Вальпроком 300 Хроно

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВАЛЬПРОКОМ 300 хроно

(VALPROCOM 300 chrono)

Состав

действующие вещества: вальпроат натрию/вальпроева кислота;

1 таблетка препарата Вальпроком 300 Хроно содержит вальпроату натрию 200 мг и вальпроевой кислоты 87 мг(что отвечает 300 мг вальпроату натрия на 1 таблетку);

вспомогательные вещества: этилцеллюлоза, амонийно-метакрилатний сополимер(тип В), кремнию диоксид коллоидный безводен, покрытие для нанесения оболочки(гипромелоза, глицерин, амонийно-метакрилатний сополимер(тип А), полиакрилатна дисперсия, полиетиленгликоль 1500, тальк).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с черточкой с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.

Код АТХ N03A G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противосудорожный препарат пролонгированного действия. Інгібує ГАМК-трансферазу, тормозит биотрансформацию ГАМК(инактивацию), стабилизирует и повышает ее содержимое в центральной нервной системе. Стимулирует центральные ГАМК-эргические процессы(в т.о. тормозные стрес-лимитуючи), снижает возбудимость и судорожную готовность проворных зон головного мозга.

Проявляет транквилизуючи свойства, снижает чувство страха, улучшает психическое состояние и настроение больных. Высокоэффективный при абсансах и височных псевдоабсансах, малоэффективный при психомоторных нападениях.

Известно, что в фармакологических исследованиях вальпроат ингибував разные экспериментально индуктируемые судороги(генерализуемые и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект вальпроату также может наблюдаться при разных типах эпилепсии.

В некоторых исследованиях in vitro наблюдалась стимулирующее действие вальпроату на репликацию

ВІЛ- 1. Однако этот эффект не очень выражен и не является воссоздаваемым во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВІЛ-1-інфікованих пациентов неизвестны. Эти данные нужно учитывать при оценке измерений вирусной нагрузки при применении вальпроату натрия ВІЛ-1-інфікованим пациентам.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Биодоступность препарата - приблизительно 100 %.

Препарат Вальпроком Хроно имеется в плазме крови в виде вальпроевой кислоты.

Препарат Вальпроком Хроно немедленно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его абсорбция является постоянной и длительной. Поэтому нет пиков концентраций препарата в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем.

Распределение.

Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, которая испытывает быстрый обмен.

Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг/л часть ее свободной фракции представляет обычно 6-15 %.

Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобная концентрации несвязанного вещества ее в плазме крови(около 10 %).

Вальпроєва кислота выводится при диализе, но объем выведенной фракции значительно уменьшается через ее связывание с альбумином(около 10 %).

Терапевтическая эффективность препарата оказывается при концентрации его в плазме крови от 40 до 100 мг/л(278-694 мкмоль/л). При регулярном приеме препарата Вальпроком Хроно равновесная концентрация устанавливается на 3-4-й день терапии, в некоторых случаях - через более длительный период времени. В случае содержания общего уровня вальпроевой кислоты в плазме крови свыше 150 мг/л(1040 мкмоль/л) необходимое снижение суточной дозы. Свыше 96 % препарату поддается интенсивному метаболизму в печенке, 90-95 % связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Препарат проникает сквозь гематоэнцефалический барьер, сквозь плацентный барьер, при применении препарата Вальпроком Хроно женщинами, которые кормят груддю, вальпроева кислота екскретуеться в грудное молоко(1-10 % от общей концентрации в сыворотке крови).

Метаболизм.

Метаболизм препарата Вальпроком Хроно преимущественно происходит в печенке. Основными метаболическими путями являются конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не убыстряет свою собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как естрогени-прогестагени. Это свойство указывает на то, что он не индуктирует ферменты, которые входят в метаболическую систему цитохрома Р 450.

Выведение.

В течение длительного лечения средний период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых представляет 10,6 часы(но может колебаться от 5 до 20 часов), которые являются основой для схемы дозирования два раза на сутки.

У доношенных младенцев период полувыведения представляет 20-30 часы. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере того, как младенец взрослеет. Вальпроєва кислота выводится преимущественно почками.

Небольшая фракция остается неизмененной, но большая часть оказывается в моче в виде метаболитив.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью.

Уровень связывания с альбумином снижен. Таким образом, следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, которая является следствием этого, и соответствующим образом уменьшать дозу.

У пациентов пожилого возраста.

Были выявленные изменения фармакокинетичних параметров, но они были незначащими.

Таким образом, для подбора дозы решающим является клинический ответ пациента(контроль нападений).

Клинические характеристики

Показание

Основным показанием к применению препарата Вальпроком Хроно, желательно как монотерапии, есть первичная генерализуемая эпилепсия: малые эпилептические нападения/абсансна эпилепсия, массивные билатеральные миоклонични судороги, большие нападения эпилепсии из миоклониею или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.

Также как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами является эффективным при следующих заболеваниях:

- вторичная генерализуемая эпилепсия, особенно синдром Веста(судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса-Гасто;

- парциальная эпилепсия из простоя или комплексной симптоматикой(психосенсорные формы, психомоторные формы);

- эпилепсия со вторичным генерализованием;

- смешанные формы эпилепсии(генерализованы и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциируемых с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития.

Профилактика рецидивов дистимичних эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, в которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация из мефлохином и препаратами зверобоя(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, в которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние вальпроату на другие лекарственные средства.

Вальпроєва кислота ингибуе изоферменты цитохрома Р450(CYP2C9 и CYP3A). Поэтому метаболические эффекты, которых можно ожидать, могут быть предусмотрены, учитывая соответствующие данные. Одновременное приложение с препаратами, которые могут повлечь судороги или снижать судорожный порог, должно быть учтено или не рекомендованное или вообще противопоказанное, в зависимости от возможного риска.

Большинство антидепрессантов(имипрамини, селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину), ингибиторы моноаминоксидази(МАО), бензодиазепини, нейролептики(фенотиазини и бутирофенони), мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, корректировка терапии.

Противопоказанные комбинации(см. раздел "Противопоказания").

Из мефлохином - риск возникновения эпилептических нападений у больных эпилепсией в связи с усилением метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсантним эффектом мефлохину;

С препаратами зверобоя - риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и уменьшения эффективности препарата.

Комбинации, которые не рекомендуются.

Из ламотриджином - натрию вальпроат ослабляет метаболизм ламотриджину и почти вдвое увеличивает средний период полувыведения ламотриджину.

Это взаимодействие может привести к усилению токсичного действия ламотриджину, в частности, к возникновению тяжелых кожных реакций.

Сообщалось о развитии нескольких серьезных кожных реакций, которые развивались в течение первых 6 недели комбинированной терапии и частично уменьшались при отмене такой терапии или иногда, - лишь после соответствующего лечения. Таким образом, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг, а также в случае необходимости осуществлять корректировку дозы(уменьшать дозу ламотриджину).

С карбапенемовими средствами(панипенем, меропенем, имипенем) - сообщалось об уменьшении уровней вальпроевой кислоты в крови при одновременном приложении с карбапенемовими средствами, в результате чего уровни вальпроевой кислоты в течение 2-х суток уменьшаются на 60-100 %, что иногда сопровождается судорогами. В связи со скорым и значительным уменьшениям концентрации препарата одновременного применения карбапенемових средств у стабилизированных пациентов, которые принимают вальпроеву кислоту, необходимо избегать. Если лечения этими антибиотиками избежать невозможно, то следует осуществлять тщательный мониторинг уровня натрия вальпроату в крови.

Комбинации, которые требуют особенных предостережений при применении.

Из азтреонамом - риск возникновения судорог через снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимое клиническое наблюдение по состоянию больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

Из фенитоином(но, как экстраполяция, фосфентоин) - изменяется общая концентрация фенитоину в плазме крови; возникает риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови через усиление ее метаболизма в печенке под воздействием фенитоину. Рекомендуется клиническое наблюдение по состоянию больного, определение концентраций обоих противоэпилептических средств в плазме крови и, возможно, коррекция их дозирования.

Из карбамазепином - наблюдается увеличение концентрации активного метаболиту карбамазепину в плазме, появление признаков его передозировки. Кроме этого, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме через усиление ее метаболизма в печенке под действием карбамазепину. При совместимом применении препарата Вальпроком Хроно из карбамазепином рекомендуется клиническое наблюдение по состоянию пациента, определение концентраций обоих препаратов в плазме крови и коррекция их дозирования.

С фенобарбиталом, примидоном - препараты убыстряют выведение препарата Вальпроком Хроно из организма и таким способом снижают его эффективность. Кроме того, происходит увеличение концентрации фенобарбитала или примидону в плазме крови с появлением признаков их передозировки(седативный эффект), обычно у детей. Рекомендуется клиническое наблюдение по состоянию пациента в течение первых 15 дни комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбиталу или примидону с появлением признаков седации, а также определение уровней обоих противоэпилептических препаратов в крови.

Из топираматом или ацетазоламидом - риск возникновения гиперамониемии или энцефалопатии под воздействием вальпроевой кислоты при ее приложении в комбинации из топираматом или ацетазоламидом. Рекомендованный усилен клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае появления любых симптомов, которые указывают на возникновение этих явлений.

Из фелбаматом - уменьшает показатель выведения вальпроевой кислоты на 22-50 %, и потому происходит увеличение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и риск передозировки. Вальпроєва кислота может уменьшать средний показатель выведения фелбамату почти на 16 %. Рекомендуется клиническое наблюдение по состоянию больного, определение концентрации фелбамату в плазме крови и, возможно, коррекция дозы препарата Вальпроком Хроно во время лечения фелбаматом и после его отмены.

Из рифампицином - может уменьшать уровень вальпроату в крови, которая приводит к снижению его терапевтического эффекта. При применении вальпроату одновременно с рифампицином может понадобиться коррекция дозы вальпроату.

Из зидовудином - применение вальпроату натрия/вальпроевой кислоты может приводить к выраженному увеличению плазменной концентрации зидовудину, при этом повышается риск токсичного влияния зидовудину.

Из руфинамидом ˗ вальпроева кислота может обусловливать повышение концентраций руфинамиду в плазме крови. Это повышение является зависимым от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в случае применения детям, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.

Из кветиапином ˗ одновременное применение вальпроату и кветиапину может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.

Одновременное приложение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрации вальпроату в плазме крови.

Одновременное приложение с холестирамином может приводить к снижению концентраций вальпроату в плазме крови.

Комбинации, которые следует принимать во внимание.

Из нимодипином(перорально, и, как экстраполяция, парентеральный) - усиление гипотензивного эффекта нимодипину через повышение его концентрации в плазме крови(послабление метаболизма вальпроевой кислотой).

Другие виды взаимодействия.

Из циметидином, эритромицином и изониазидом - повышение сывороточных уровней вальпроату как результат замедления печеночного метаболизма при одновременном приложении из циметидином, эритромицином и изониазидом.

Следует избегать одновременного применения препарата Вальпроком Хроно и салицилатов ввиду того, что эти препараты метаболизуються одинаковым путем, при этом происходит вытеснение вальпроевой кислоты из связи с белками и возможное усиление ее действия.

С литием - натрию вальпроат не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

С пероральными контрацептивами - вальпроат не вызывает индукцию ферментов, потому он не снижает эффективность естроген-прогестагенив у женщин, которые применяют гормональные средства контрацепции. По этой же причине он не уменьшает общую плазменную концентрацию антагонистов витамина К. Однако, на фоне применения препарата Вальпроком Хроно с антикоагулянтами и ацетилсалициловой кислотой может привести к усилению тенденции к кровотечению. Например, при применении препарата Вальпроком Хроно может отмечаться увеличение свободной фракции варфарину, поскольку варфарин конкурентно вытесняется из его сайтов связывания с альбумином. Поэтому в течение лечения антагонистами витамина К следует осуществлять особенно усиленный мониторинг уровней протромбина.

Одновременное применение вальпроату из оланзапином может увеличить риск развития нейтропении, тремору, сухости в рту, повышение аппетита, повышения массы тела, расстройства вещания и сонливость.

Потенциально гепатотоксические лекарственные средства и алкоголь могут увеличивать гепатотоксичность вальпроевой кислоты.

Рекомендуется с осторожностью применять натрию вальпроат в комбинации с новыми противоэпилептическими средствами, фармакодинамични и фармакокинетични свойства которых могут быть недостаточно определены.

Особенности применения

Начало применения противоэпилептического препарата иногда может сопровождаться возобновлением эпилептических нападений или возникновением более тяжелых нападений или развитием у больного новых типов нападений, независимо от спонтанных флуктуаций, которые наблюдаются при некоторых эпилептических состояниях. В первую очередь это может наблюдаться при изменениях в схеме комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами или может быть связано с фармакокинетичной взаимодействием, токсичностью или передозировкой.

Вальпроат натрия, который является одним из действующих веществ препарата Вальпроком Хроно, в организме человека превращается в вальпроеву кислоту, потому не следует применять одновременно другие препараты, которые поддаются такой же трансформации, для избежания передозировки вальпроевой кислоты(например, дивальпроат, вальпромид).

Деть женского пола / подростки женского пола / женщины репродуктивного возраста / беременные женщины.

Через высокий тератогенный потенциал и риск нарушений развития у младенцев, которые поддавались внутриутробному влиянию вальпроату, препарат Вальпроком Хроно не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательным образом пересматриваться при регулярном оценивании лечения, при половом дозревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, которая принимает препарат Вальпроком Хроно, планирует беременность или забеременела. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим лекарственным средством и должны быть поставлены в известность о рисках, связанных с применением препарата Вальпроком Хроно во время беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

В частности, врач, который назначает препарат, должен удостовериться, что пациентка понимает:

- суть и важность рисков, связанных с влиянием препарата во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений развития;

- необходимость использования эффективных средств контрацепции;

- необходимость регулярного оценивания лечения;

- необходимость немедленного обращения к врачу в случае планирования или вероятного наступления беременности.

По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки.

Тяжелое поражение печенки.

Условия возникновения.

Существуют одиночные сообщения о тяжелых или иногда и летальные поражения печенки. Опыт показывает, что наивысший риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью та/або генетически предопределенными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается, какой постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печенки отмечалось в течение первых 6 месяцы лечение, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.

Рекомендуется проинформировать пациента(если это ребенок, то ее родителей) о том, что при появлении описанных клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования необходимо безотлагательно провести функциональные печеночные пробы.

Признаки, на которые надо обратить внимание.

Ранний диагноз гепатотоксичности базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать симптомы, которые могут предшествовать желтухе, и другие симптомы, которые свидетельствуют о гепатотоксичности, :

• общие симптомы и признаки(обычно появляются внезапно) : например, сонливость, астения, спутывание сознания, возбужденное состояние, анорексия, боль в животе, блюет, кровоточивость и отек;
• рецидив эпилептических нападений : невзирая на соблюдение распоряжений врача.

Выявление. Исследование функции печенки следует провести к началу терапии, а потом регулярно в течение первых 6 месяцы лечение. Во время лечения необходимо регулярно контролировать функциональные пробы печенки(уровень аминотрансфераз, билирубина, общего белка), свертывания крови(протромбиновий время, фибриноген, фактор VIII), количество тромбоцитов, активность липазы и альфа-амилази в моче. При выявлении аномально низкого уровня протромбина, особенно при одновременном снижении уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышения уровня билирубина и трансаминаз, лечения вальпроатом необходимо немедленно прекратить. Риск развития побочных эффектов со стороны печенки повышен при комбинированной терапии с другими антиэпилептиками.

Как предостерегающее мероприятие и при одновременном приложении следует также прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.

Панкреатит.

Редко наблюдались случаи панкреатита, которые иногда завершались летально. Эти случаи не зависели от возраста больного и длительности лечения. Панкреатит чаще всего наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга, или у пациентов, которые принимают комплексную противоэпилептическую терапию. Если панкреатит сопровождается печеночной недостаточностью, риск возникновения летальных случаев значительно растет.

У пациентов с острой абдоминальной болью или такими желудочно-кишечными симптомами, как тошнота, блюет та/або анорексия, следует провести дифференциальную диагностику с панкреатитом и при повышении уровней трансаминаз немедленно отменить препарат и принять альтернативные терапевтические меры.

Пациент та/або его семья должны немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов панкреатита(таких как боль в животе, тошнота и блюет). При наличии симптомов, которые свидетельствуют о панкреатите, следует провести медицинское обследование, включая определение уровня липазы та/або амилазы в плазме крови. При подозрении на панкреатит применения препарата Вальпроком Хроно следует срочно прекратить.

В порядке меры пресечения, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.

У детей в возрасте до 3 лет препарат Вальпроком Хроно следует применять лишь в качестве монотерапии. У пациентов этой возрастной группы терапию следует начинать лишь после взвешивания клинических преимуществ и риска поражения печенки или панкреатита. Вместе с этим не следует применять салицилаты детям в возрасте до 16 лет(см. справочную информацию аспирина/салицилатов относительно синдрома Рея).

У детей с незъясованими симптомами со стороны печенки и пищеварительного тракта(анорексия, блюет, случаи цитолиза), летаргией или запятой в анамнезе, с задержкой умственного развития, в случае летального следствия младенца или ребенка в семейном анамнезе к началу лечения препаратом Вальпроком Хроно необходимо провести исследование метаболизма, особенно тест на амониемию натощак и после приема еды.

Необходимо контролировать свободную концентрацию вальпроевой кислоты в крови больных с почечной недостаточностью и при ее увеличении соответственно уменьшать дозу препарата.

Вальпроат натрия повышает риск гиперамониемии у пациентов с нарушением цикла образования мочевины. Применения вальпроату натрия для таких пациентов следует избегать. У таких больных были описанные случаи гиперамониемии, которые сопровождались ступором или запятой. Хотя в процессе лечения вальпроатами чрезвычайно редко возникают нарушения функций иммунной системы, возможную пользу от применения препарата Вальпроком Хроно необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам с системной красной волчанкой.

Перед началом терапии или хирургической операции, в случае спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови(определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).

Перед началом лечения пациентов следует предупредить о возможности увеличение массы тела, которое может быть фактором риска развития синдрома поликистоза яичников у женщин. Поэтому массу тела пациентов следует тщательным образом мониторувати и необходимо принять соответствующие меры, преимущественно диетический характер, чтобы возвести это явление к минимуму.

Нарушение интеллектуального развития.

( См. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Побочные реакции"). Клинические данные свидетельствуют о том, что деть, которые испытали влияние вальпроату внутришнеутробно, имеют высший риск нарушения интеллектуального развития.

Суїцидальні мысли и поведение.

Сообщалось о случаях возникновения суицидальних мыслей и поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами за несколькими показаниями. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний противоэпилептических лекарственных средств выявил незначительный рост риска суицидальних мыслей и поведения. Механизм этого роста неизвестен, а доступные данные не исключают возможность повышения риска суицида при приеме препарата Вальпроком Хроно.

Следует внимательно наблюдать по состоянию пациентов для своевременного выявления признаков депрессии, склонности к самоповреждению, суицидальних мыслям или поведению. Пациентов(но лиц, которые за ними присматривают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальних мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферази(КПТ) тип ІІ следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолизу при приеме вальпроату.

Влияние долгосрочного лечения на метаболизм костной ткани.

Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопорозу и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще незъясований(см. раздел "Побочные реакции").

Карбапенеми.

Сопутствующее применение препарата Вальпроком Хроно и карбапенемив не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием.

Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гену, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу гамма(POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG(например с синдромом Альперса-Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти через нарушение функции печенки. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, которые имеют случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, которые указывают на существование такого нарушения, в том числе энцефалопатию незъясованого происхождения, рефрактерную эпилепсию(вогнищева, миоклонична), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональну сенсомоторну нейропатию, миопатию, мозочкову атаксию, офтальмоплегию или усложненную мигрень с затылочной аурой.

Исследование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений(см. раздел "Противопоказания").

Влияние на диагностические методы.

Поскольку вальпроат натрию выводится с мочой частично в форме кетонив, он может обусловить ложноположительные результаты при исследовании мочи на наличие ацетона.

Алкоголь.

Во время лечения препаратом Вальпроком Хроно противопоказанное употребление алкоголя.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Вальпроком Хроно не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста во время лечения этим препаратом должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Риск, связанный с влиянием вальпроату во время беременности.

Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, что содержит вальпроат, ассоциируемые с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой есть вальпроат, ассоциируется с высшим риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом, в 3-4 разы выше, чем среди общей популяции(приблизительно 3 %).

Врожденные пороки развития.

Сообщалось, что при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортни исследования, показали, что в 10,73 % детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития(95 % ДІ: 8,16 - 13,29). Такой риск наиболее частых изъянов развития является выше, чем в общей популяции, где риск представляет приблизительно 2-3 %. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте редких и частых изъянов развития.

Чаще всего встречаются изъяны, связанные с нарушением закрытия эмбрионной нервной трубки(приблизительно 2-3 %), : миеломенингоцеле, расщепления хребта, которые можно диагностировать в пренатальном периоде; дисморфия лицо, расщепление губы и небо, краниостеноз, изъяны развития сердца, органов мочеполовой системы(особенно гипоспадия), дефекты конечностей(в том числе билатеральная аплазия лучевой кости), и множественные аномалии разных систем организма.

Необходимо специальное пренатальное обследование пациентки с целью выявления нарушений заращения нервной трубки или других аномалий развития плода в течение первых месяцев беременности. Важнейшими факторами риска возникновения побочных врожденных пороков развития было применение вальпроатив в дозах, которые превышают 1000 мг на сутки, и комбинированное приложение с другими противосудорожными средствами.

Нарушение развития.

Известно, что внутриутробная экспозиция вальпроату может повлечь нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые поддавались его влиянию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определенный, и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена. Сообщалось, что исследования при участии детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, показали, что приблизительно в 30-40 % случаи отмечались задержки их развития, такие как задержка развития вещания и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки(разговорный язык и понимание языка) и нарушения памяти.

Даны, что коэффициент интеллекта(IQ), который определялся у детей школьного возраста(возрастом 6 годы), которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, был в среднем на 7-10 баллы ниже, чем у детей, которые поддавались влиянию других противоэпилептических средств.

Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, которые поддавались влиянию вальпроату, может не зависеть от материнского уровня IQ. Даны относительно долгосрочных последствий является ограниченными.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, существует повышенный риск расстройств аутистичного спектра(приблизительно в 3 разы) и детского аутизма(приблизительно в 5 разы) в сравнении с общей исследуемой популяцией.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии поддавались влиянию вальпроату, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Деть женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста(см. информацию выше и раздел "Особенности применения").

Если женщина планирует беременность.

Если женщина планирует беременность, необходимо рассмотреть возможность применения других методов лечения. По возможности нужно принять все меры относительно замены препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Лечения вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеозначенное.

Если не можно избежать применения вальпроату натрия(или нет альтернативы), рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной суточной дозе и предоставлять преимущество применению форм пролонгированного действия, а если это невозможно, то распределить дозу на несколько приемов, во избежание достижения максимальных концентраций вальпроевой кислоты в плазме крови.

Применения добавок, которые содержат фолаты, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что является характерным для любой беременности.

Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родильные дефекты или изъяны развития через экспозицию вальпроату.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других изъянов развития.

В период беременности, если продолжается лечение вальпроатами, рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной суточной дозе и, в случае возможности, избегать доз, которые превышают 1000 мг на сутки. У матери перед родами, а также в новорожденного следует провести коагуляционные тесты, в частности, определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и время свертывания крови(активировано частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ)).

Риск в неонатальном периоде.

В новорожденных, матери которых в период беременности принимали вальпроати, возможное возникновение геморрагического синдрома. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемиею та/або снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемию, что может привести к летальному следствию. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим в новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови. Сообщалось о случаях гипогликемии в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместру беременности. Сообщалось о случаях гипотиреоза в новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

В новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместру беременности, может развиться синдром отмены(в частности, в виде нервного возбуждения, раздраженности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремору, судорог и расстройств сосания).

Период кормления груддю.

Вальпроат екскретуеться в грудное молоко человека в концентрации, которая представляет от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови(см. раздел "Побочные реакции").

Решение относительно того, прекратить кормление груддю или прекратить/воздержаться от приема препарата Вальпроком Хроно, следует принимать учитывая пользу грудного выкармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.

Фертильность.

Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерону у женщин, которые принимали вальпроат(см. раздел "Побочные реакции"). Применение вальпроату может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин(см. раздел "Побочные реакции"). В случаях, о которых было поставлено в известность, отмечается, что фертильная дисфункция является оборотной и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вальпроком Хроно влияет на способность руководить транспортными средствами или другими механизмами в связи с возможным развитием побочных реакций. Пациентов следует предупредить о риске развития сонливости, особенно в случае противосудорожной политерапии или при применении препарата в комбинации из бензодиазепинами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Способ применения и дозы

Вальпроком Хроно - это форма препарата с замедленным высвобождением действующего вещества, которое позволяет уменьшить максимальную и обеспечивает более равномерную концентрацию действующего вещества в плазме на протяжении суток.

Препарат принимать внутренне желательно во время приема еды. Суточную дозу рекомендовано принимать в один или два приема. Одноразовое приложение возможно в случае хорошо контролируемой эпилепсии. Таблетку глотать целой, не измельчая и не розжовуючи, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка. Через процесс продленного высвобождения препарата и тип вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте, она выводится в процессе опорожнения после высвобождения действующего вещества.

Лечение эпилепсии.

Суточную дозу препарата и длительность лечения определяет врач в зависимости от возраста и массы тела пациента, учитывая широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Оптимальная доза препарата Вальпроком Хроно устанавливается на основе клинического ответа. Иногда может быть целесообразным определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, например, в случаях, когда не удается достичь адекватного контроля над нападениями или есть угроза развития побочных эффектов. Терапевтическим считается диапазон концентрации 40-100 мг/л(300-700 мкмоль/л).

Пероральная монотерапия первой линии.

Применение формы препарата Вальпроком Хроно с пролонгированным высвобождением дает возможность применять препарат в однократной суточной дозе.

Средняя суточная доза вальпроату, которую желательно принимать в начале приема еды, чаще всего представляет:

- 25 мг/кг для новорожденных и детей;

- 20-25 мг/кг для подростков;

- 20 мг/кг для взрослых;

- 15-20 мг/кг у пациентов пожилого возраста.

Начальная суточная доза вальпроату представляет 10-15 мг/кг, потом дозу следует постепенно увеличивать к достижению оптимальной дозы.

Если пациент не принимает любые другие противоэпилептические препараты, дозу следует увеличивать постепенно с интервалом в 2-3 сутки, чтобы достичь оптимальной дозы приблизительно через неделю.

Для пациентов, которые принимают другие противосудорожные препараты, лечение препаратом Вальпроком Хроно следует начинать постепенно, чтобы достичь клинически эффективной дозы приблизительно на протяжении 2 недель, после чего, в зависимости от эффективности лечения, уменьшать дозы препаратов, которые принимаются одновременно. Может быть инициирована фаза наблюдения, если при применении препарата в виде монотерапии достигнуто таких доз: 15 мг/кг/сутки у летних пациентов, 20 мг/кг/сутки у взрослых и подростков и 25 мг/кг/сутки у детей и младенцев. Если клиническая эффективность является удовлетворительной, достигнутую дозу необходимо поддерживать на этом уровне. Суточные дозы свыше 25 мг/кг у летних пациентов, свыше 30 мг/кг у взрослых и подростков и свыше 35 мг/кг у детей и младенцев, особенно при применении вальпроату как монотерапии, является редко необходимыми. Если при применении препарата в этом диапазоне доз не удалось достичь адекватного контроля, дозу можно увеличивать в дальнейшем. Суточные дозы свыше 50 мг/кг желательно разделить на 3 приемы на сутки. В таких случаях необходимо усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей(см. раздел "Особенности применения").

В случае необходимости применения комбинации препарата Вальпроком Хроно с другими противоэпилептическими средствами их следует вводить в схему лечения постепенно.

Применение препарата Вальпроком Хроно в комбинации с другими противоэпилептическими средствами.

При назначении в комбинации с другими противоэпилептическими средствами применения вальпроату натрия необходимо начинать постепенно, как и при применении препарата как монотерапии первой линии. Средняя суточная доза, как правило, является аналогичной такой при применении препарата как монотерапии. Однако в некоторых случаях может быть необходимым увеличить дозу на 5-10 мг/кг в сравнении с дозой при монотерапии препаратом.

Также следует учитывать влияние препарата Вальпроком Хроно на другие противоэпилептические средства(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Замена другого противоэпилептического средства на препарат Вальпроком Хроно.

Переход от терапии другими противоэпилептическими средствами на применение препарата Вальпроком Хроно как монотерапии должен быть постепенным, так же, как и инициирование применения препарата Вальпроком Хроно как монотерапии первой линии. При инициировании терапии препаратом Вальпроком Хроно дозу некоторых других противоэпилептических средств, преимущественно барбитуратов, необходимо постепенно уменьшать в течение 2-8 недель до полного прекращения.

Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах.

Рекомендованная начальная доза - 20 мг/кг/сутки. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, которая позволяет достичь желательного клинического эффекта.

Как правило, желательный клинический эффект достигается при концентрации вальпроату в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл.

Дозу можно корегувати в зависимости от индивидуального клинического ответа. Максимальная доза не должна превышать 3000 мг на сутки.

Рекомендованная пидтримуюча доза лечения при биполярных расстройствах - 1000-2000 мг на сутки.

Профилактика рецидивов маниакальных эпизодов, которые ассоциируются с биполярными расстройствами.

Доза препарата, который применяется для профилактики рецидивов, должна быть самой низкой возможной, при которой достигается адекватный контроль острых маниакальных симптомов. Не превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Деть женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины.

Терапию вальпроатом следует начинать и проводить под надзором врача, который имеет опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств. Терапию препаратом следует начинать лишь в случае, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). Каждого нового визита необходимо выполнять тщательную переоценку соотношения польза/риск лечения вальпроатом в рамках регулярного контроля терапии. Терапию вальпроатом желательно назначать в виде монотерапии и в самой низкой эффективной дозе, желательно во врачебной форме продленного высвобождения, во избежание высоких максимальных концентраций препарата в плазме крови. Суточную дозу следует разделить по меньшей мере на два отдельных приема.

Деть.

У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата Вальпроком Хроно для лечении маниакальных эпизодов, которые ассоциируются с биполярными расстройствами, не проводилась.

Передозировка

Симптомы. При плазменных концентрациях, более высоких в 5-6 разы от терапевтического максимума, возможное возникновение тошноты, блюет и головокружения.

При значительной передозировке может возникнуть запятая поверхностная или глубокая, которая сопровождается гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, подавлением функции дыхания и явлениями метаболического ацидоза, возможна внутричерепная гипертензия, связанная с отеком мозга, циркуляторный коллапс/шок.

Однако симптомы могут варьироваться, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможное возникновение судорог.

Наличие содержимого натрия в составе вальпроату может привести к гипернатриемии при передозировке.

Лечение. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое: промывание желудка, если после приема препарата прошло не больше 10-12 часов, обеспечения осмотического диуреза, мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. В случае необходимости проводят гемодиализ и гемоперфузию.

Прогноз при передозировке обычно благоприятен. Однако описаны несколько случаев передозировки вальпроатами с летальным следствием.

Побочные реакции

Побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты развития : очень часто(≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10 000, <1/1000); очень редко(≥1/10 000), частота не известна(нельзя оценить по доступным данным).

Врожденные, семейные и генетические расстройства(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: тошнота.

Часто: блюет, заболевание десен(в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастрии, диарея и другая диспептични расстройства чаще появляются в начале лечения и, как правило, проходят самостоятельно в течение нескольких дней без отмены препарата. Частоту возникновения этих расстройств можно значительно уменьшить, если увеличивать дозы препарата Вальпроком Хроно очень медленно, применять таблетки, покрытые оболочкой, замедленного высвобождения(Хроно) и принимать препарат в начале приема еды. В этих случаях может быть назначена симптоматическая терапия.

Нечасто: случаи развития панкреатита, при котором требуется ранняя отмена препарата. Последствия иногда могут быть летальными(см. раздел "Особенности применения"). У всех пациентов, которые жалуются на острую боль в животе на фоне приема вальпроату натрия/вальпроевой кислоты, необходимо немедленно проводить медицинское обследование(анализ ферментов поджелудочной железы, другие надлежащие лабораторные исследования).

Гепатобіліарні расстройства.

Часто: нарушение функции печенки(транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови) (см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печенки, включая печеночную недостаточность, иногда летальную. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, которое обычно является транзиторным.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: плевральное потовыделение.

Психические расстройства.

Очень часто: сплутаннисть сознанию, агрессия*, раздраженность, нарушение внимания*, галлюцинации, збудження*.

Редко: анормальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности из навчанням*.

* Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Со стороны центральной нервной системы.

Очень часто: тремор.

Часто: сонливость, головная боль, нистагм, экстрапирамидные расстройства(иногда необоротные), ступор*, судороги*, ухудшения памяти, головокружения(в случае внутривенной инъекции головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит еще через несколько минут).

Нечасто: парестезия, атаксия, дрибноамплитудний постуральный тремор(в первую очередь верхних конечностей, он может быть лишь временным. Может понадобиться уменьшение дозы), изолированный оборотный паркинсонизм, изолированные ступорни состояния, летаргия, которая иногда приводит к транзиторной запятой(энцефалопатии) изолированной или в сочетании с парадоксальным усилением судорог, которые заканчиваются потом отмены или уменьшения дозы препарату.

Такие случаи чаще возникают при терапии несколькими лекарственными средствами(в частности, с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроату.

Редко: описаны очень редкие случаи нарушения когнитивной функции с постепенным возникновением и прогрессирующим развитием, что могут прогрессировать к полной деменции и которые являются оборотными, исчезая после прекращения лечения за период времени длительностью от нескольких недель до несколько месяцев.

Очень редко: спутывание сознания.

Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей.

Сообщалось о случаях седации(особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами).

Сообщалось о случаях преходящего синдрома Паркинсона, которые наблюдались редко.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Часто: глухота(иногда необоротная).

Частота неизвестна: шум/звон в ушах.

Со стороны системы кроветворения.

Часто: анемия, тромбоцитопения(как правило, бессимптомная, при которой, в случае возможности показанное уменьшение дозы препарату с учетом уровня тромбоцитов и степенью контроля заболевания, которое обычно способствует исчезновению тромбоцитопении).

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: макроцитоз, макроцитарна анемия, аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия; агранулоцитоз.

Сообщалось о случаях уменьшения уровней фибриногену или увеличения длительности времени кровотечения(особенно при применении высоких доз препарата) - как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибуе вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.

Существуют сообщения о расстройствах со стороны сворачивания крови, которые отвечали болезни Віллебранда I типа.

Необходимо выполнять анализ крови(общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, времени кровотечения и проведением тестов на сворачивание крови, включая определение уровня фактора VIII) перед началом терапии, а также если у пациента планируется хирургическое вмешательство или в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения.

Со стороны сосудов.

Часто: кровотечение.

Нечасто: васкулит.

Со стороны мочевыводящей системы.

Нечасто: почечная недостаточность, поражение почек.

Редко: энурез, недержание мочи, тубулоинтерстицийний нефрит, оборотный синдром Фанконі, но механизм действия пока еще не ясен.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: реакции гиперчувствительности, транзиторная та/або дозозависимая аллопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто: ангионевротический отек, высыпание, проблемы с волосами(например, патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос).

Редко: токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS- синдром(синдром медикаментозного высыпания с эозинофилией и системной симптоматикой).

Со стороны скелетно-мышечной системы.

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов на долгосрочной терапии с применением вальпроату.

Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Часто: увеличение аппетита и массы тела(в 5-10 % пациентов), в частности у подростков и молодых женщин. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозних яичников(см. раздел "Особенности применения"), массу тела необходимо тщательным образом контролировать; гипонатриемия.

Редко: изолированная и умеренно выражена гиперамониемия без изменений со стороны показателей функции печенки, особенно при терапии несколькими лекарственными средствами, и это не должно приводить к прекращению лечения. Описаны также случаи гиперамониемии с неврологическими симптомами. В таких случаях необходимо дополнительное исследование(см. также раздел "Особенности применения").

Эндокринные нарушения.

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона(СНС АДГ), гиперандрогения(гирсутизм, вирилизм, акнет, андрогенная аллопеция та/або увеличение уровней андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Репродуктивные нарушения.

Часто: дисменорея, нарушение менструального цикла.

Нечасто: аменорея.

Редко: риск возникновения поликистозного синдрома яичников, бесплодия мужчин.

Очень редко: гинекомастия.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования(в том числе кисты и полипы).

Редко: миелодисплатичний синдром.

Расстройства, связанные с беременностью и послеродовым периодом и перинатальные расстройства. Нарушение интеллектуального развития после внутриутробного влияния вальпроату(см. разделы "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Особенности применения").

Общие расстройства.

Сообщалось о случаях гипотермии. Очень редко сообщалось о случаях возникновения нетяжелых периферических отеков.

Результаты исследований.

Редко: снижение содержимого факторов свертывания крови, отклонения от нормы со стороны показателей коагуляции(такие как удлинение протромбинового времени, удлинения активированного частичного тромбопластинового времени, удлинения тромбинового времени, повышения показателя международного нормализованного соотношения).

На фоне применения препарата Вальпроком Хроно число тромбоцитов может уменьшаться на 10 000 - 30 000/мм3. В большинстве случаев такое снижение является дозозависимым и транзиторным. В связи с этим рекомендуется определять число тромбоцитов к началу лечения и через 3 и 6 месяцы после начала лечения, а также перед хирургическим вмешательством, особенно если доза превышает 30 мг/кг/сутки.

Редко: дефициты биотину/ферментативной активности биотинидази.

Тератогенный риск(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Срок пригодности

3 годы. Не рекомендуется применять препарат после окончания срока пригодности.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать и не замораживать!

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 1, 3 или 10 блистеры в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ООО "Фарма Старт".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, г. Киев, бул. І. Лепсе, 8.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов относительно безопасности применения лекарственного средства просим обращаться к отделу фармаконагляду ООО "Фарма Старт" за адресом: бул. Ивана Лепсе, 8, г. Киев, 03124

тел/факс:+38 044 281 2333.