Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДІОКОР 80

ДІОКОР 160

(DIOCOR 80)

(DIOCOR 160)

Состав

действующие вещества: валсартан, гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит:

80 мг валсартану и 12,5 мг гидрохлоротиазиду(Діокор 80)

или 160 мг валсартану и 12,5 мг гидрохлоротиазиду(Діокор 160);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, натрию лаурилсульфат, тальк, натрию кроскармелоза, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, покрытие для нанесения оболочки Діокор 80 - Opadry II White(полиетиленгликоль, спирт поливиниловий, тальк, титану диоксид(Е 171)); Діокор 160 - Opadry II Orange(тальк, спирт поливиниловий, хинолиновий желтый(Е 104), полиетиленгликоль, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172), титану диоксид(Е 171)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Діокор 80 - таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Діокор 160 - таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричнево-оранжевого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина ІІ. Валсартан и диуретики.

Код АТХ С09D А03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Діокор - антигипертензивный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина ІІ и тиазидний диуретик.

Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является ангиотензин ІІ, образованный из ангиотензина И с участием ангиотензинпревращающего фермента(АПФ).

Ангиотензин ІІ связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в разных тканях. Он имеет широкий спектр физиологичного действия, включая как непосредственное, так и опосредствованное участие в регулировании артериального давления.

Как мощное сосудосуживающее вещество ангиотензин ІІ делает прямое вазопрессорное действие. Кроме того, он способствует задержке натрия и стимулирует секрецию альдостерону.

Валсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина ІІ, предназначенный для внутреннего приложения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые отвечают за эффекты ангиотензина ІІ. Увеличены уровни ангиотензина II в результате блокады АТ1-рецепторів валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецептори, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторів. Валсартан не имеет никакой частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторів и имеет намного большее(приблизительно в 20000 разы) родство из АТ1-рецепторами, чем из АТ2-рецепторами.

Валсартан не подавляет АПФ(кининаза ІІ), который превращает ангиотензин И в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. Не наблюдается никаких побочных эффектов, предопределенных брадикинином.

В клинических исследованиях, в ходе каких валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньшей(Р < 0,05) у пациентов, которые лечились валcартаном, чем у пациентов, которые применяли ингибитор АПФ(2,6 % сравнительно с 7,9 % соответственно). Известно, что у пациентов, которые раньше лечились ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5 % случаи, а при лечении тиазидним диуретиком - в 19 % случаи, в то время как в группе больных, которые получали лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаи(Р < 0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые играют важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы.

У пациентов с гипертензией препарат вызывает снижение артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

В большинстве пациентов после применения разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4-6 часов.

Антигипертензивный эффект хранится больше 24 часов после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. При приеме комбинации из гидрохлоротиазидом наблюдается более эффективное снижение артериального давления.

Точкой действия тиазидних диуретиков является пробковый отдел дистальных извилистых почечных канальцив, где расположенные рецепторы, которые имеют высокую чувствительность к действию диуретиков, где происходит притеснение транспорта ионов натрия и хлора. Механизм действия тиазидив связан с притеснением насоса Na+Cl -, что происходит за счет конкуренции за места транспорта Сl-. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается приблизительно одинаково. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объему циркулирующей крови, в результате чего повышается активность ренину, секреция альдостерону, выведение с мочой калия и, следовательно, снижение концентрации калия в сыворотке крови. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредствует ангиотензином ІІ, потому применение антагониста рецепторов ангиотензина ІІ уменьшит потерю калия, связанную с применением тиазидного диуретика.

Немеланомний рак кожи : известно, что на основании данных эпидемиологических исследований была выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь между приемом гидрохлоротиазиду и развитием немеланомного рака кожи. Существуют данные, что одно исследование включало популяцию, которая состояла из 71533 случаев базальноклитинной карциномы и 8629 случаи плоскоклеточной карциномы, в контрольной группе с 1430833 и 172462 случаев соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазиду(суммарная доза ≥50000 мг) характеризовалось следующим откорректированным отношением шансов 1,29(95 % ДІ: 1,23-1,35) для базальноклитинной карциномы и 3,98(95 % ДІ: 3,68-4,31) для плоскоклеточной карциномы. При базальноклитинний карциноме и плоскоклеточной карциноме наблюдалась выраженная кумулятивная зависимость доза-эффект. Другое исследование показало возможную взаимосвязь между раком губы(плоскоклеточной карциномой) и влиянием гидрохлоротиазиду : 633 случаи рака губы отвечали 63067 случаи в контрольной группе(использовалась стратегия выборки с учетом риска). Кумулятивная зависимость доза-эффект была продемонстрирована с помощью откорректированных отношений шансов, которое представляло 2,1(95 % ДІ: 1,7-2,6). Показатель увеличивался до 3,9(3,0-4,9) при применении высоких доз гидрохлоротиазиду(~ 25000 мг) и до 7,7(5,7-10,5) при применении наивысших кумулятивных доз препарата(~ 100000 мг ).

Фармакокинетика.

Валсартан.

После внутреннего приема препарата всасывания валсартану и гидрохлоротиазиду происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата Діокор представляет 23 %. Фармакокінетична кривая валсартану имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер(T1/2α< 1 часы и T1/2β почти 9 часы). В диапазоне изученных доз кинетика валсартану имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительна. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы. Валсартан в значительной степени(на 94-97 %) связывается с белками сыворотки крови, главным образом из альбуминами. Равновесный объем распределения низкий(около 17 л). Сравнительно с печеночным кровотоком(приблизительно 30 л/год), плазменный клиренс валсартану происходит относительно медленно(приблизительно 2 л/год). Выведение валсартану с калом представляет 70 % (от величины принятой внутренне дозы). С мочой выводится около 30 %, главным образом в неизмененном виде.

При применении валсартану с едой площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) уменьшается на 48 %, хотя, начиная приблизительно с 8 часов после приема препарата, концентрация препарата в плазме как в случае приема его натощак, так и в случае приема с едой одинаковые. Уменьшение площади под кривой "концентрация-время" не сопровождается значительным снижением терапевтического эффекта.

Гідрохлоротіазид.

После применения внутренне всасывания гидрохлоротиазиду происходит очень быстро(tmax приблизительно 2 часы). Фармакокинетика препарата в фазах распределения и выведения описывается в целом биекспоненциальной нисходящей кривой; период полувыведения конечной фазы - 6-15 часы. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC растет прямо пропорционально к повышению дозы. При повторных назначениях фармакокинетика гидрохлоротиазиду не изменяется; при применении один раз на сутки кумуляция незначительна. При применении внутренне абсолютная биодоступность гидрохлоротиазиду представляет 60-80 %. Выводится с мочой: больше 95 % дозы в неизмененном виде и приблизительно 4 % - в виде гидролизата 2-амино-4-хлоро- m- бензенедисульфонамиду.

При одновременном применении гидрохлоротиазиду с едой отмечалось как повышение, так и снижение его системной биодоступности сравнительно с соответствующим показателем при приеме натощак. Диапазон этих изменений небольшой и клинически незначащий.

Валсартан/гидрохлоротиазид.

При одновременном приеме из валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазиду снижается приблизительно на 30 %. Одновременное применение гидрохлоротиазиду не оказывает существенного влияния на кинетику валсартану. Отмеченное взаимодействие не влияет на эффективность комбинированного применения валсартану и гидрохлоротиазиду. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен четкий антигипертензивный эффект этой комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов отдельно, а также эффект плацебо.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Известно, что у некоторых пациентов пожилого возраста системное влияние валсартану было немногим больше выражено, чем у пациентов молодого возраста, однако он не был клинически значимым.

Доступные данные дают возможность допустить, что у пациентов пожилого возраста как здоровых, так и тех, которые страдают на артериальную гипертензию, системный клиренс гидрохлоротиазиду ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с клиренсом креатинина 30-70 мл/хв коррекция дозы не нужна.

Нет данных о применении комбинации валсартан/гидрохлоротиазид у пациентов с выраженными нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) и пациентов, которые находятся на гемодиализе.

Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы и не выводится при гемодиализе; гидрохлоротиазид, напротив, выводится из организма при гемодиализе.

Выведение гидрохлоротиазиду почками происходит путем пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцив. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлоротиазиду, учитывая, что этот препарат выводится лишь почками.

Нарушение функции печенки.

Известно, что системное влияние валсартану у пациентов со слабо выраженными(n=3D6) и умеренно выраженными(n=3D5) нарушениями функции печенки было в 2 разы больше, чем у здоровых добровольцев. Данных относительно применения валсартану пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки нет. Заболевания печенки существенно не влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазиду, и потому снижение его дозы не нужно.

Клинические характеристики

Показание

Эссенциальная артериальная гипертензия у пациентов, давление крови которых соответственно не регулируется монотерапией.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата и к другим лекарственным средствам, которые являются производными сульфонамида.

Тяжелые нарушения функции печенки, цирроз печенки и холестаз.

Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв), анурия.

Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.

Беременные и женщины, которые планируют забеременеть(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина(АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) из алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия, связанные с комбинацией валсартан/гидрохлоротиазид.

Не рекомендуется одновременное приложение.

Литий. Во время одновременного применения препаратов лития с ингибиторами ангиотензин-перетворювального фермента(АПФ) или тиазидними диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, отмечалось оборотное повышение концентрации лития в сыворотке крови и проявления токсичности. Опыт одновременного применения валсартану и препаратов лития отсутствует, потому такая комбинация не рекомендуется. Если применение препарата все же необходимо, то рекомендуется проверять концентрацию лития в сыворотке крови во время их одновременного приложения.

Одновременное приложение, которое нуждается особенной осторожности.

Другие антигипертензивные средства. Возможное усиление антигипертензивного эффекта других антигипертензивных препаратов при совместимом приложении с препаратом Діокор(например, гуанетидин, метилдопи, вазодилататори, ингибиторы АПФ, антагонисты рецептору ангиотензина, блокаторы беты, блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы обратного увлечения дофамина).

Пресорні амины(например, норадреналин, адреналин). Может отмечаться снижение ответа на пресорни амины, однако не в такой мере, чтобы было необходимо исключить их приложение.

Нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ), включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2, ацетилсалициловую кислоту >3 г/сутки и неселективные НПЗЗ. Возможное снижение антигипертензивного эффекта как антагониста ангиотензина ІІ, так и тиазидного компонента при одновременном приложении с нестероидными противовоспалительными средствами. Сопутствующее применение указанных лекарственных средств может привести к ухудшению функции почек и увеличения калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется контроль функции почек в начале лечения, а также контроль адекватной гидратации пациента.

Взаимодействия, связанные с валсартаном.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) препаратами групп АРА, ІАПФ или алискиреном. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств группы АРА, в том числе валсартану, с другими средствами, которые блокируют РААС, такими как лекарственные средства группы ІАПФ или алискирен потому, что увеличивается количество случаев гипотензии, обморока, гиперкалиемии и дисфункции почек(в том числе острой почечной недостаточности) сравнительно с монотерапией. Не рекомендуется двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) с применением ингибиторов АПФ, АРА или алискирену. Если терапия двойной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под надзором специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и показателей артериального давления.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента из алискиреном пациентам с сахарным диабетом типа 1 и 2, диабетической нефропатией или пациентам с тяжелым нарушением функции почек(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) противопоказано.

Не рекомендуется одновременное приложение.

Калійзберігаючі диуретики, калийсодержащие пищевые добавки, заменители соли, которые содержат калий, или другие лекарственные средства/вещества, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови. Следует быть осторожным и часто проверять содержимое калия в сыворотке крови при необходимости применения средств, которые влияют на уровень калия в сочетании с валсартаном.

Транспортеры. По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера увлечения OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера увлечения(например, рифампицину, циклоспорину) или транспортера выведения(например, ритонавиру) может увеличить системную экспозицию валсартану. Следует придерживаться надлежащих мероприятий в начале или в конце сопутствующего применения этих лекарственных средств.

Взаимодействия отсутствуют. Не было отмечено клинически значимых взаимодействий при проведении монотерапии валсартаном при применении таких лекарственных средств : циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид. Дигоксин и индометацин могут взаимодействовать из гидрохлоротиазидом в комбинации валсартан/гидрохлоротиазид(см. "Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом").

Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом.

Одновременное приложение, которое нуждается особенной осторожности.

Лекарственные средства, применение которых связано с потерей калия и гипокалиемией. Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном применении салуретиков, слабительных средств, кортикостероидов, АКТГ, амфотерицину, карбеноксолону, пенициллину G и производных салициловой кислоты. Эти лекарственные средства могут потенцировать действие гидрохлоротиазиду на уровень калия в крови, потому необходимо измерять содержимое калия в крови.

Лекарственные средства, которые могут повлечь желудочковую тахикардию типа "пируэт". Учитывая риск гипокалиемии, гидрохлоротиазид следует с осторожностью применять одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуктировать желудочковую тахикардию типа "пируэт", в частности, антиаритмичными средствами Іа и ІІІ класса, а также с некоторыми антипсихотическими средствами.

Лекарственные средства, которые влияют на уровень натрия в сыворотке крови. Гіпонатріємічний эффект диуретиков может усиливаться в случае одновременного приема таких лекарственных средств как антидепрессанты, антипсихотические препараты, противоэпилептические препараты и тому подобное. В случае длительного применения этих лекарственных средств рекомендуется осторожность.

Лекарственные препараты, которые могут вызывать двунаправленную тахикардию(torsades de pointes).

· Антиаритмичные средства Іа класса(например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид).

· Антиаритмичные средства ІІІ класса(например, амидарон, соталол, дофетилид, ибутилид).

· Некоторые антипсихотические средства(например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол).

· Другие(например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Через риск возникновения гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, которые могут повлечь двунаправленную тахикардию(torsades de pointes).

Гликозиды наперстянки. Тіазидні диуретики могут вызывать такие нежелательные эффекты как гипокалиемию или гипомагниемию, которые, в свою очередь, повышают риск развития сердечной аритмии при интоксикации препаратами наперстянки.

Соли кальция и витамин D. При одновременном применении тиазидних диуретиков с витамином D или солями кальция возможное потенцирование повышения уровня кальция в сыворотке крови.

Одновременное применение тиазидних диуретиков с солями кальция может вызывать гиперкальциемию у пациентов, склонных к гиперкальциемии(например, пациентов с гиперпаратиреозом, злокачественными новообразованиями или витамин D- опосредствованными состояниями), за счет усиления канальцевой реабсорбции кальция.

Противодиабетические средства(пероральные препараты, инсулин). Тіазидні диуретики могут повлечь изменения толерантности к глюкозе. Может возникнуть потребность в коррекции дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов у больных сахарным диабетом. Одновременное применение метформину и гидрохлоротиазиду при функциональной недостаточности почек может привести к развитию лактоацидозу.

Блокаторы Беты и диазоксид. Одновременное применение тиазидних диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с блокаторами беты может повысить риск гипергликемии. Тіазидні диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут повысить гипергликемичний эффект диазоксиду.

Лекарственные средства, которые применяют для лечения подагры(пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть потребность в коррекции дозы урикозуричних средств, которые стимулируют выведение мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может быть необходимым увеличения дозы пробенециду или сульфинпиразону. Одновременное применение тиазидних диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может повысить частоту реакций гиперчувствительности до аллопуринола.

Антихолінергічні средства(например, атропин, бипериден). Повышение биодоступности тиазидного диуретика наблюдается при одновременном применении блокаторов холинорецепторив(например, атропину, биперидену), что, возможно, связано со снижением проворной активности пищеварительного тракта и задержкой опорожнения желудка. Напротив, можно ожидать, что прокинетични лекарственные средства, такие как цизаприд, могут снижать биодоступность диуретиков тиазидного типа.

Амантадин. Тіазиди, в том числе гидрохлоротиазид, могут повысить риск развития побочных эффектов амантадину.

Ионообменные смолы. Всасывание тиазидних диуретиков, в том числе гидрохлоротиазиду снижается под воздействием холестирамина или колестиполу. Это может обусловить субтерапевтические эффекты тиазидних диуретиков. Однако смещение во времени приема гидрохлоротиазиду и смолы таким образом, чтобы гидрохлоротиазид принимался не меньше чем за 4 часы до или через 4-6 часы после приема смолы, может возвести к минимуму риск взаимодействия.

Цитотоксические препараты(например, циклофосфамид, метотрексат). Тіазиди, включая гидрохлоротиазид, могут уменьшать почечную экскрецию цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Недеполяризующие миорелаксанты(например, тубокурарин). Тіазиди, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие курареподобных миорелаксантов.

Циклоспорин. Одновременное применение циклоспорина может повысить риск развития гиперурикемии и появления симптомов, которые напоминают обострение подагры.

Алкоголь, анестетики и седативные средства. В случае одновременного применения тиазидних диуретиков с препаратами, которые также могут снижать артериальное давление(например за счет снижения активности симпатичной центральной нервной системы или прямого сосудорасширяющего действия), возможное потенцирование ортостатической гипотензии.

Метилдопа. Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазиду и метилдопи.

Карбамазепин. Может повыситься риск развития гипонатриемии. Таких пациентов следует сообщить о возможности гипонатриемичной реакции, а также необходимый клинический контроль состояния и лабораторный контроль крови.

Контрастные вещества, которые содержат йод. При дегидратации, вызванной мочегонными средствами, может повыситься риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препарата, который содержит йод. Перед введением йода необходимо возобновить водный баланс.

Особенности применения

Изменения баланса электролитов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Діокор с калийзберигаючими диуретиками, калиевыми добавками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными средствами, которые могут повлечь повышение уровня калия в крови(например, гепарином). Во время лечения тиазидними диуретиками сообщалось о случаях гипокалиемии. Рекомендуется осуществлять регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Лечение тиазидними диуретиками часто связано с возникновением гипонатриемии и гипохлоремичного алкалозу. Тіазиди усиливают выведение магния с мочой, которая в результате может привести к гипомагниемии. Как и у любых пациентов, которые получают лечение диуретиками, через надлежащие промежутки времени следует периодически определять сывороточные уровни электролитов.

Пациенты с дефицитом в организме натрия та/або объема циркулирующей крови(ОЦК). У пациентов с выраженным дефицитом в организме натрия та/або ОЦК, как, например, в тех, которые применяли высокие дозы диуретиков, изредка в начале лечения препаратом может возникать симптоматическая гипотензия. Поэтому перед началом лечения препаратом Діокор рекомендуется провести коррекцию содержимого в организме натрия та/або объема циркулирующей крови. В случае развития гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение и в случае необходимости провести внутривенную инфузию физраствором. После стабилизации артериального давления лечение может быть продолжено.

Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или иными случаями активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, почечные функции которых зависят от деятельности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(например, пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечения ингибиторами АПФ может повлечь олигурию та/або прогрессирующую азотемию, в отдельных случаях - привести к развитию острой почечной недостаточности. Применение препарата больным с тяжелой хронической сердечной недостаточностью не обоснованно, поскольку не может быть исключено, что через притеснение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы применения валсартану также может быть связанным с нарушением функции почек, препарат Діокор не следует применять таким пациентам.

Стеноз почечной артерии. У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки валсартан может привести к повышению уровня креатинина в плазме или мочевины крови, потому его не следует применять данной категории пациентов.

Первичный гиперальдостеронизм. Не следует применять препарат пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку их ренин-ангиотензинова-альдостеронова система не активирована.

Аортальный и митральный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и с другими вазодилататорами, следует быть особенно осторожными при применении препарата пациентам с аортальным и митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией(ГОКМ).

Нарушение функции почек. При применении препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина > 30 мл/хв) регулирования дозы не нужно, но рекомендуется периодический контроль калия в сыворотке крови, креатинина и мочевой кислоты. Надо с осторожностью применять при тяжелой почечной недостаточности(клиренс креатинина < 30 мл/хв). Тіазидні диуретики могут провоцировать азотемию у пациентов с хроническим нарушением функции почек. Они неэффективны в качестве монотерапии при тяжелой почечной недостаточности(клиренс креатинина < 30 мл/хв), но их можно применять с надлежащей осторожностью в комбинации с петлевыми диуретиками даже у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента из алискиреном пациентам с нарушением функции почек(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) противопоказано.

Трансплантация почки. Нет данных о безопасности применения валсартану у пациентов с проведенной недавно трансплантацией почки.

Нарушение функции печенки. У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печенки без холестаза коррекция дозы не нужна. Однако препарат следует применять с осторожностью. Заболевания печенки существенно не изменяют фармакокинетични параметры гидрохлоротиазиду.

Системная красная волчанка. Есть сообщение о том, что тиазидни диуретики могут повлечь обострение или активируют проявления системного красного вовчака.

Другие нарушения метаболизма. Тіазидні диуретики могут повлечь изменения толерантности к глюкозе, а также повышению концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Больным диабетом может понадобиться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. Тіазиди могут уменьшить выведение кальция с мочой и привести к интермитуючего и незначительного повышения сывороточного кальция при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Применение тиазидив следует прекратить к проведению теста функции паращитовидних желез.

Фоточувствительность. Были сообщения о случаях фотосенсибилизации при применении тиазидних диуретиков.

Если во время лечения возникает реакция фоточувствительности, следует прекратить лечение препаратом. Если есть необходимость в повторном введении диуретика, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового облучения.

Немеланомний рак кожи. Известно, что в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального реестра онкологических заболеваний, был выявлен повышенный риск развития немеланомного рака кожи(НМРШ) (базальноклитинной карциномы(БКК) и плоскоклеточной карциномы(ПСК)) после применения высших суммарных доз гидрохлоротиазиду.

Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазиду может выступать как возможный механизм развития НМРШ. Пациентов, которые принимают гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРШ, о необходимости регулярной проверки кожных покровов на наличие новых очагов и относительно немедленного предоставления сообщений о любых подозрительных новообразованиях на коже. Для снижения риска развития рака кожи пациентам следует сообщить о возможных профилактических мерах, такие как ограничение влияния солнечного света и УФ-променів, а в случае влияния проводить адекватную защиту кожных покровов. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожных покровов, включая гистологическое исследование биопсийного материала. Пациентам, которые раньше перенесли НМРШ, также может понадобиться пересмотреть применение гидрохлоротиазиду.

Беременность. В период беременности не следует начинать применения антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если только продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативные виды антигипертензивного лечения, которые имеют установленный профиль безопасности для использования в период беременности. При выявлении беременности лечения антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить, и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Общие. Следует быть особенно осторожными при применении препарата пациентам, у которых была отмеченная гиперчувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина ІІ. Аллергические реакции на гидрохлоротиазид, вероятнее, возникают у пациентов с аллергией и астмой.

Ангионевротический отек. О возникновении отека Квінке(в том числе отеку гортани и голосовой щели, которая приводит к обструкции дыхательных путей, та/або отек лица, губ, глотки та/або языка) сообщалось у пациентов, которые получали валсартан, некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квінке при применении других препаратов, в том числе других антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ. При развитии отека Квінке лечения препаратом следует немедленно прекратить. Противопоказанное повторное применение препарата.

Острая закритокутова глаукома. Применения гидрохлоротиазиду, сульфонамида было связано с возникновением идиосинкразичной реакции, которая может привести к острой транзиторной близорукости и острой закритокутовой глаукоме. Отмечается резкое снижение остроты зрения или боль в глазах. Эта симптоматика обычно длится в течение нескольких часов на неделю при применении препарата. Нелеченая глаукома может привести к необратимой потере зрения.

Следует немедленно прекратить применение препарата так быстро, как это возможно. Возможно, понадобится медикаментозное или хирургическое лечение. Фактором риска развития острой закритокутовой глаукомы является аллергическая реакция на применение сульфонамида или пенициллина.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не нужна.

Гідрохлоротіазид может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови.

Гідрохлоротіазид способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Валсартан.

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ противопоказано беременным и женщинам, которые планируют забеременеть.

Если беременность выявлена в период лечения препаратом Діокор, его следует немедленно отменить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Женщинам, которые планируют забеременеть, следует назначать альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности относительно применения в период беременности.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II в течение ІІ и ІІІ триместров может индуктировать фетотоксичнисть(снижение функции почек, маловодья, замедления окостенения черепа) и неонатальную токсичность(почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если применение антагонистов рецепторов ангиотензина II имело место, начиная с ІІ триместру беременности, рекомендуется проведение ультразвукового контроля функции почек и черепа.

Младенцы, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, нуждаются тщательного наблюдения относительно гипотензии.

Гідрохлоротіазид.

Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ, нельзя исключить риск для плода при применении препарата Діокор в И триместре беременности. Известно, что исследования на животных являются недостаточными.

Гідрохлоротіазид проникает через плаценту. На основании фармакологических механизмов действия гидрохлоротиазиду его приложения в течение ІІ и ІІІ триместров беременности может привести к нарушению фетоплацентарного кровообращения и повлечь в плода и новорожденного такие эффекты как желтуху, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопению.

Период кормления груддю.

Если использование препарата крайне необходимо, кормление груддю следует прекратить. Нет ни одной информации относительно использования валсартану в течение кормления груддю. Гідрохлоротіазид проникает в грудное молоко в незначительном количестве. Тіазиди в высоких дозах вызывают диурез, который может привести к снижению продуцирования грудного молока. В течение периода кормления груддю следует предоставлять преимущество альтернативным методам лечения с более известными профилями беспечности относительно применения в период кормления новорожденного или недоношенного ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В начале терапии препаратом(период определяется индивидуально врачом) запрещается руководить автомобилем и выполнять работу, которая может привести к несчастному случаю. Позже степень запрета определяется врачом.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза препарата - 1 таблетка 80 мг/12,5 мг(Діокор 80) 1 раз в сутки.

При недостаточном снижении артериального давления через 3-4 недели лечения рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения с дозированием 1 таблетка 160 мг/12,5 мг(Діокор 160) 1 раз в сутки.

Максимальная суточная доза представляет 320 мг/25 мг. Максимальный антигипертензивный эффект достигается на протяжении 2-4 недель применения. Для некоторых пациентов может понадобится 4-8 недели лечение. Препарат можно принимать независимо от употребления еды, запивая небольшим количеством воды.

При нарушении функции почек. Для пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции почек(клиренс креатинина > 30 мл/хв) регулирования дозы не нужно.

При нарушении функции печенки. Для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и без холестаза доза валсартану не должна превышать 80 мг, препарат следует назначать с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не нужна.

Длительность применения препарата определяется индивидуально врачом.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Діокор детям не установлены, потому его не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка

Основным проявлением передозировки может быть выражена артериальная гипотензия, которая в свою очередь может привести к снижению уровня сознания, сердечной недостаточности та/або шока.

При передозировке гидрохлоротиазидом могут возникнуть такие признаки и симптомы : тошнота, сонливость, гиповолемия, электролитные нарушения, ассоциируемые с аритмией и мышечными судорогами. Характерными признаками передозировки также являются: тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутывание сознания, головокружения, спазмы мышц, парестезия, истощение, расстройства сознания, блюет, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови(в основном почечная недостаточность).

Терапевтические мероприятия зависят от того, как давно была принята большая доза препарата, а также вид тяжести симптомов; первоочередным заданием является стабилизация состояния кровообращения.

Если препарат был принят недавно, следует вызывать блюет или провести промывание желудка. Если после применения препарата прошел длительное время, необходимо дать пациенту достаточное количество активированного угля. Если возникает артериальная гипотензия, пациенту следует предоставить положение, лежа на спине и как можно быстрее пополнить содержимое солей и жидкости в организме путем внутривенного введения изотонического солевого раствора. Валсартан нельзя вывести из организма путем гемодиализа через значительное его связывание с белками плазмы, хотя для удаления из организма гидрохлоротиазиду гемодиализ эффективен.

Побочные реакции

Нежелательные реакции, о которых чаще всего сообщалось в ходе клинических испытаний и проведения лабораторных исследований в течение применения валсартану из гидрохлоротиазидом сравнительно с плацебо и в индивидуальных постмаркетинговых сообщениях, приведены ниже в зависимости от класса системы органов.

Нежелательные реакции, которые могут возникнуть при применении каждого компонента отдельно, но которые не наблюдались в клинических испытаниях, могут возникнуть в течение лечения комбинацией валсартан/гидрохлоротиазид.

Нежелательные побочные реакции приведены под заглавиями за частотой: очень часто(≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10 000, <1/1000); очень редко(≥1/10000); неизвестно(нельзя оценить на основе доступных данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции приведенные в порядке уменьшения серьезности.

Частота нежелательных реакций валсартану/гидрохлоротиазиду.

Инфекции: нечасто - вирусные инфекции, лихорадка.

Нарушение обмена веществ, метаболизма : нечасто - обезвоживание; неизвестно - гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, усталость; нечасто - астения, головокружение, бессонница, тревожность, парестезии; редко - депрессия; неизвестно - синкопе.

Со стороны органов зрения : нечасто - нарушение зрения, нечеткость зрения, ксантопсия; редко - конъюнктивит.

Со стороны сердца: нечасто - ускоренное сердцебиение, тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто - отек, артериальная гипотензия, гипергидроз.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : нечасто - отит среднего уха, шум/звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - кашель, насморк, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - бронхит, одышка, синусит, глоточно-гортанная боль, сухость в рту, заложенность носа, респираторный дистрес; очень редко - носовое кровотечение; неизвестно - некардиогенный отек легких(может быть иммунологически опосредствован идиосинкразичной реакцией на гидрохлоротиазид, что возникает редко).

Со стороны пищеварительного тракта: очень редко - диарея; нечасто - боль в животе, диспепсия, тошнота, гастроэнтерит.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : часто - боль в спине, артралгия; нечасто - боль в руках или ногах, боль в груди, боль в шеи, артрит, розтягнення и деформации, мышечные судороги, миалгия.

Со стороны сечевидильной системы: нечасто - частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей; неизвестно - нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: редко - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата : нечасто - повышенная утомляемость.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования(включая кисты и полипы) : неизвестно - немеланомний рак кожи(базальноклитинна карцинома и плоскоклеточная карцинома).

Описание нежелательных реакций : немеланомний рак кожи - на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований между гидрохлоротиазидом и НМРШ был выявлен кумулятивная дозозависимая взаимосвязь.

Лабораторные исследования: неизвестно - повышение мочевой кислоты в плазме, повышение билирубина и креатинина в плазме, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение азота мочевины в крови, нейтропения.

Сообщалось, что следующие реакции наблюдались во время клинических испытаний у пациентов с гипертонической болезнью, независимо от их причинной связи с исследуемым препаратом: абдоминальная боль, абдоминальная боль в верхней части живота, обеспокоенности, артрит, боль в спини, бронхит, острый бронхит, боль в груди, головокружение, диспепсия, одышка, сухость в рту, носовые кровотечения, импотенция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потовыделение, гипестезия, грипп, бессонница, розтягнення связь, судороги мышц, розтягнення мышц, тошнота, заложенность носа, застойные явления в околоносовых пазухах, боль у шеи, отек, периферический отек, средний отит, боль в конечностях, ускоренное сердцебиение, фаринголарингеальний боль, полакиурия, повышение температуры, назофарингит, синусит, сонливость, тахикардия, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушение зрения. Неизвестно, или имели эти эффекты причинная связь с терапией.

Дополнительная информация относительно отдельных компонентов. Известно, что нежелательные реакции, которые раньше возникали при применении каждого компонента отдельно, могут быть потенциально нежелательными эффектами также и при применении препарата Діокор, даже если они не наблюдались в клинических испытаниях или в течение постмаркетингового периода.

Частота нежелательных реакций валсартану.

Со стороны крови и лимфатической системы : неизвестно - снижение гемоглобина, снижения гематокрита, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - некротизирующий васкулит, реакции гиперчувствительности/аллергии, включая сывороточную болезнь.

Нарушение обмена веществ, метаболизма : часто - гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемии, потеря аппетита.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : нечасто - вестибулярное головокружение(вертиго).

Со стороны сосудов: неизвестно - васкулит.

Со стороны пищеварительного тракта: нечасто - боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: неизвестно - повышение показателей функции печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : неизвестно - ангионевротический отек, сыпь, зуд, буллезный дерматит.

Со стороны сечевидильной системы: неизвестно - почечная недостаточность.

Сообщалось, что следующие реакции наблюдались во время клинических испытаний у пациентов с гипертонической болезнью, независимо от их причинной связи с исследуемым препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отек, фарингит, ринит, синусит, воспаление верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Частота нежелательных реакций гидрохлоротиазиду.

Известно, что гидрохлоротиазид широко используется в течение многих лет, часто в высших дозах, чем те, которые содержатся в препарате Діокор.

Тіазидні диуретики могут повлечь повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови, которая может провоцировать нападения подагры у пациентов с асимптомним течением заболевания.

Возможное снижение глюкозотолерантности, что может обусловить манифестацию латентного сахарного диабета.

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, которые получали тиазидни диуретики, включая гидрохлоротиазид, в виде монотерапии.

Нарушение обмена веществ, метаболизма : очень часто - при применении высоких доз увеличения уровней липидов крови; часто - гипомагниемия, гиперурикемия; редко - гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и нарушение метаболизма больных диабетом; очень редко - гипохлоремичний алкалоз(какой может индуктировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому).

Со стороны крови и лимфатической системы : редко - тромбоцитопения, иногда с пурпурой; очень редко - агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, депрессия костного мозга; неизвестно - апластична анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны психики: редко - депрессия, расстройство сна.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, парестезия.

Со стороны органов зрения : нечасто - нечеткость зрения в первые несколько недель после начала лечения; неизвестно - острая закритокутова глаукома.

Со стороны сердца: редко - сердечная аритмия.

Со стороны сосудов: часто - постуральная гипотензия, которая может усиливаться при применении алкоголя, анестетикив, применения средств для наркоза или седативных препаратов.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень редко - дыхательная недостаточность, включая пневмонию и отек легких(с гранулоцитарной инфильтрацией и депонированием IgG в альвеолярных мембранах, связанный с применением гидрохлоротиазиду), пневмонит.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - потеря аппетита, умеренно выраженная тошнота и блюет; редко - запор, ощущение желудочно-кишечного дискомфорта, диарея; очень редко - панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - внутрипеченочный холестаз или желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - крапивница и другие виды сыпи; редко - фотосенсибилизация; очень редко - некротизирующий васкулит и токсичный эпидермальный некролиз, кожные реакции, подобные к красному вовчака, реактивация красного вовчака кожи; неизвестно - мультиформна эритема.

Со стороны репродуктивной системы: часто - импотенция.

Со стороны сечевидильной системы: неизвестно - острая почечная недостаточность, почечные расстройства.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата : неизвестно - повышение температуры, усталость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : неизвестно - мышечные спазмы.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 1 или 3, или 4, или 9 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ООО "Фарма Старт", Украина.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 03124, г. Киев, бул. І. Лепсе, 8.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов относительно безопасности применения лекарственного средства просим обращаться к отделу фармаконагляду ООО "Фарма Старт" за адресом: бул. Ивана Лепсе, 8, г. Киев, 03124

тел/факс:+38 044 281 2333.