Варфарекс®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВАРФАРЕКС®
(VARFAREX)

Состав:

действующее вещество: warfarin;

1 таблетка содержит 3 мг или 5 мг натрия варфаринату(в виде натрия варфаринату клатрата);

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; магнию стеарат; индигокармин(Е 132) (для таблеток 3 мг) и пунцовий 4R(Е 124) (для таблеток 5 мг).

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 3 мг - круглые плоскоцилиндрични таблетки голубого цвета с более темными вкраплениями, из фаской и черточкой с одной стороны;

таблетки 5 мг ‒ круглые плоскоцилиндрични таблетки розового цвета с более темными вкраплениями, из фаской и черточкой на четыре части с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Антагонисты витамина К.

Код АТХ В01А А03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Варфарин принадлежит к группе антикоагулянтов - производным кумарина. Препараты этой группы тормозят образование в печенке возобновленной формы витамина К, необходимого для заключительного этапа синтеза целого ряда факторов, которые участвуют в регуляции процесса свертывания крови, : протромбину(ІІ фактор), проконвертину(VІІ фактор), антигемофиличного глобулину В(ІХ фактор), фактора Стюарта-Пауера(Х фактор), а также протеинов С и S, что приводит к удлинению времени свертывания крови. Варфарин не делает прямого действия на уже сформированные факторы свертывания в системном кровотоци, потому от момента приема препарата внутренне к развитию эффекта проходит 8-12 часы. Максимальная эффективность препарата наступает на 2-7-й день(в течение этого времени факторы свертывания, которые уже циркулируют в крови, выводятся из организма). После одноразового приема длительность действия представляет 5 сутки. Из изомеров варфарину S- варфарин приблизительно в 5 разы сильнее, чем R- варфарин.

Фармакокинетика.

Биодоступность варфарину, что применяется перорально, представляет не менее 90 %, и максимальный уровень в плазме достигается в течение 1,2 часа. Одновременный прием еды замедляет абсорбцию, но не уменьшает ее через наличие ентерогепатичной циркуляции. Существует известная ентерогепатична рециркуляция. Варфарин в значительной степени связывается с белками плазмы, судьба его свободной фракции колеблется от 0,5 % до 3 %. Объем распределения ‒ приблизительно 0,14 л/кг. Варфарин проходит через плацентный барьер, выводится с молоком в мизерных количествах. Варфарин метаболизуеться в печенке. С помощью энзимов СYР2С9(S- варфарин) и СYР1А2 и СУР3А(R- варфарин) он превращается в неактивные метаболити, которые выводятся с мочевиной. Полупериод выведения S- варфарину представляет 18-35 часы, R- варфарину - 20-70 часы.

Клинические характеристики.

Показание.

- Профилактика и лечение тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии;

- вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений(инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда;

- профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердия, поражением сердечных клапанов или с протезируемыми клапанами сердца;

- профилактика швидкоминучих ишемических атак и инсульта.

- Противопоказание.

- Повышенная чувствительность к варфарину та/або к любому вспомогательному веществу препарата;

- клинически установленное кровотечение;

- склонность к кровотечениям(болезнь Віллебранда, гемофилия, тромбоцитопения и нарушение функций тромбоцитов);

- для избежания риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 часов после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде;

- тяжелая почечная и печеночная недостаточность или цирроз печенки;

- нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертензия;

- недавнее интракраниальна кровотечение; состояния, которые вызывают интракраниальну кровотечение, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты;

- склонность к обмороку(падение);

- операции на центральной нервной системе или на глазах;

- желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения;

- дивертикулез;

- злокачественные опухоли;

- варикозное расширение вен пищевода;

- инфекционный эндокардит, перикардит или экссудативный перикардит;

- состояние, при котором терапию нельзя проводить достаточно безопасно(например, деменция, психозы, алкоголизм);

- люмбальна пункция.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Варфарин взаимодействует со многими другими препаратами.

Фібринолітики, такие как стрептокиназа и альтеплаза, противопоказанные пациентам, которые применяют варфарин.

Необходимо избегать одновременного применения варфарину или применять с осторожностью под тщательным клиническим и лабораторным контролем с ингибиторами тромбину, нефракционными гепаринами и их производными, гепарином с низкомолекулярной массой, фондапарином, ривароксабаном, антагонистами рецепторов гликопротеина ІІb/ІІІа, простациклином, ингибиторами обратного увлечения серотонину.

Некоторые препараты, например холестирамин, могут влиять на абсорбцию или ентерогепатичну рециркуляцию варфарину. Может быть увеличенный(например, противоэпилептические и противотуберкулезные средства) или уменьшенный(например, амиодарон или метронидазол) метаболизм варфарину в печенке. Может увеличиться свободная фракция варфарину в крови и, при отсутствии печеночной недостаточности, метаболизм и выведение варфарину усиливаются, вызывая снижение эффекта. Препараты, которые влияют на тромбоциты и первичный гемостаз(ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол и большинство нестероидных противовоспалительных средств, но не коксиби), могут повлечь фармакодинамичну взаимодействие и склонность пациента к тяжелым кровотечениям. Пенициллины в больших дозах вызывают похожее влияние на первичный гемостаз.

Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и другие цефалоспорини уменьшают витамин К-залежний синтез фактора свертывания и потенцируют эффект варфарину. Чрезмерное количество витамина К в еде уменьшает эффект варфарину. Ослабленное всасывание витамина К, например в случае диареи, может усилить эффект варфарину. Пациенты, в которых в еде недостаточно витамин К, зависят от витамина К2, который производится кишечными бактериями. У таких пациентов разные антибиотики могут уменьшить синтез витамина К2, вызывая увеличенный эффект варфарину.

Чрезмерное употребление алкоголя на фоне печеночной недостаточности потенцирует эффект варфарину. Хинин, который содержится в воде "Тоники", также может повлечь усиление эффекта варфарину.

При необходимости послабления боли во время применения варфарину рекомендуется парацетамол или опиаты.

Варфарин может усилить эффект пероральных противодиабетических средств, которые являются производными сульфонилсечевини.

При применении варфарину следует избегать приема ерлотинибу, метилфенидату, пероральных контрацептивов.

Антикоагуляционный эффект варфарину усиливают: ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, амоксицилин, аргатробан, азапропазон, азитромицин, безафибрат, бикалутамид, цефалексин, цефамандол, цефименоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, целекоксиб, циклофосфамид, циметидин, ципрофлоксацин, даназол, декстропропоксифен,(декстро) тироксин, дифлунизал, дигоксин, дисульфирам, диклофенак(риск кровотечений повышается, также при применении диклофенака внутривенно), доксициклин, ентакапон, эритромицин, езомепразол, етодолак, етопозид, еторикоксиб, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, фторурацил, флурбипрофен, флутамид, флувастатин, флувоксамин, гатифлоксацин, гемфиброзил, грепафлоксацин, противогриппозная вакцина, хинидин, хинин, хлорамфеникол, хлоралгидрат, ибупрофен, ифосфамид, индометацин, альфа- и бета-интерфероны, итраконазол, изониазид, карбоксиуридин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак, кларитромицин, клофибрат, кодеин, латамоксеф, лефлуномид, лепирудин, левофлоксацин, ловастатин, мефенамова кислота, мелоксикам, метилфенидат, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол(также гель для применения в полости рта), миртазапин, моксифлоксацин, налидиксинова кислота, напроксен, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол(действие проявляется через 1-2 недели непрерывного приложения), перекоксиб, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, ритонавир, рофекоксиб, рокситромицин, росувастатин, селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину, симвастатин, сульфафеназол, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфинпиразон, сульфофенур, сулиндак,(анаболические и андрогенные) стероидные гормоны, тамоксифен, тегафур, тетрациклин, тиенилинова кислота, толметин, торемифен, трамадол, трастузумаб, троглитазон, валдекоксиб, вальпроева кислота, венлафаксин, витамин А, витамин Е, зафирлукаст. Лактулоза может потенцировать эффект варфарину при долговременном приложении.

Антикоагуляционный эффект варфарину уменьшают: ацитретин, аминоглютетимид, азатиоприн, барбитураты, циклоспорин, диклоксацилин, дизопирамид, фенобарбитал, фенитоин, гризеофульвин, хлордиазепоксид, хлорталидон, карбамазепин, клоксацилин, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафцилин, примидон, рифампицин, спиронолактон, сукралфат, тразодон, витамин С.

Антикоагуляционный эффект варфарину усиливают или уменьшают: атазанавир, естрогени, фосампренавир, холестрирамин, кортикостероиды(большие дозы кортикостероидов увеличивают антикоагуляционный эффект), невирапин, прогестерон, трициклични антидепрессанты, сульфанилуринови препараты(кумарины, возможно, увеличивают его гипогликемическое действие).

Препараты растительного происхождения могут как усиливать действие варфарину, например, гонкий(Ginkgo biloba), чеснок(Allium sativum), дягиль врачебный(Angelica sinensis, содержит кумарины), папайя(Carica papaya, механизм неизвестен) и шалфей(Salvia miltiorrhiza, замедляет выделение варфарину), так и уменьшать его действие, например, женьшень(Panax ginseng). Эффект варфарину может уменьшиться при одновременном применении лекарственных препаратов зверобоя продырявленного(Hypericum perforatum). Это действие предопределено энзимами, которые содержатся в составе зверобоя, что разрушают варфарин. Поэтому препараты, которые содержат зверобоя, нельзя комбинировать из варфарином. Послабляющее действие может храниться через 2 недели после прекращения применения зверобоя. Если пациент применяет препараты, которые содержат зверобоя, необходимо определить МНВ и прекратить их приложение. Следует тщательным образом контролировать МНВ, поскольку после прекращения применения зверобоя МНВ может увеличиться. Может понадобиться подбор доз варфарину.

При лечении варфарином содержание витамина К в еде должно быть в случае возможности постоянным. Продукты и растения, богатые на витамин К(например, зеленые овощи), ослабляют действие варфарину.

Следует избегать одновременного применения варфарину с соком клюквы, поскольку антикоагуляционный эффект усиливается.

Во время лечения варфарином после применения лосьона ромашки возможные кровоизлияния на лице.

Поскольку эффект варфарину может изменяться под действием значительного количества лекарственных средств, при каждом изменении лечебной терапии необходим дополнительный лабораторный контроль состояния системы свертывания крови пациента.

Особенности применения.

Обязательным условием терапии Варфарексом® является строгое соблюдение приема назначенной дозы препарата.

Для достижения быстрого антитромботического эффекта лечения необходимо начинать из применения гепарина. Потом гепарин комбинировать из варфарином в течение 5-7 дней до достижения целевого уровня Международного нормализованного отношения(МНВ) и 2 дни - потом.

Необходимая особенная осторожность и тщательный мониторинг уровня МНВ при назначении пациентам, в которых существует риск возникновения серьезных кровотечений(например, при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП), потом недавно перенесенного ишемического инсульта, бактериального эндокардита, желудочно-кишечного кровотечения).

Самыми вероятными факторами риска возникновения кровотечения является высокий уровень антикоагуляции(МНІ > 4,0), век от 65 лет, нестабильный МНВ, недавно перенесено желудочно-кишечное кровотечение, неконтролируемая артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, серьезные болезни сердца, тенденция к падению, анемия, злокачественная опухоль, травма, почечная недостаточность, одновременный прием других лекарственных средств. Всем пациентам, которые принимают варфарин, следует регулярно измерять МНВ. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются более частого измерения МНВ, более тщательного подбора дозы для достижения желательного МНВ и короткой длительности терапии. Пациенты должны быть предупреждены о мероприятиях относительно минимизации риска возникновения кровотечения, а также немедленно сообщать врачу о появлении и симптомах кровотечения.

Чрезвычайно важным является измерение МНВ, консультация врача и уменьшение дозы или отмена препарата. Если МНВ высокий, снижать дозу или прекращать терапию варфарином. Иногда необходимо продолжить терапию антикоагулянтами. Следует измерять МНВ в течение 2-3 дней, чтобы удостовериться, что оно снизилось.

Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с особенной осторожностью через повышенный риск возникновения кровотечения.

Антикоагуляция после ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. У пациентов с трепетанием передсердь показана долговременная терапия варфарином, но риск ранней повторной эмболии низкий, потому перерыв в лечении после ишемического инсульта является оправданным. Лечение варфарином следует начать заново через 2-14 дни после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и артериального давления. У пациентов с эмболическим инсультом или неконтролируемой артериальной гипертензией лечения варфарином следует прекратить на 14 дни.

Перед хирургическими операциями, если нет риска серьезных кровотечений, операция может быть проведена при МНВ < 2,5. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарину должен быть прекращен за 3 дни до операции.

При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например при тромбоэмболии, которая угрожает жизни, МНВ следует снизить к < 2,5 и начать терапию гепарином.

Если операция необходима и прием варфарину невозможно прекратить за 3 дни до операции, отмену антикоагуляции следует проводить с помощью низких доз витамина К.

Возобновление терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения.

Прием варфарину не следует прекращать перед рутинными стоматологическими операциями, такими как удаление зуба.

Лечение пациентов с пептической язвой желудка следует проводить с особенной осторожностью, принимая во внимание высокий риск возникновения кровотечения. Такие пациенты должны регулярно обследоваться и быть поинформированы о том, как распознать кровотечение и которые необходимо употребить мероприятия в случае возникновения кровотечения.

Пациенты, которые страдают на алкоголизм, а также пациенты с деменцией могут быть не способными придерживаться необходимого режима приема варфарину. В случае потребления большого количества алкоголя увеличивается опасность гипотромбинемии и развитию кровотечений.

Резистентность к варфарину является явлением, которое очень редко наблюдается. Для достижения терапевтического эффекта резистентным пациентам необходимые в 5-20 разы большие дозы варфарину. При плохой соответствующей реакции пациента на применение варфарину необходимо исключить другие наиболее вероятные причины: несоответствие пациента, взаимодействие с другими препаратами и продуктами питания, а также лабораторные ошибки.

Для предупреждения кумаринового некроза пациентов с врожденным дефицитом антитромбичного белка С или S сначала следует лечить гепарином. Следующая начальная насичувальна доза варфарину не должна превышать 5 мг на сутки. Применение гепарина следует продолжать 5-7 дни, как описано выше.

Пациенты с мутацией гена, который кодирует фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарину. Такие пациенты нуждаются низших доз препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Влияние таких факторов как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения могут усилить эффект варфарину, потому может понадобиться снижение дозы. Увеличение массы тела, диарея и блюет наоборот ‒ снижают эффект варфарину, потому может понадобиться увеличение дозы.

Пациенты пожилого возраста : при лечении следует соблюдать особенную осторожность. Лечение следует начинать с осторожности. Необходимо удостовериться в соответствии пациента и его способности придерживаться строгих указаний врача. Печеночный метаболизм варфарину и синтез факторов свертывания крови у пациентов пожилого возраста замедляется. Это может легко повлечь чрезмерный эффект варфарину.

Одновременное применение других препаратов : следует учитывать для предупреждения вредного взаимодействия.

Гипертиреоз, лихорадка и некомпенсированная сердечная недостаточность могут усилить эффект варфарину. При гипотиреозе эффект варфарину может быть меньшим. При гипертиреозе эффект варфарину может быть меньший.

Печеночная недостаточность: средняя печеночная недостаточность усиливает эффект варфарину.

Почечная недостаточность и нефротичний синдром повышают концентрацию свободной фракции варфарину в плазме, что в зависимости от побочных заболеваний пациента может как увеличить, так и уменьшить эффект варфарину.

Во всех случаях необходим тщательный надзор за клиническим состоянием пациента и показателями МНВ.

Кровотечение является главным побочным эффектом терапии варфарином, потому необходимо постоянное определение отношения риск кровотечения и потенциальной пользы.

Таблетки Варфарекс® 3 мг и 5 мг содержат лактозу, потому этот препарат не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Таблетки Варфарекс® 5 мг содержат краситель пунцовий 4R(Е 124), который может повлечь аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат противопоказан беременным в связи с его тератогенным действием, возможностью развития кровотечений в плода и его гибелью. Опасность приема варфарину для плода следует тщательным образом оценить относительно риска для матери в случае неприменения варфарину. Антитромботическую терапию в период беременности следует проводить индивидуально под тщательным надзором соответствующих специалистов.

Варфарин проникает в грудное молоко в незначительном количестве и почти не влияет на свертывание крови у ребенка, потому препарат можно применять в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Таблетки Варфарекс® 3 мг и 5 мг не влияют на способность руководить автотранспортом или обслуживать механизмы.

Способ применения и дозы.

Варфарекс® необходимо применять в одно и то же время.

Дозу Варфарексу® определяет врач для каждого пациента индивидуально, руководствуясь показателями МНВ протромбина.

Диапазон целевого МНВ при терапии пероральными антикоагулянтами.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезируемыми клапанами сердца :

МНВ - 2,5-3,5. Другие показания: МНВ - 2,0-3,0.

Взрослые. Пациентам с нормальной массой тела и начальным МНВ ниже 1,2 следует применять 10 мг/время варфарину(2 таблетки по 5 мг) в течение 3-х дней. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНВ на 4-й день, представленные в таблице 1.

Рекомендованная начальная доза для амбулаторных пациентов и пациентов с врожденным дефицитом С или S белка представляет 5 мг/время варфарину(*) в течение 3-х дней. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНВ на 4-й день, представленные в таблице 1.

Пациенты пожилого возраста, пациенты со сниженной массой тела.

Рекомендованная начальная доза представляет 5 мг/время варфарину(*) в течение 2-х дней. Дальнейшие дозы, учитывая уровень МНВ на 3-й день, представленные в таблице 1.

Пациенты с начальным МНВ выше 1,2, пациенты с заболеваниями или которые применяют препараты, которые влияют на эффективность терапии антикоагулянтами.

Рекомендованная начальная доза представляет 5 мг/время варфарину(*) в течение 2-х дней. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНВ на 3-й день, представленные в таблице 1.

Таблица 1

Длительность курса лечения определяется индивидуально(от 6-ти недель до применения в течение всей жизни). В случае возникновения толерантности к действию Варфарексу® дозы последнего допускается повышать в 2-10 разы. Абсолютно необходимым является строгое соблюдение рекомендаций врача относительно применения препарата и тщательный лабораторный контроль за показателями свертывания крови.

МНВ следует измерять каждый день до достижения стабильного целевого уровня МНВ, обычно это происходит в течение 5-6 дней с начала лечения. Дальше интервал между измерениями МНВ продлевать по неделе до достижения 4-недельного интервала. Интервал между измерениями должен быть менее 4 недель, если результаты МНВ очень отличаются или у пациентов есть заболевание печенки или любое другое заболевание, которое влияет на всасывание витамина К. Начало применения новых препаратов или прекращения применения бывших нуждается более частого определения МНВ. При длительном лечении изменять недельную дозу варфарину(общая доза варфарину, которую пациент получает в течение недели) в соответствии с таблицей 1. При необходимости изменения дозы следующее измерение МНВ проводить через 1 или 2 недели. Потом интервал опять можно постепенно увеличивать до 4 недель.

В случае необходимости быстрого антитромбичного эффекта рекомендуется начинать лечение из введения гепарина. Потом введение гепарина продолжать с одновременным приемом варфарину в течение 5-7 дней, пока МНВ не будет храниться на целевом уровне в течение как минимум 2-х дней.

Плановые операции. Перед-, при- и послеоперационная антикоагулянтная терапия осуществляется следующим образом.

Определить МНВ за неделю до плановой операции.

За 1-5 дни до операции прекратить прием варфарину. Если у пациента высокий риск возникновения тромбоза, профилактически ввести подкожно низкомолекулярный гепарин. Прекращение применения варфарину зависит от МНВ. Прием варфарину прекращать:

- за 5 дни до операции, если МНВ >4,0;

- за 3 дни до операции, если МНВ - 3,0-4,0;

- за 2 дни до операции, если МНВ - 2,0-3,0.

Вечером перед операцией определить МНВ. Если МНВ >1,8, перорально или внутривенно ввести 0,5-1,0 мг витамина К1. В операционный день оценить инфузию нефракционировав гепарина или профилактическое введение низкомолекулярного гепарина.

В течение 5-7 дней после операции одновременно с возобновлением терапии варфарином продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина.

При малых операциях возобновить применение варфарину в обычной пидтримуючий дозе вечером операционного дня, при больших операциях - в день, когда нужно возобновить энтеральное питание.

Деть. Терапию антикоагулянтами у детей проводить по назначению и под надзором педиатров. Дозу можно подобрать в соответствии с таблицей 2.

Таблица 2

Передозировка.

Симптомы: кровотечения, кровоточивость.

Лечение: в легких случаях при постепенной передозировке обычно достаточно уменьшить дозу или прекратить лечение варфарином к возвращению МНВ до целевого уровня. При острой передозировке препарата освобождения желудка не рекомендуется через риск возникновения кровотечения. Следует повторно применять активированный уголь для предотвращения абсорбции и ентерогепатичной рециркуляции варфарину. При применении активированного угля парентеральный(в/в) следует ввести витамин К. При развитии кровотечения действую варфарину следует прекратить, применяя витамин К(внутривенно в дозе 5‒10 мг), концентрат фактора свертывания или свежую замороженную плазму. При необходимости дальнейшей антикоагуляции необходимо избегать применения витамина К в дозе больше 10 мг. В ином случае пациент может быть резистентным к терапии варфарином в течение 2-х недель.

Рекомендации относительно лечения передозировки представлены в таблице 3.

Таблица 3

Побочные реакции.

Ниже приведены нежелательные побочные реакции, о которых сообщалось.

Со стороны нервной системы: субдуральная гематома, лихорадка.

Со стороны кровеносной и кроветворной системы: геморагия, кумариновый некроз, расцветка пальцев ног в пурпуровый цвет, пурпура, эозинофилия, васкулит, анемия, снижение гематокрита.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения : кальцификация трахеи, гемоторакс.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, блюет кровью, диарея, боль в области живота, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки, мелена.

Со стороны гепатобилиарной системы: оборотное повышение активности ферментов печенки, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной ткани : оборотная аллопеция, высыпание, крапивница, зуд, экзема, эритематозный отек кожи, которая приводит к экхимозу, инфаркту и некрозу кожи.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, приапизм.

Общие: аллергические реакции(обычно в виде высыпаний на коже), нефрит, уролитиаз, тубулярний некроз.

Самыми частыми побочными явлениями варфарину являются кровотечение и кровоизлияния, в частности: незначительные носовые кровотечения и кровотечения из десен, подкожные кровоизлияния; редко - внутричерепные, желудочно-кишечные кровотечения. Самый частый фактор риска интракраниальной кровотечения - нелеченая или неконтролируемая гипертензия. Возможность кровотечения увеличивается, если МНВ значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНВ на желательном целевом уровне, то обычно есть побочное заболевание или состояние, которое нуждается исследования. Даже в случае незначительного кровотечения необходимо проинформировать об этом врача.

Кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, которые потемнели, а также в других местах. Потом поражения становятся некротическими. В 90 % случаи некроз развивается у женщин; поражения наблюдаются из 3-го по 10-й день приема препарата, и этиология предусматривает дефицит белка С или S. Врожденная недостаточность этих белков может быть причиной осложнений, потому прием варфарину следует начать одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарину прекращать и продолжить введение гепарина к заживлению и рубцеванию поражений.

Расцветка пальцев ног в пурпуровый цвет - еще более редкое осложнение при терапии варфарином. Пациенты - обычно мужчины с атеросклерозом. Варфарин вызывает геморагии атероматозних бляшек, которые приводят к микроэмболии. Возникают симметричные пурпуровые поражения кожи пальцев и подошв стоп, что сопровождаются жгучей болью. При прекращении приема варфарину отмеченные симптомы постепенно исчезают. В редких случаях полученные сообщения о следующих косвенных действиях: системная микроэмболизация холестерола, боль в животе, панкреатит, изменение вкуса, летаргия, слабость, головная боль, головокружение, парестезия, зуд, отек, лихорадка, лейкопения.

Косвенные действия у детей аналогичны таким у взрослых. Умеренное кровотечение - весомое косвенное действие. Редко возникают высыпание, аллопеция и некроз кожи. При длительном приложении развивается остеопения.

Срок пригодности. 5років.

Не применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 или 100 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

АО "Гріндекс".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Крустпілс, 53, Рига, LV - 1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505.

Элл.почта: [email protected]

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ВАРФАРЕКС®

(VARFAREX)

Состав:

действующее вещество: warfarin;

1 таблетка содержит 3 мг или 5 мг натрия варфарината(в виде натрия варфарината клатрата);

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; магния стеарат; индигокармин(Е 132) (для таблеток 3 мг) и пунцовый 4R(Е 124) (для таблеток 5 мг).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 3 мг - круглые плоскоцилиндрические таблетки голубого цвета с более темными вкраплениями, с фаской и риской на одной стороне;

таблетки 5 мг - круглые плоскоцилиндрические таблетки розового цвета с более темными вкраплениями, с фаской и риской на четыре части на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Антагонисты витамина К.

Код АТХ В01А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Варфарин относится к группе антикоагулянтов - производных кумарина. Препараты этой группы тормозят образование в печени восстановленной формы витамина К, необходимого для заключительного этапа синтеза целого ряда факторов, участвующих в регуляции процесса свертывания крови: протромбина(II фактор), проконвертина(VII фактор), антигемофилического глобулина В(IX фактор), фактора Стюарта- Пауэра(X фактор), а также протеинов С и S, что приводит к удлинению времени свертывания крови. Варфарин не оказывает прямого действия на уже сформировавшиеся факторы свертывания в системном кровотоке, поэтому вот момента приема препарата внутрь к развития эффекта проходит 8-12 часов. Максимальная эффективность препарата наступает на 2-7-ой день(на протяжении этого времени факторы свертывания, которые уже циркулируют в крови, выводятся из организма). После одноразового приема длительность действия составляет 5 суток. Из изомеров варфарина S- варфарин приблизительно в 5 раз сильнее, чем R- варфарин.

Фармакокинетика.

Биодоступность перорально примененного варфарина составляет не менее 90 %, и максимальный уровень в плазме достигается в течение 1,2 часа. Одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, но не уменьшает ее из-за наличия энтерогепатической циркуляции. Существует известная энтерогепатическая рециркуляция. Варфарин в большой степени связывается с белками плазмы, судьба эго свободной фракции колеблется вот 0,5 % до 3 %. Объем распределения ‒ около 0,14 л/кг. Варфарин проходит через плацентарный барьер, выводится с молоком в незначительном количестве. Варфарин метаболизируется в печени. С помощью энзимов CYP2C9(S- варфарин) и CYP1А2 и CYP3А(R- варфарин) вон превращается в неактивные метаболиты, которые выводится с мочей. Полупериод выведения S- варфарина составляет 18-35 часов, R- варфарина - 20-70 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

- Профилактика и лечение тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии;

- вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений(инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда;

- профилактика тромбоэмболических осложнений в пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;

- профилактика быстропроходящих ишемических атак и инсульта.

Противопоказания.

- Повышенная чувствительность к варфарину и/или к дорогому вспомогательному веществу препарата;

- клинически установленное кровотечение;

- склонность к кровотечениям(болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения и нарушения функций тромбоцитов);

- во избежание развития черточка тяжелых кровотечений на протяжении 72 часов после обширных оперативных вмешательств, на протяжении 48 часов в послеродовом периоде;

- тяжелая почечная и печеночная недостаточность или цирроз печени;

- неизлеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия;

- недавнее интракраниальное кровотечение; состояния, вызывающие интракраниальное кровотечение, например, аневризма мозговых артерий, аневризма аорты;

- склонность к обморокам(падения);

- операции в центральной нервной системе или на глазах;

- желудочно- кишечные или почечные кровотечения и их осложнения;

- дивертикулез;

- злокачественные опухоли;

- варикозное расширение вен пищевода;

- инфекционный эндокардит, перикардит или экссудативный перикардит;

- состояние, при котором терапию невозможно проводит достаточно безопасно(например, деменция, психозы, алкоголизм);

- люмбальная пункция.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Варфарин взаимодействует со многими вторыми препаратами.

Фибринолитики, такие как стрептокиназа и альтеплаза, противопоказаны пациентам, принимающим варфарин.

Необходимо избегать одновременного применения варфарина или применять с осторожностью под тщательным клиническим и лабораторным контролем с ингибиторами тромбина, нефракционированными гепаринами и их производными, гепарином с низкомолекулярной массой, фондапарином, ривароксабаном, антагонистами рецепторов гликопротеина ІІb/IIIa, простациклином, ингибиторами обратного захвата серотонина.

Некоторые препараты, например холестирамин, могут влиять на абсорбцию или энтерогепатическую рециркуляцию варфарина. Может быть увеличен(например, противоэпилептические и противотуберкулезные средства) или уменьшен(например, амиодарон или метронидазол) метаболизм варфарина в печени. Может увеличиться свободная фракция варфарина в крови и, при отсутствии печеночной недостаточности, метаболизм и выведение варфарина усиливаются, вызывая понижение эффекта. Препараты, влияющие на тромбоциты и первичный гемостаз(ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, тиклопидин, дипиридамол и большинство нестероидных противовоспалительных средств, но не коксибы), могут вызвать фармакодинамическое взаимодействие и предрасположенность пациента к тяжелым кровотечениям. Пенициллины в больших дозах вызывают схожее влияние на первичный гемостаз.

Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и другие цефалоспорины уменьшают витамин К- зависимый синтез фактора свертывания и потенцируют эффект варфарина. Чрезмерное количество витамина К в пище уменьшает эффект варфарина. Ослабленное всасывание витамина К, например в случае диареи, может усилит эффект варфарина. Пациенты, в которых в пище недостаточно витамина К, зависят вот витамина К2, производимого кишечными бактериями. В таких пациентов различные антибиотики могут уменьшить синтез витамина К2, вызывая увеличенный эффект варфарина.

Чрезмерное употребление алкоголя на фоне печеночной недостаточности потенцирует эффект варфарина. Хинин, содержащийся в воде "Тоник", также может вызвать усиление эффекта варфарина.

При необходимости облегчения боли во время применения варфарина рекомендуется парацетамол или опиаты.

Варфарин может усилит эффект пероральных противодиабетических средств, которые являются производными сульфонилмочевины.

При применении варфарина следует избегать приема эрлотиниба, метилфенидата, пероральных контрацептивов.

Антикоагуляционный эффект варфарина усиливают: ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, амоксицилин, аргатробан, азапропазон, азитромицин, безафибрат, бикалутамид, цефалексин, цефамандол, цефименоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, целекоксиб, циклофосфамид, циметидин, ципрофлоксацин, даназол, декстропропоксифен,(декстро) тироксин, дифлунизал, дигоксин, дисульфирам, диклофенак(риск кровотечения возрастает, также при применении диклофенака внутривенно), доксициклин, энтакапон, эритромицин, эзомепразол, этодолак, этопозид, эторикоксиб, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, фторурацил, флурбипрофен, флутамид, флувастатин, флувоксамин, гатифлоксатин, гемфиброзил, грепафлоксацин, противогриппозная вакцина, хинидин, хинин, хлорамфеникол, хлоралгидрат, ибупрофен, ифосфамид, индометацин, альфа- и бета- интерфероны, итраконазол, изониазид, карбоксиуридин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак, кларитромицин, клофибрат, кодеин, латамоксеф, лефлуномид, лепирудин, левофлоксацин, ловастатин, мефенамовая кислота, мелоксикам, метилфенидат, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол(также гель для применения в полости рта), миртазапин, моксифлоксацин, налидиксиновая кислота, напроксен, неомицин, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол(действие проявляется через 1-2 недели непрерывного применения), парекоксиб, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, ритонавир, рофекоксиб, рокситромицин, росувастатин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, симвастатин, сульфафеназол, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфинпиразон, сульфофенур, сулиндак,(анаболические и андрогенные) стероидные гормоны, тамоксифен, тегафур, тетрациклин, тиенилиновая кислота, толметин, торемифен, трамадол, трастузумаб, троглитазон, валдекоксиб, вальпроевая кислота, венлафаксин, витамин А, витамин Е, зафирлукаст. Лактулоза может потенцировать эффект варфарина при длительном применении.

Антикоагуляционный эффект варфарина уменьшают: ацитретин, аминоглютетимид, азатиоприн, барбитураты, циклоспорин, диклоксацилин, дизопирамид, фенобарбитал, фенитоин, гризеофульвин, хлордиазепоксид, хлорталидон, карбамазепин, клоксацилин, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафцилин, примидон, рифампицин, спиронолактон, сукралфат, тразодон, витамин С.

Антикоагуляционный эффект варфарина усиливают или уменьшают: атазанавир, эстрогены, фосампренавир, холестирамин, кортикостероиды(большие дозы кортикостероидов увеличивают антикоагуляционный эффект), невирапин, прогестерон, трициклические антидепрессанты, сульфанилуриновые препараты(кумарины, возможно, увеличивают эго гипогликемическое действие).

Препараты растительного происхождения могут как усиливать действие варфарина, например, гинкго(Ginkgo biloba), чеснок(Allium sativum), дягиль лекарственный(Angelica sinensis, содержит кумарины), папайя(Carica papaya, механизм неизвестен) и шалфей(Salvia miltiorrhiza, замедляет выведение варфарина), так и уменьшать эго действие, например, женьшень(Panax ginseng). Эффект варфарина может уменьшиться при одновременном применении лекарственных препаратов зверобоя продырявленного(Hypericum perforatum). Это действие обусловлено содержащимися в составе зверобоя энзимами, разрушающими варфарин. Поэтому продукты, содержащие зверобой, нельзя комбинировать с варфарином. Ослабляющее действие может сохраняться спустя 2 недели после прекращения применения зверобоя. Если пациент применяет препараты, содержащие зверобой, необходимо определить МНО и прекратить их применение. Следует тщательно контролировать МНО, так как после прекращения применения зверобоя МНО может увеличиться. Может понадобиться подбор доз варфарина.

При лечении варфарином содержание витамина К в пище должно быть по возможности постоянным.

Продукты и растения, богатые витамином К(например, зеленые овощи), ослабляют действие варфарина.

Следует избегать одновременного применения варфарина с соком клюквы, так как антикоагуляционный эффект усиливается.

Во время лечения варфарином после применения лосена ромашки возможны кровоизлияния на лицо.

Поскольку эффект варфарина может изменяться под воздействием значительного количества лекарственных средств, при каждом изменении врачебной терапии нужен дополнительный лабораторный контроль состояния системы свертывания крови пациента.

Особенности применения

Обязательным условием терапии Варфарексом® является строгое соблюдение приема назначенной дозы препарата.

Для достижения быстрого антитромботического эффекта лечение необходимо начинать с применения гепарина. Затем гепарин комбинировать с варфарином в течение 5-7 дней к достижения целевого уровня Международного нормализованного отношения(МНО) и 2 дней - после.

Необходима особая осторожность и тщательный мониторинг уровня МНО при назначении пациентам, в которых существует риск возникновения серьезных кровотечений(например, при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов(НПВП), после недавно перенесенного ишемического инсульта, бактериального эндокардита, желудочно-кишечного кровотечения).

Наиболее вероятными факторами черточка возникновения кровотечений является высокий уровень антикоагуляции(МНО >4,0), возраст старше 65 течение, нестабильный МНО, недавно перенесенное желудочно-кишечное кровотечение, неконтролируемая артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, серьезные болезни сердца, тенденция к падению, анемия, злокачественная опухоль, травма, почечная недостаточность, одновременный прием вторых лекарственных средств. Всем пациентам, принимающим варфарин, следует регулярно измерять МНО. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений требуют частого измерения МНО, более тщательного подбора дозы для достижения желаемого МНО и короткой продолжительности терапии. Пациенты должны быть предупреждены о мэрах по минимизации черточка возникновения кровотечения, а также немедленно сообщать врачу о появлении и симптомах кровотечения.

Чрезвычайно важным является измерение МНО, консультация врача и уменьшение дозы или отмена препарата. Если МНО высокое, снижать дозу или прекращать терапию варфарином. Иногда необходимо продолжить терапию антикоагулянтами. Следует измерять МНО в течение 2-3 дней, чтобы убедиться, что оный снизилось.

Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с особой осторожностью из-за повышенного черточка возникновения кровотечения.

Антикоагуляция после ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. В пациентов с трепетанием предсердий показана длительная терапия варфарином, но риск ранней повторной эмболии низкий, поэтому перерыв в лечении после ишемического инсульта является оправданным. Лечение варфарином следует начать заново через 2-14 дней после ишемического инсульта в зависимости вот размера инфаркта и артериального давления. В пациентов с эмболическим инсультом или неконтролируемой артериальной гипертензией лечение варфарином необходимо прекратить на 14 дней.

Перед хирургическими операциями, если нет черточка серьезных кровотечений, операция может быть проведена при МНО <2,5. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина должен быть прекращен при 3 дне до операции.

При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например при тромбоэмболии, грозящей жизни, МНО следует снизить к <2,5 и начать терапию гепарином.

Если операция необходима и прием варфарина невозможно прекратить при 3 дне до операции, отмену антикоагуляции следует проводит с помощью низких доз витамина К.

Восстановление терапии варфарином зависит вот черточка возникновения послеоперационного кровотечения.
Прием варфарина не следует прекращать перед рутинными стоматологическими операциями, такими как удаление зуба.

Лечение пациентов с язвенной болезнью желудка следует проводит с особой осторожностью, учитывая высокий риск возникновения кровотечения. Такие пациенты должны регулярно обследоваться и быть проинформированы о том, как распознать кровотечение и какие необходимо принять меры в случае возникновения кровотечения.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть не способны придерживаться необходимого режима приема варфарина. В случае потребления большого количества алкоголя увеличивается опасность гипотромбинемии и развития кровотечений.

Резистентность к варфарину является очень редко наблюдаемым явлением. Для достижения терапевтического эффекта резистентным пациентам необходимы в 5-20 раз большие дозы варфарина. При плохой ответной реакции пациента на применение варфарина следует исключить другие наиболее вероятные причины: несоответствие пациента, взаимодействие со вторыми препаратами и продуктами питания, а также лабораторные ошибки.

Для предотвращения кумаринового некроза пациентов с врожденным дефицитом антитромботического белка С или S сначала следует лечить гепарином. Последующая начальная насыщающая доза варфарина не должна превышать 5 мг в сутки. Применение гепарина следует продолжать 5-7 дней, как описано ранее.

Пациенты с мутацией гена, который кодирует фермент CYP2C9, имеют более длительный полупериод выведения варфарина. Такие пациенты требуют более низких доз препарата, так как при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Влияние таких факторов как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения могут усилит эффект варфарина, поэтому может понадобиться снижение дозы. Увеличение массы тела, диарея и рвота наоборот ‒ снижают эффект варфарина, поэтому может понадобиться увеличение дозы.

Пожилые пациенты : при лечении следует соблюдать особую осторожность. Лечение следует начинать с осторожностью. Необходимо убедиться в соответствии пациента и эго способности следовать строгим указаниям врача. Печеночный метаболизм варфарина и синтез факторов свертывания крови в пожилых пациентов замедляется. Это может легко вызвать чрезмерный эффект варфарина.

Одновременное применение вторых препаратов: следует учитывать для предотвращения вредного взаимодействия.

Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усилит эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть меньше.

Печеночная недостаточность : средняя печеночная недостаточность усиливает эффект варфарина.

Почечная недостаточность и нефротический синдром повышают концентрацию свободной фракции варфарина в плазме, что в зависимости вот побочных заболеваний пациента может как увеличить, так и уменьшить эффект варфарина.

Во всех случаях необходимо тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента и показателями МНО.

Кровотечение является главным побочным эффектом терапии варфарином, поэтому необходимо постоянное определение отношения черточка кровотечения и потенциальной пользы.

Таблетки Варфарекс® 3 мг и 5 мг содержат лактозу, поэтому этот препарат не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp лактазы или мальабсорбцией глюкозы - галактозы.

Таблетки Варфарекс® 5 мг содержат краситель пунцовый 4R(Е 124), который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан беременным в связи с эго тератогенным действием, возможностью развития кровотечений в плода и эго гибелью. Опасность применения варфарина для плода следует тщательно оценить касательно черточка для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботическую терапию в период беременности следует проводит индивидуально под тщательным наблюдением соответствующих специалистов.

Варфарин проникает в грудное молоко в незначительном количестве и практически не влияет на свертывание крови в ребенко, поэтому препарат можно применять в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Таблетки Варфарекс® 3 мг и 5 мг не влияют на способность управлять автотранспортом и обслуживать механизмы.

Способ применения и дозы.

Варфарекс® необходимо применять в один и то же время.

Дозу Варфарекса® определяет врач для каждого пациента индивидуально, руководствуясь показателями МНО протромбина.

Диапазон целевого МНО при терапии пероральными антикоагулянтами.

Профилактика тромбоэмболических осложнений в пациентов с протезированными клапанами сердца : МНО - 2,5-3,5. Другие показания : МНО - 2,0-3,0.

Взрослые. Пациентам с нормальной массой тела и исходным МНО нижет 1,2 следует применять 10 мг/сутки варфарина(2 таблетки по 5 мг) в течение 3-х дней. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНО в 4-й день, представлены в таблице 1.

Рекомендуемая начальная доза для амбулаторных пациентов и пациентов с врожденным дефицитом С или S белка составляет 5 мг/сутки варфарина(*) в течение 3-х дней. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНО в 4-й день, представлены в таблице 1.

Пожилые пациенты, пациенты с пониженной массой тела.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг/сутки варфарина(*) в течение 2-х дней. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНО в 3-й день, представлены в таблице 1.

Пациенты с исходным МНО выше 1,2, пациенты с заболеваниями или которые применяют препараты, влияющие на эффективность терапии антикоагулянтами. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг/сутки варфарина(*) в течение 2-х дней. Дальнейшие дозы, принимая во внимание уровень МНО в 3-й день, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Длительность курса лечения определяется индивидуально(вот 6-ти недель к применения на протяжении всей жизни). В случае возникновения толерантности к действию Варфарекса® дозы последнего допускается повышать в 2-10 раз. Абсолютно необходимым является строгое соблюдение рекомендаций врача относительно применения препарата и тщательный лабораторный контроль за показателями свертывания крови.

МНО следует измерять каждый день до достижения стабильного целевого уровня МНО, обычно это происходит в течение 5‒6 дней с начала лечения. Далее интервал между измерениями МНО удлинять по неделе к достижения 4-недельного интервала. Интервал между измерениями должен быть меньше 4 недель, если результаты МНО сильно отличаются или в пациентов имеется заболевание печени или какое-либо другое заболевание, влияющее на всасывание витамина К. Начало применения новых препаратов или прекращение применения старых требует более частого определения МНО. При длительном лечении изменять недельную дозу варфарина(общая доза варфарина, которую пациент получает в течение недели) в соответствии с таблицей 1. При необходимости изменения дозы следующее измерение МНО проводит через 1 или 2 недели. Затем интервал опять можно постепенно увеличивать до 4 недель.

В случае необходимости быстрого антитромбического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина. Затем введение гепарина продолжать с одновременным приемом варфарина на протяжении 5-7 дней, пока МНО не будет сохраняться на целевом уровне, на протяжении как минимум 2-х дней.

Плановые операции. Перед-, при- и послеоперационная антикоагулянтная терапия осуществляется следующим образом.

Определить МНО за неделю к плановой операции.

За 1‒5 дней к операции прекратить прием варфарина. Если в пациента высокий риск тромбозов, профилактически ввести подкожно низкомолекулярный гепарин.

Прекращение применения варфарина зависит вот МНО. Прием варфарина прекращать:

- - за 5 дней к операции, если МНО >4,0;

- - при 3 дне до операции, если МНО - 3,0-4,0;

- - при 2 дне до операции, если МНО - 2,0-3,0.

Вечером перед операцией определить МНО. Если МНО>1,8, перорально или внутривенно ввести 0,5-1,0 мг витамина К1. В операционный день оценить инфузию нефракционированного гепарина или профилактическое введение низкомолекулярного гепарина.

На протяжении 5‒7 дней после операции одновременно с возобновлением терапии варфарином продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина.

При малых операциях возобновить применение варфарина в обычной поддерживающей дозе вечером операционного дня, при больших операциях - в день, когда необходимо возобновить энтеральное питание.

Дети. Терапию антикоагулянтами в детей проводит по назначению и под наблюдением педиатров. Дозу можно подобрать в соответствии с таблицей 2.

Таблица 2

Передозировка

Симптомы: кровотечения, кровоточивость.

Лечение: в легких случаях при постепенной передозировке обычно достаточно снижения дозы или прекращения лечения варфарином к возвращения МНО к целевому уровню. При острой передозировке препаратом опустошение желудка не рекомендуется из-за черточка кровотечения. Следует повторно применять активированный уголь для избегания абсорбции и энтерогепатической рециркуляции варфарина. При применении активированного угля парентеральный(в/в) следует ввести витамин К. При развитии кровотечения действие варфарина следует прекратить, применяя витамин К(внутривенно в дозе 5-10 мг), концентрат фактора свертывания или свежую замороженную плазму. При необходимости дальнейшей антикоагуляции следует избегать применения витамина К в дозе более 10 мг. В противном случае пациент может быть резистентным к терапии варфарином в течение 2-х недель.

Рекомендации по лечению передозировки представлены в таблице 3.

Таблица 3

Побочные реакции

Нижет приведены нежелательные побочные реакции, о которых сообщалось.

Со стороны нервной системы: субдуральная гематома, лихорадка.

Со стороны кровеносной и кроветворной системы: геморрагия, кумариновый некроз, окрашивание пальцев ног в пурпурный цвет, пурпура, эозинофилия, васкулит, анемия, снижение гематокрита.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кальцификация трахеи, гематоракс.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, рвота кровью, диарея, боль у области живота, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки, мелена.

Со стороны гепатобилиарной системы: обратимое повышение активности ферментов печени, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной ткани: обратимая алопеция, высыпания, крапивница, зуд, экзема, эритематозный отек кожи, приводящий к экхимозу, инфаркту и некроза кожи.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, приапизм.

Общие: аллергические реакции(обычно в виде высыпаний на коже), нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

Наиболее частыми побочными явлениями варфарина являются кровотечения и кровоизлияния, в частности: незначительные носовые кровотечения и кровотечения из десен, подкожные кровоизлияния; редко - внутричерепные, желудочно- кишечные кровотечения. Наиболее частый фактор черточка интракраниального кровотечения - неизлеченная или неконтролируемая гипертензия. Возможность кровотечения возрастает, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО на желаемом целевом уровне, то обычно имеется побочное заболевание или состояние, требующее исследования. Даже в случае незначительного кровотечения необходимо проинформировать об этом врача.

Кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания кожи нижних конечностей или ягодиц, которые потемнели, а также во вторых местах. Позже поражения становятся некротическими. В 90 % случаев некроз развивается в женщин; поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата, и этиология предполагает дефицит белка С или S. Врожденная недостаточность этих белков может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина следует начинать одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекратить и продолжить введение гепарина к заживления или рубцевания поражен.

Окрашивание пальцев ног в пурпурный цвет - еще более редкое осложнение при терапии варфарином. Пациенты - обычно мужчины с атеросклерозом. Варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Возникают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучей болью. При прекращении приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

В редких случаях получены сообщения о следующих побочных действиях: системная микроэмболизация холестерола, боль в животе, панкреатит, изменение вкуса, летаргия, слабость, головная боль, головокружение, парестезия, зуд, отек, лихорадка, лейкопения.

Побочные действия в детей аналогичны взрослым. Умеренное кровотечение - существенное побочное действие. Редко возникают высыпания, алопеция и некроз кожи. При длительном применении развивается остеопения.

Срок годности. 5 течение.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в защищенном вот света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в нeдocтyпнoм для детей месте.

Упаковка

По 30 или 100 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпускa. По рецепту.

Производитель.

АО "Гриндекс".

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV - 1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505.

Эл. почта: [email protected]