Валцик

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВАЛЦИК

(VALCYC)

Состав

действующее вещество: валацикловир;

1 таблетка содержит валацикловиру 500 мг в форме валацикловиру гидрохлорида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магнию стеарат, гидроксипропилметилцелюлоза, оболочка Опадрі голубая;

состав оболочки : индигокармин(Е 132), титану диоксид(Е 171), макрогол, полисорбат, гидроксипропилметилцелюлоза.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: синего цвета вытянутые таблетки, покрытые оболочкой, с одной стороны отпечаток "VC" и "500", с другой стороны - гладкие или гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные препараты прямого действия. Код АТХ J05A B11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валацикловір - противовирусный препарат, L- валиновий эфир ацикловиру, что является аналогом пуринового нуклеозиду гуанину. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин с помощью валацикловиргидролази. Ацикловір является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса И и ІІ типа, вирусу Varicella zoster, цитомегаловирусу, вирусу Епштейна-Барра и вирусу герпеса человека VІ типа. Ацикловір ингибуе синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловиру. На первой стадии фосфорилирования необходимая активность вирус-специфичного фермента.

Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вирусу Епштейна-Барра это вирусная тимидинкиназа(ТК), которая присутствующая лишь в клетках, инфицированных вирусом. Частичная селективность фосфорилирования хранится при цитомегаловирусной инфекции и опосредствует через продукт гена фосфатрансферази UL 97. Активация ацикловиру специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловиру(превращение из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Ацикловіру трифосфат конкурентно ингибуе вирусную ДНК-полімеразу и инкорпорируется в вирусную ДНК, которая приводит к облигатному(полного) разрыву цепи, прекращения синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.

Резистентность к ацикловиру предопределена дефицитом тимидинкинази вируса, который приводит к чрезмерному распространению вируса в организме. Иногда уменьшенная чувствительность к ацикловиру предопределена появлением штаммов вируса с нарушенной структурой вирусной ТК или ДНК-полімерази. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает такую у его дикого штамма.

Широкое мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у больных, которые лечились ацикловиром, дало возможность выяснить, что у больных с нормальным иммунитетом вирус с уменьшенной чувствительностью к ацикловиру встречается исключительно редко и не часто проявляется лишь у больных с тяжелым нарушением иммунитета, например, после трансплантации органов или у реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапии злокачественных новообразований и ВИЧ-инфицированных.

Валацикловір убыстряет прекращение боли при лечении оперизувального герпеса, уменьшает длительность болевого синдрома, а также количество больных с зостерасоцийованим болью, в том числе с острой и постгерпетической невралгией.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью валацикловиру уменьшает риск острого отторжения трансплантату(больные после пересадки почек), частоту возникновения оппортунистичных инфекций и других инфекций, которые вызываются вирусом герпеса(вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального приема валацикловир хорошо всасывается, быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, очевидно, происходит с помощью фермента валацикловиргидролази, выделенным из печенки человека. Биодоступность ацикловиру при приеме 1 г валацикловиру представляет 54 % и не уменьшается во время приема еды. Фармакокинетика валацикловиру не является дозозависимой. Скорость и степень абсорбции уменьшаются с увеличением дозы, вызывая к менее пропорциональному увеличению Сmax в пределах терапевтического увеличения доз и уменьшения биодоступности при применении доз, больше 500 мг. Средняя пиковая концентрация ацикловиру представляет 10-37 мкмоль(2,2-8,3 мкг/мл) после применения одноразовой дозы 250-2000 мг валацикловиру здоровым добровольцам с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации представляет 1-2 часы. Пиковая концентрация валацикловиру в плазме крови представляет всего 4 % от концентрации ацикловиру и наступает, в среднем, через 30-100 хв и через 3 часы уменьшается ниже измеряемого количества. Фармакокінетичні параметры валацикловиру и ацикловиру после разового и повторного введения подобны.

Распределение. Связывание валацикловиру с белками плазмы очень низкое - 15 %. Проникновение в цереброспинальную жидкость(ЦСР), которая определяется соотношением ЦСР/AUC плазмы крови, - приблизительно 25 % для ацикловиру и метаболиту 8-гидроксиацикловир и 2,5 % для метаболиту 9-карбоксиметокиметилгуанин.

Метаболизм

После перорального применения валацикловир конвертируется к ацикловиру и L- валина через метаболизм первого прохождения в кишечнике та/або печенке. Небольшой мерой ацикловир конвертируется в метаболити 9-карбоксиметокиметилгуанин с помощью алкоголь- и альдегидной дегидрогеназы и в 8-гидроксиацикловир за помощью альдегид оксидазы. Приблизительно 88 % общей экспозиции препарата в плазме крови принадлежит ацикловиру, 11 % - 9-карбокси-метокиметилгуанину и 1 % - 8-гидроксиацикловиру. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизуються ферментами цитохрома Р450.

Выведение. Период полувыведения ацикловиру после одноразового и многократного введения валацикловиру больным с нормальной функцией почек представляет приблизительно 3 часы. Валацикловір выводится с мочой, главным образом в виде ацикловиру(больше 80 % дозы) и его метаболиту 9-карбоксиметоксиметилгуанину.

Особенные группы пациентов.

У больных с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловиру представляет приблизительно 14 часы.

Вирус оперизувального герпеса и вирус простого герпеса существенно не изменяют фармакокинетику ацикловиру и валацикловиру после перорального применения Валцику.

В исследовании фармакокинетики валацикловиру и ацикловиру во время поздних стадий беременности площадь под кривой "концентрация-время" ацикловиру в фазе плато после применения валацикловиру в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 разы выше, чем после применения ацикловиру перорально в дозе 1200 мг на сутки.

У пациентов с Вич-инфекцией фармакокинетични характеристики ацикловиру после применения разовой или многократной дозы 1000 мг или 2000 мг валацикловиру не изменялись сравнительно с такими у здоровых лиц.

У реципиентов трансплантатов органов, которые получали валацикловир в дозе 2000 мг 4 разы на сутки, максимальная концентрация ацикловиру равнялась или превышала такую у здоровых добровольцев, которые получали такую же дозу препарата, а суточные показатели площади под кривой "концентрация-время" были значительно больше.

Клинические характеристики

Показание

Лечение оперизувального герпеса(herpes zoster).

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивный генитальный герпес.

Лечение лабиального герпеса(губной лихорадки).

Превентивное лечение(супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес.

Уменьшение передаче вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении Валцику в качестве супресивной терапии в комбинации с безопасным сексом.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру или к любому компоненту, что входят в состав препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Любых клинически значимых форм взаимодействия выявлено не было.

Регулировать дозу валацикловиру при назначении с дигоксином, антацидами, диуретическими средствами тиазидной группы, циметидином или пробенецидом при нормальной функции почек не рекомендовано.

Ацикловір выводится преимущественно в неизмененном состоянии с мочой путем активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые назначаются одновременно и имеют влияние на этот механизм выведения, могут увеличивать концентрацию ацикловиру в плазме крови после применения валацикловиру. При приеме циметидину или пробенециду, которые блокируют канальцеву секрецию, после приема валацикловиру в дозе 1 г увеличивается площадь под кривой "концентрация/время" ацикловиру и уменьшается его почечный клиренс, однако необходимость в изменении дозы отсутствует учитывая широкий терапевтический индекс ацикловиру.

Относительно больных, которые получают высшие дозы валацикловиру(4 г и больше на сутки), следует быть осторожными при одновременном назначении с лекарствами, которые конкурируют из ацикловиром за пути выведения, поскольку это может приводить к увеличению уровня в плазме крови одного или обоих препаратов и их метаболитив. При одновременном приложении из мофетилу микофенолатом(имуносупресорним препаратом, который применяется после пересадки органов) в плазме крови повышается уровень ацикловиру и неактивного метаболиту мофетилу микофенолату.

Следует быть также осторожными(с мониторингом изменений функции почек) при одновременном назначении высоких доз валацикловиру(4 г и больше) и других препаратов, которые влияют на функцию почек(например циклоспорину, такролимусу).

Особенности применения

Гидратация.

Следует поддерживать адекватный уровень жидкости, которая вводится, у больных с повышенным риском дегидратации, особенно у больных пожилого возраста.

Нарушение функции печенки.

Нет необходимости у коррекции дозы больным с циррозом печенки легкой или умеренной степени(синтезирующая функция печенки сохранена). Фармакокінетичні даны при поздних стадиях цирроза(с нарушением синтезирующей функции печенки и наличием признаков портальной гипертензии) свидетельствуют об отсутствии потребности изменять дозирование, однако клинический опыт ограничен.

Данных о применении высших доз препарата(4 мг и больше на сутки) для лечения пациентов с заболеваниями печенки нет. Поэтому необходимо с осторожностью назначать высшие дозы таким больным. Специальных исследований относительно применения валацикловиру при трансплантации печенки не проводили, однако было установлено, что профилактика с помощью высоких доз ацикловиру уменьшает частоту инфицирования и заболевания, вызванных цитомегаловирусом.

Нарушение функции почек.

Ацикловір, активный метаболит валацикловиру, выводится почками, потому дозу валацикловиру для пациентов с почечной недостаточностью надо уменьшить с учетом клиренса креатинина.

Пациенты с почечной недостаточностью находятся в повышенной группе риска развития неврологических осложнений и, с целью своевременного выявления, подлежат пристальному наблюдению. Как правило, эти осложнения обратны и исчезают потом отмены препарата. Следует проявлять осторожность при назначенные валацикловиру пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, которые принимают нефротоксические средства, поскольку это может увеличить риск развития нарушений функции почек та/або риск обратных побочных реакций со стороны нервной системы.

При лечении лабиального герпеса валацикловиром особенное внимание следует уделять пациентам пожилого возраста и пациентам с почечной недостаточностью. Лечение не должно превышать 1 сутки(2 дозы по 2000 мг в течение 24 часов). Терапия больше 1 дня не будет иметь дополнительного клинического эффекта.

Больные пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста имеют сниженную функцию почек и нуждаются коррекции дозы.

В пожилом возрасте дозирования следует устанавливать относительно данных клиренса креатинина и поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

У пациентов с нарушениями функции почек и у больных пожилого возраста повышается риск развития неврологических осложнений, им необходим тщательный надзор для выявления этих эффектов. По данным сообщений, такие реакции есть у большинства случаев оборотными после прекращения лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Супрессия передачи вируса.

Супресивна терапия валацикловиром уменьшает риск передаче генитального герпеса. Она не вылечивает герпетическую инфекцию, а также полностью не исключает риск передачи вируса. Дополнительно к терапии валацикловиром рекомендуется, чтобы больные сдерживались правил безопасного секса.

Применение при лечении оперизувального герпеса

При лечении больных, особенно с ослабленным иммунитетом, необходимо внимательно следить за клиническим ответом. Если ответ на лечение недостаточен, рекомендуется применение внутривенной противовирусной терапии. Пациентов с усложненным оперизувальним герпесом, например с поражением висцеральних органов, дисеминациею вируса, проворной нейропатией, энцефалитом и цереброваскулярными нарушениями следует лечить внутривенными противовирусными средствами.

Кроме того, больным с ослабленным иммунитетом, которые имеют герпетические поражения глаз или имеют высокий риск дисеминации болезни и поражение висцеральних органов, необходимо лечиться внутривенными противовирусными средствами.

Применение при цитомегаловирусной инфекции

Информация относительно эффективности препарата, полученная при лечении больных с высоким риском цитомегаловирусной инфекции с целью профилактики после трансплантации органов показала, что валацикловир следует применять этим пациентам, если по причинам безопасности прекращено применение валганцикловиру или ганцикловиру. Применение высоких доз валацикловиру, которое необходимо для профилактики цитомегаловирусной инфекции, может вызывать более частое возникновение побочных реакций, включая нарушение со стороны нервной системы, в сравнении с применением низших доз, которые применяются при других показаниях. Необходимо внимательно следить за функцией почек пациентов и проводить соответствующую коррекцию доз препарата.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Даны о применении валацикловиру в период беременности ограничены. Валацикловір при лечении беременных следует применять лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Кормление груддю

Ацикловір, главный метаболит валацикловиру, проникает в грудное молоко. Во время применения препарата кормления груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствующие, фармакология валацикловиру не дает оснований ожидать любое негативное влияние. Однако во время оценки способности пациента руководить автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов препарата.

Способ применения и дозы

Валацикловір применять перорально независимо от приема еды.

Лечение оперизувального герпеса : взрослым назначать по 1000 мг(2 таблетки) 3 разы на сутки в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, : больные с нормальным иммунитетом(взрослые) : 500 мг(1 таблетка) 2 разы на сутки при первичном ходе, который может быть тяжелым, в течение 5-10 дней; при рецидивных случаях - в течение 3 или 5 дни.

Лечение следует начинать как можно раньше. Для рецидивных форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным было бы применение препарата в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов. Валцик может предупредить развитие поражений при рецидивах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.

Лечение лабиального герпеса(губной лихорадки) : альтернативно, для лечения лабиального герпеса(губной лихорадки) эффективной дозой являются 2000 мг(4 таблетки) 2 разы на сутки в течение 1 дня. Вторую дозу следует принять приблизительно через 12 часы(не раньше чем через 6 часы) после первой дозы. При таком режиме дозирования срок лечения должен быть не больше 1 дня, поскольку доказано, что более длительное приложение не увеличивает клиническую эффективность лечения. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов лабиального герпеса(ощущение пощипывания, зуд или печиння в участке губ).

Превентивное лечение(супрессия) рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, :

- больным с нормальным иммунитетом(взрослые) назначать 500 мг(1 таблетка) препарата 1 раз в сутки;

- больным с иммунодефицитом(взрослые) назначать дозу 500 мг(1 таблетка) 2 разы на сутки.

Уменьшение передаче вируса генитального герпеса здоровому половому партнеру.

Взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом, которые имеют 9 или меньше обострения на год, назначать 500 мг 1 раз в сутки.

Данных об уменьшении передаче вируса генитального герпеса в других группах пациентов нет.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и болезни.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет: препарат назначать в дозе 2000 мг(4 таблетки) 4 разы на сутки, как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозы уменьшаются(см. "Дозирование при нарушенной функции почек"). Длительность лечения представляет обычно 90 дни, но может быть продолжена для пациентов с высокой степенью риска.

Дозирование при нарушении функции почек.

Необходимо осторожно назначать валацикловир больным с нарушением функции почек и обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма. Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний и приведен в таблице.

* валацикловир применять в других врачебных формах с возможностью такого дозирования(таблетки в дозе 250 мг).

Пациентам, которые находятся на интермитуючему гемодиализе, рекомендуется применять те же дозы, что и пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Дозы следует назначать после проведения гемодиализа.

Клиренс креатинина следует постоянно контролировать, особенно в периоды, когда функция почек может быстро изменяться, например сразу после трансплантации. Соответственно, следует изменять дозу препарата.

Дозирование при нарушении функции печенки

Необходимости в коррекции дозы больным с легкой или умеренной степенью цирроза нет потребности(синтезирующая функция печенки сохранена). Показатели фармакокинетики при поздних стадиях цирроза(с нарушением синтезирующей функции печенки и наличием признаков портальной гипертензии) свидетельствуют об отсутствии потребности изменять дозирование, однако клинический опыт ограничен.

О применении высших доз(4000 мг и больше) на сутки см. в разделе "Особенности применения".

Деть

Даны относительно безопасности и эффективности применения препарата детям в возрасте до 12 лет отсутствуют.

Больные пожилого возраста

Доза препарата нуждается корегування, во избежание возможных нарушений функции почек(см. "Дозирование при нарушенной функции почек").

Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Пропущенная доза.

В случае пропуска дозы препарата ее следует принять сразу если есть возможность. Однако, когда уже приближается время приема следующей дозы, необходимо перейти к регулярной схеме приема, не компенсируя пропущенную дозу.

Деть

Применять детям в возрасте от 12 лет для профилактики цитомегаловирусной инфекции и болезни.

Передозировка

Симптомы. При передозировке валацикловиру сообщалось о развитии острой почечной недостаточности и неврологических симптомов, включая спутывание сознания, галлюцинации, ажитацию, потерю сознания и кому. Также наблюдались тошнота и блюет. Для предотвращения неумышленной передозировки следует быть осторожным при применении больших доз. Много случаев передозировки были связаны с применением препарата для лечения больных с почечной недостаточностью и больных пожилого возраста, которым не была соответственно уменьшена доза.

Лечение. Пациенты должны находиться под тщательным медицинским надзором для выявления проявлений токсичности. Гемодиализ значительно убыстряет выведение ацикловиру из крови и потому может считаться оптимальным способом лечения в случае симптоматической передозировки валацикловиру.

В случаях острой почечной недостаточности и анурии гемодиализ может быть эффективный.

Побочные реакции

При приеме валацикловиру самыми частыми побочными реакциями являются головная боль и тошнота. Среди более серьезных косвенных действий были сообщения о тромботичну тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитический уремический синдром, острую почечную недостаточность и неврологические нарушения.

В редких случаях сообщалось о развитии неврологических осложнений. Пациенты пожилого возраста и больные с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития неврологических побочных реакций.

Побочные реакции, сведения о которых нижеприведены, классифицированные за органами и системами и за частотой их возникновения. За частотой возникновения распределены на такие категории: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000).

По данным клинических исследований

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - тошнота.

По данным постлицензионного надзора

Со стороны системы крови : очень редко - лейкопения, тромбоцитопения. Лейкопения главным образом наблюдается у больных с иммунодефицитом.

Со стороны иммунной системы: очень редко - острые аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, спутывание сознания, галлюцинации, снижения умственных способностей; очень редко - тремор, атаксия, дизартрия, судороги, энцефалопатия, запятая, психотические симптомы.

Со стороны психики: редко - возбуждение, агрессивное поведение.

Вышеприведенные симптомы являются в большинстве случаев оборотными и наблюдаются главным образом у больных с почечной недостаточностью или другими факторами склонности. У больных после трансплантации органов, которые получают препарат для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах(8 г на сутки), неврологические реакции возникают чаще, чем у больных, которые получают меньшие дозы.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - тошнота, дискомфорт в животе; нечасто - блюет, диарея.

Со стороны кожи: нечасто - высыпания, явления фотосенсибилизации; редко - зуд, крапивница, ангионевротический отек; очень редко - экссудативная мультиформна эритема.

Со стороны сечевидильной системы: редко - нарушение функции почек, повышения креатинина; очень редко - острая почечная недостаточность, боль в участке проекции почек, гематурия(часто ассоциирует с другими нарушениями функции почек).

Боль в почках может ассоциировать с почечной недостаточностью.

Сообщалось об образовании преципитатив ацикловиру в канальцях почек. Во время лечения следует обеспечить адекватный уровень приема жидкости(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко - оборотное увеличение уровня печеночных функциональных проб.

Периодически это описывается как гепатит.

Другие: есть сообщение о почечной недостаточности, микроангиопатичной гемолитической анемии и тромбоцитопении(иногда в комбинации) у тяжелых больных с иммунодефицитом, особенно у больных с поздними стадиями ВИЧ-болезни, которые получали высокие дозы(8000 мг на сутки) валацикловиру в течение длительного времени в клинических исследованиях. Эти же явления были замечены у пациентов с такими же заболеваниями, но которые не лечились валацикловиром.

Показатели лабораторных исследований.

Влияние на показатели лабораторных исследований не установлено.

Срок пригодности

4 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке; по 42 таблетки в флаконах.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель. Фармасайнс Інк./

Pharmascience Inc.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.