали Вектибікс, спостерiгалися угрожающие для жизни и летальнi інфекційнi осложнения, включая некротический фасцит и сепсис. Жидкие случаи синдрома Стівенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза наблюдались среди пациентов, которые получают Вектибікс в пострегистрационный период. В случае дерматологической токсичности или токсичности мягких тканей, связанной с тяжелым или опасным для жизни воспалением или инфекционным осложнением, следует приостановить или прекратить прием Вектибіксу.

Во время лечения дерматологических реакций необходимо учитывать тяжесть случая. Оно может включать увлажнительное средство, фотозащитное средство(SPF>15 УФA и УФB) и топичний стероидный крем(не сильнее, чем 1 % гидрокортизон), которые применяют на пораженные участки кожи, и/или пероральные антибиотики. Пациентам, в которых появились сыпи, проявилась дерматологическая токсичность, во время лечения также рекомендовано использовать солнцезащитные средства и головные уборы, а также ограничить пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить кожные реакции.

Профилактическое лечение кожи, которая включает увлажнительное средство, фотозащитное средство(SPF>15 УФA и УФB), топичний стероидный крем(не сильнее, чем 1 % гидрокортизон) и пероральный антибиотик(например доксициклин), может быть полезным в устранении дерматологических реакций. Больным следует применять увлажнительное средство и солнцезащитный крем для лица, рук, ног, шеи, спины и груди каждого утра в течение лечения, а топичний стероидный крем - на лицо, руки, ноги, шею, спину и грудь еженощно в течение лечения.

Офтальмологическая токсичность

Серьезные случаи кератита и язвенного кератита наблюдались редко. Пациентам с такими симптомами как воспаление глаза, слезотечение, чувствительность к свету, затуманивание зрения, боль в глазу та/або покраснение глаза следует обратиться к специалисту-офтальмологу.

Вектибікс следует применять с осторожностью при наличии кератита, язвенного кератита и острой сухости глаз в истории заболевания. Использование контактных линз также рисковано при кератите и язве.

Легочные осложнения

Пациенты с интерстициальной пневмонией, пневмофиброзом в анамнезе или с признаками этих заболеваний исключались из клинических исследований. Случаи интерстициального легочного процесса(ІЛП), как летальные, так и нелетальные, наблюдались главным образом у японских пациентов. В случае острого начала или усиления легочных симптомов лечения Вектибіксом необходимо прервать и немедленно обратить внимание на эти симптомы. При диагностировании ІЛП применения Вектибіксу следует прекратить на длительное время и начать соответствующее лечение пациента. Если больные имеют в анамнезе интерстициальную пневмонию или пневмофиброз, необходимо тщательным образом взвесить пользу терапии Вектибіксом и риск легочных осложнений.

Электролитические расстройства

У некоторых пациентов наблюдали прогрессивное снижение уровня магния, что приводило к тяжелой(уровень IV) гипомагниемии. Нужно проверять пациентов на наличие гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии перед лечением Вектибіксом и периодически в течение 8 недель после окончания лечения(см. раздел "Побочные реакции"). В случае необходимости рекомендовано пополнение электролитами магния.

Наблюдались другие электролитные расстройства, в том числе и гипокалиемия. Также рекомендован мониторинг состояния пациентов и в случае необходимости - пополнения этими электролитами.

Реакции, связанные с инфузией

Клинические исследования в течение монотерапии и комбинированной терапии метастатического колоректального рака(N =3D 2588), реакции связаны с инфузионным введением(что возникают в течение 24 часов после инфузии) сообщались приблизительно в 4 % от всех пациентов, которые проходили лечения Вектибіксом, из которых <1 % имели тяжелую степень заболевания(степень NCI - CTC III и IV класса).

В пост-маркетинговом исследовании сообщали о серьезных реакциях, связанных с инфузиями, в том числе редко имели место пост-маркетинговые отчеты с летальным результатом. Если во время инфузии или в любое время после инфузии возникает тяжелая реакция, или реакция, которая угрожает жизни [например, бронхоспазм, отек Квінке, артериальная гипотензия, необходимость парентерального лечения, анафилаксия], прием Вектибіксу необходимо окончательно прекратить(чудес разделы "Противопоказания" и "Побочные реакции").

Если у больных наблюдаются легкие или умеренные(CTCAE версия 4,0 классы I и II), связанные с инфузией реакции скорость инфузии следует уменьшить в течение этого введения. Рекомендуется поддерживать такую сниженную интенсивность вливания при всех следующих введениях.

Реакции гиперчувствительности иногда возникали, когда проходило больше 24 часов после инфузии, включая случай летального сосудистого отека, который случился больше чем через 24 часы после инфузии. В связи с этим пациента следует поинформировать о возможности развития отсроченной реакции гиперчувствительности и что при появлении ее симптомов он должен немедленно сообщить об этом своему врачу.

Вектибікс в комбинации с химиотерапией иринотеканом, болюсно 5-флюороурацилом и лейковорином(ІФЛ)

У пациентов, которые получали Вектибікс в комбинации с схемой ІФЛ [болезненно 5-флюоро-урацил(500 мг/м2), лейковорин(20 мг/м2) и иринотекан(125 мг/м2)], наблюдалась высокая частота случаев тяжелой диареи, потому следует избегать применения Вектибіксу в комбинации из ІФЛ(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вектибікс в комбинации из бевацизумабом и схемами химиотерапии

В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании среди 1053 пациентов оценивали эффективность бевацизумабу и оксалиплатин- или іринотекан-вмісних химиотерапевтических препаратов из и без наличия Вектибіксу среди препаратов первой линии терапии метастатического колоректального рака. Сокращенное время выживания без прогресса и увеличения летальности наблюдались у пациентов, которые получают Вектибікс в комбинации из бевацизумабом и химиотерапией. Увеличенная частота появления тромбоэмболии легочной артерии, инфекций(преимущественно дерматологического происхождения), диареи, электролитного дисбаланса, тошноты, блюет и обезвоживания наблюдалась также в группах лечения Вектибіксом в сочетании с бевацизумабом и химиотерапией. Дополнительный анализ данных относительно эффективности за статусом KRAS не выявил группу больных, которые принимали Вектибікс в комбинации из оксалиплатин- или іринотекан-вмісними химиотерапевтическими препаратами и бевацизумабом. Тенденция к ухудшению выживаемости наблюдалась при приеме Вектибіксу в группе пациентов из KRAS дикого типа из подгруппы приема бевацизумабу и оксалиплатину, и тенденция к ухудшению выживаемости наблюдалась при приеме Вектибіксу из подгруппы приема бевацизумабу и оксалиплатину независимо от статуса KRAS. Таким образом, Вектибікс не следует назначать в комбинации из бевацизумабом, что входит в препараты химиотерапии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вектибікс в комбинации из оксалиплатином в химиотерапии пациентов с мутированным RAS mCRC или с неизвестным статусом RAS

Противопоказанное применение Вектибіксу в комбинации с химиотерапией, которая содержит оксалиплатин, пациентам с метастазирующим колоректальным раком в случае, когда опухоль содержит ген RAS mCRC с признаками мутации или когда статус RAS mCRC опухоли не известен(см. раздел "Противопоказания" и "Фармакодинамика").

При первичном анализе результатов исследования(N =3D 1183, 656 пациенты с диким типом KRAS(ексон 2) и 440 пациенты из KRAS мутированными опухолями) оценивали панитумумаб в сочетании с инфузионным введением 5-фторурацилу, лейковорину и оксалиплатину(FOLFOX) сравнительно с монотерапией FOLFOX в качестве препарата первой линии терапии для лечения метастатического колоректального рака, сокращенное время выживания без прогресса(PFS) и общий уровень выживаемости(OS) наблюдались у пациентов с мутированными KRAS опухолями, которые получали панитумумаб и FOLFOX(N =3D 221) сравнительно с монотерапией FOLFOX(N =3D 219).

Предварительно определен ретроспективный анализ группы из 641 пациента 656 пациентов с опухолями KRAS дикого типа(ексон 2) из этого исследования определил дополнительные RAS(KRAS [ексони 3 и 4] или NRAS [ексони 2, 3, 4]) мутации в 16 % (N =3D 108) пациентов. Сокращение PFS и OS наблюдалось у пациентов с мутированными опухолями RAS, которые получали панитумумаб и FOLFOX(N =3D 51) в сравнении с монотерапией FOLFOX(N =3D 57).

RAS мутационный статус следует определять с использованием утвержденного метода испытания в опытной лаборатории(см. раздел "Способ применения и дозы"). Если Вектибікс должен быть использован в комбинации из FOLFOX, то рекомендуется определять мутационный статус в лаборатории, которая участвует в программе обеспечения качества определения RAS или статусу дикого типа, который подтверждается дублированием исследования.

Больные со статусом 2 баллы за шкалой ECOG, которые лечатся Вектибіксом в комбинации с химиотерапией

Для больных со статусом 2 баллы за шкалой ECOG рекомендуется оценка соотношения польза-риск к началу назначения Вектибіксу в комбинации с химиотерапией для лечения mCRC. Позитивный баланс пользы-риска не документировался для больных со статусом 2 баллы за шкалой ECOG.

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдалось никаких отличий в безопасности или эффективности для больных пожилого возраста(≥ 65 годы), которые получали монотерапию Вектибіксом. Однако повышенное количество серьезных неблагоприятных событий наблюдались у больных пожилого возраста, которым назначали Вектибікс в комбинации с схемой FOLFIRI или химиотерапией по схеме FOLFOX(сравнительно с применением только химиотерапии) (см. раздел "Побочные реакции").

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность наблюдалась у пациентов, в которых возникали тяжелые диарея и дегидратация. Пациентам, которые страдают вiд тяжелой диареи, следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу.

Другие предостережения

Это лекарственное средство содержит 0,15 ммоль натрию(что представляет 3,45 мг натрия) на мл концентрата. Это следует учитывать для пациентов, которые находятся на контролируемой натриевой диете.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Данных относительно применения Вектибіксу беременным женщинам недостаточно. Исследования на животных установили наличие репродуктивной токсичности, но риск для людей неизвестен. Учитывая, что рецепторы эпидермального фактора роста(EGFR) участвуют в контроле пренатального развития и играют важную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференциации эмбриона, который развивается, Вектибікс может представлять угрозу для плода при применении препарата в период беременности.

Известно, что человеческий IgG проходит сквозь плацентный барьер, потому панитумумаб может перейти от матери к плода, что развивается. Женщинам репродуктивного возраста необходимо придерживаться мероприятий контрацепции во время лечения Вектибіксом и не менее 2 месяцев после окончания терапии. В случае наступления беременности во время лечения или применения препарата в период беременности пациентку необходимо поинформировать относительно риска потери ребенка или потенциальной угрозы для плода.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает панитумумаб в грудное молоко людей. Поскольку человеческий IgG проникает в грудное молоко, панитумумаб также может проникать. Потенциал всасывания и вреда для ребенка после приема неизвестен. Женщинам не рекомендуется кормить груддю во время лечения Вектибіксом и в течение 2 месяцев после окончания терапии.

Фертильность

Вектибікс может негативно влиять на способность женщины забеременеть.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Если пациенты чувствуют симптомы, которые влияют на зрение та/або на концентрацию внимания, которые связаны с лечением, рекомендуется отказаться от управления автотранспортом или использования механизмов, пока такие эффекты не исчезнут.

Способ применения и дозы

Лечение Вектибіксом должно проходить под контролем врача, который имеет опыт применения противоопухолевой терапии. Перед началом лечения Вектибіксом нужно получить подтверждение статуса RAS дикого типа(KRAS и NRAS). Статус мутации должен определяться в специализированной лаборатории с применением валидованой методики детектирования KRAS(ексонив 2, 3 и 4) и NRAS(ексонив 2, 3 и 4) мутаций.

Вектибікс необходимо вводить путем внутривенной(в/в) инфузии через инфузионный насос с применением фильтра, что пропускает 0,2 или 0,22 микрометры с низкой способностью связывания с белками, через периферическую систему или постоянный катетер. Рекомендованный период инфузии представляет приблизительно 60 мин. Если первую инфузию пациент перенес нормально, то следующие инфузии можно проводить длительностью от 30 до 60 минут. Дозы, которые превышают 1000 мг, необходимо вводить в течение приблизительно 90 мин.

К и после введения Вектибіксу инфузионную систему необходимо промыть раствором хлорида натрия, во избежание смешивания с другими лекарственными средствами или внутривенными растворами.

В случае возникновения реакций, связанных с инфузией, может понадобиться снижение темпа инфузии(см. раздел "Особенности применения").

Вектибікс нельзя вводить внутривенно струйный или болюсно.

Рекомендуется продолжать лечение к регистрации прогресса заболевания.

Каждый миллилитр концентрата содержит 0,15 ммоль натрию, который представляет 3,45 мг натрия.

Вектибікс не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических веществ. Продукт следует использовать немедленно после разведения. Если раствор не был использован вовремя, пользователь является ответственным за условия и период хранения, которые должны представлять не больше 24 часов при температуре 2-8 °C. Разведенный раствор нельзя замораживать.

Дозы.

Рекомендованная доза препарата представляет 6 мг/кг массы тела 1 раз на две недели. Вектибікс необходимо разводить 9 мг/мл(0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций к получению конечной концентрации, которая не превышает 10 мг/мл.

Может нуждаться корегування дозы Вектибіксу в случае серьезных(степень III и выше) дерматологических реакций(см. раздел "Особенности применения").

Особенные группы пациентов.

Безопасность и эффективность Вектибіксу для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучали.

Нет клинических данных о коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Дiти.

Исследований относительно применения препарата Вектибікс детям для лечения колоректального рака не проводили.

Передозировка.

В клинических исследованиях проверяли дозы до 9 мг/кг включительно. Установлена передозировка в случае превышения вдвое рекомендованной терапевтической дозы(12 мг/кг). Побочные проявления, которые наблюдались в виде токсичности со стороны кожи, диареи, обезвоживания и слабости, отвечали профилю беспечности при рекомендованной дозе.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

На основе анализа всех mCRC клинических исследований пациентов, которые получают Вектибікс в формате монотерапии и в комбинации с химиотерапией(N =3D 2588), чаще всего сообщалось о кожных реакциях, которые возникали в 93 % больных. Эти реакции связаны с фармакологическим влиянием Вектибіксу, и большинство из них имели уровень от легкого к умеренной степени из 25 % случаев тяжелой степени(класс III NCI - CTC) и <1 % угрожали жизни(класс IV NCI - CTC). Для клинического управления кожными реакциями, в том числе путем модификации дозы, см. раздел "Особенности применения".

Побочные реакции, которые происходят в ≥ 20 % пациентов очень часто проявлялись в виде желудочно-кишечных расстройств [диарея(50 %), тошнота(41 %), блюет(27 %), запор(23 %) и боли в животе(23 %)]; общих расстройств [повышенная утомляемость(37 %), лихорадка(20 %)]; расстройств метаболизма и питания [анорексия(27 %)]; инфекций и инвазии [паранихия(20 %)]; и кожных реакций и реакций подкожной ткани [сыпь(45 %), угревой дерматит(39 %), зуд(35 %), эритема(30 %) и сухость кожаных покровов(22 %)].

Резюме побочных реакций в виде таблицы

В таблице ниже поданы побочные реакции, о которых сообщалось в течение клинических исследований с участием пациентов из mCRC, которые получали Вектибікс как монотерапию или в комбинации с химиотерапией, и в спонтанных повiдомленнях.

Нежелательные эффекты в каждой группе представлены в порядке снижения степени тяжести.

Таблица 2

1 См. роздiл "Описание отдельных побочных реакций" ниже.

2 Высыпания включают общие понятия кожной токсичности, ексфолиативни высыпания

ексфолиативний дерматит, папулезные высыпания, свербижни высыпания, эритематозные высыпания, общие высыпания, макулярные высыпания, макуло-папульозні высыпания, поражения кожи.

3Див. раздел "Особенности применения" относительно легочных осложнений

* Частота не может быть оценена на основе имеющихся данных.

Профиль безопасности Вектибіксу в комбинации с химиотерапией состоит из зарегистрированных побочных реакций Вектибіксу(в виде монотерапии) и токсичности режима химиотерапии, которая проходит параллельно. Новых проявлений токсичности или ухудшения ранее признанной токсичности за рамками ожидаемого суммарного эффекта не наблюдалось. Кожные реакции чаще всего наблюдались у пациентов, которые получают панитумумаб в сочетании с химиотерапией. Другие реакции токсичности, которые наблюдались с большей частотой сравнительно с монотерапией, включают гипомагниемию, диарею и стоматит. Эти токсичные реакции нередко приводили к прекращению приема Вектибіксу или прекращение химиотерапии.

Описание отдельных побочных реакций.

Со стороны пищеварительной системы

Диарея, о которой сообщалось, была преимущественно легкой и умеренной. Тяжелая диарея(III - IVступеня за шкалой NCI - CTC) наблюдалась у 2 % пациентов, которым применяли монотерапию Вектибіксом, и в 17 % пациентов, которым применяли Вектибікс в комбинации с химиотерапией.

Известные случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов с проявлениями диареи и дегидратации(см. раздел "Особенности применения").

Реакции, связанные с инфузией

Во время клинических исследований монотерапии и комбинированной терапии mCRC инфузионные реакции(появление в пределах 24 часов любой инфузии) наблюдались приблизительно у 4 % пациентов, которые лечились Вектибіксом, из которых < 1 % были тяжелыми(III - IV степени за шкалой NCI - CTC).

Случай летального сосудистого отека имел место у пациента с метастазами сквамозно-целюлярной карциномы председателя и шеи, который получал лечение Вектибіксом. Летальный случай попался после повторного введения на фоне ангиоедеми в течение 24 часов после введения(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Реакции гиперчувствительности могут возникать после 24 часов с момента введения.

Относительно мероприятий, которых нуждаются побочные реакции, связанные с инфузией, см. раздел "Особенности применения".

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпи на коже преимущественно возникали на лице, на верхней части грудной клетки и спины, однако могли достигать конечностей. Есть сообщение, что в результате возникновения тяжелых реакций со стороны кожи и подкожной клетчатки развивались инфекционные осложнения, включая сепсис(в редких случаях приводили к летальному следствию), и локальные абсцессы, которые нуждались хирургического вмешательства и установления дренажа.

Первые симптомы дерматологической реакции появлялись в течение 10 дней, а проходили, в среднем через 28 дни после введения последней дозы Вектибіксу.

Пароніхіальне воспаления ассоциировалось с отеком латеральной складки ногтей на руках и ногах.

Дерматологические реакции(включая эффекты со стороны ногтей), которые отмечались у пациентов, которые получали лечение Вектибіксом или другими ингибиторами EGFR, были связаны с фармакологическими эффектами терапии.

Во время всех клинических исследований реакции со стороны кожи наблюдались в 93 % больных, которые получали Вектибікс как монотерапию или в комбинации с химиотерапией(n =3D 2588). Эти реакции проявлялись в основном в виде сыпи и акнеформного дерматита и за тяжестью были от легкого к умеренной степени. Тяжелые реакции со стороны кожи(III степени за шкалой NCI - CTC) наблюдались в 34 %, а опасные для жизни реакции со стороны кожи(IV степени за шкалой NCI - CTC) были выявлены в < 1 % пациента, который получал Вектибікс в комбинации с химиотерапией(n =3D 1536). У пациентов, которые получали Вектибiкс, наблюдались угрожающие для жизни и летальнi інфекційнi осложнения, включая некротический фасцит и сепсис(см. раздел "Особенности применения").

По поводу дерматологических реакций, включая рекомендации относительно модификации дозы при клиническом применении препарата, см. раздел "Особенности применения".

В пострегистрационный период редко были сообщения о случаях некроза кожи, синдроме Стівенса-Джонсона и токсичном эпидермальном некролизе(см. раздел "Особенности применения").

Офтальмологическая токсичность

Во время клинических исследований несерьезные случаи кератита наблюдались в 0,2-0,7 % больных. Очень редко сообщалось о серьезных случаях кератита и язвенного кератита(чудес раздел "Особенности применения").

Особенные группы пациентов

Не наблюдалось никаких отличий в безопасности или эффективности для больных пожилого возраста(≥ 65 годы), которые получали монотерапию Вектибіксом. Однако повышенное количество серьезных побочных реакций наблюдались у больных пожилого возраста, которым назначали Вектибікс в комбинации с схемой FOLFIRI(45 % против 37 %) или химиотерапией по схеме FOLFOX(52 % против 37 %) в сравнении с применением только химиотерапии(см. раздел "Особенности применения"). Чаще всего сообщалось о диарее в больных, которые лечились Вектибіксом в комбинации с химиотерапией по схеме FOLFOX или FOLFIRI, а также обезвоживания и легочную эмболию, когда пациенты получали Вектибікс в комбинации из FOLFIRI.

Безопасность Вектибіксу не изучалась среди пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в холодильнике(2-8 °C).

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Относительно условий хранения готового раствора см. раздел "Способ применения и дозы".

Несовместимость

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

Флаконы по 5 мл № 1 в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Амджен Европа Б. В./Amgen Europe B.V.

Берінгер Інгельхайм Фрімонт, Інк./Boehringer Ingelheim Fremont, Inc.

Амджен Мануфекчурінг Лімітед/Amgen Manufacturing Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Амджен Европа Б. В., Мінервум 7061, НЛ- 4817 ЗК Бреда, Нидерланды/

Amgen Europe B.V., Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, The Netherlands.

Берінгер Інгельхайм Фрімонт, Інк., 6701 Кайзер Драйв, Фрімонт, Калифорния(СA), 94555, США/

Boehringer Ingelheim Fremont, Inc., 6701 Kaiser Drive, Fremont, California (CA), 94555, USA.

Амджен Мануфекчурінг Лімітед, Стейт Роуд 31, км 24.6, Юнкос, Пуерто Ріко(ПР), 00777-4060, США/

Amgen Manufacturing Limited, State Road 31, km 24.6, Juncos, Puerto Rico (PR), 00777-4060, USA.

Заявитель

Амджен Европа Б. В./Amgen Europe B.V.

Местонахождение заявителя

Амджен Европа Б. В., Мінервум 7061, НЛ- 4817 ЗК Бреда, Нидерланды/

Amgen Europe B.V., Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, The Netherlands.