Валарокс

Регистрационный номер: UA/16269/01/03

Импортёр: КРКА, д.д., Ново место
Страна: Словения
Адреса импортёра: Шмар'ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг/160 мг по 10 таблетки в блистере; по 3 или по 9 блистеры в коробке

Состав

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 10 мг розувастатину в виде розувастатину кальция и 160 мг валсартану

Виробники препарату «Валарокс»

КРКА, д.д., Ново место(производство "in bulk", первичная и вторичная упаковка, контроль и выпуск серии, контроль серии)
Страна производителя: Словения
Адрес производителя: Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения(производство "in bulk", первичная и вторичная упаковка, контроль и выпуск серии);
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Валарокс

(Valarox®)

Состав

действующее вещество: розувастатин, валсартан;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 10 мг розувастатину в виде розувастатину кальция и 80 мг валсартану или 20 мг розувастатину в виде розувастатину кальция и 80 мг валсартану, или 10 мг розувастатину в виде розувастатину кальция и 160 мг валсартану, или 20 мг розувастатину в виде розувастатину кальция и 160 мг валсартану;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая(тип 102), лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, маннит(Е 421), повидон К 25, натрию лаурилсульфат, оксид железа желт(Е 172);

пленочная оболочка: поливиниловий спирт, титану диоксид(Е 171), макрогол 3000, тальк, оксид железа красен(Е 172) (кроме дозирования 20 мг/ 160 мг), оксид железа желт(Е 172) (кроме дозирования 20 мг/ 80 мг и 10 мг/ 80 мг).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 10 мг/ 80 мг: темно-розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенними краями и гравировкой "К4" с одной стороны;

таблетки 20 мг/ 80 мг: темно-розовые, капсуловидни, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой "K3" с одной стороны;

таблетки 10 мг/ 160 мг: темно-розовые, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой "K2" с одной стороны;

таблетки 20 мг/ 160 мг: слегка коричневато-жовті, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой "K1" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, другие комбинации. Код ATХ C10BX10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валсартан

Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, который предназначен для внутреннего приложения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые являются ответственными за эффекты ангиотензина ІІ. Повышены уровни ангиотензина II в результате блокады АТ1-рецепторів валсартаном могут стимулировать незаблокированные АТ2-рецептори, что имеют противоположные АТ1-рецепторам эффекты. Валсартан не имеет ни одной агонистической активности относительно АТ1-рецепторів и имеет намного большее(приблизительно в 20000 разы) родство из АТ1-рецепторами, чем из АТ2-рецепторами. Неизвестно о случаях, чтобы валсартан вступал во взаимодействие или блокировал рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Валсартан не подавляет ангиотензинпревращающий фермент(АПФ), известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин И в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. Поскольку валсартан не влияет на АПФ и, соответственно, не повышает уровни брадикинина или вещества P, маловероятно, что он будет ассоциироваться с кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньшей(Р < 0,05) у пациентов, которые лечились валсартаном, чем у пациентов, которые принимали ингибитор АПФ(2,6 % сравнительно с 7,9 % соответственно). У пациентов, которые раньше лечились ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5 % случаи, а при лечении тиазидним диуретиком - в 19 % случаи, в то время как в группе больных, которые получали лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаи(Р < 0,05).

Артериальная гипертензия

Применение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.

В большинстве пациентов после назначения разовой дозы препарата внутренне антигипертензивный эффект развивается в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в пределах 4-6 часов.

Антигипертензивный эффект хранится больше 24 часов после приема разовой дозы препарата. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

В комбинации из гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления(АО).

Внезапная отмена валсартану не приводит к возобновлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.

Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

При применении комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина ІІ у пациентов с наличием в анамнезе сердечно-сосудистого или цереброваскулярного заболевания, или сахарного диабета 2 типа и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией в сравнении с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек та/або гипотензии. Принимая во внимание их подобные фармакодинамични свойства, эти последствия также являются действительными для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ не следует одновременно применять пациентам, которые страдают на диабетическую нефропатию.

При добавлении алискирену к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина ІІ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или и тем и другим случаи смертей в результате сердечно-сосудистой патологии и инсульта были(в числовом отношении) чаще в группе приема алискирену, чем в группе приема плацебо, а о побочных явлениях и серьезных побочных явлениях, которые представляют особенный интерес(гиперкалиемия, гипотензия и печеночная дисфункция), сообщалось чаще в группе приема алискирену, чем в группе приема плацебо.

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат, предшественник холестерина. Первичным местом действия розувастатину является печенка, орган-мишень для снижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеина низкой плотности(ЛПНЩ) на поверхности клеток печенки, увеличивая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, который приводит к притеснению синтеза в печенке липопротеина очень низкой плотности(ЛПДНЩ), уменьшая тем же общее количество частей ЛПНЩ и ЛПДНЩ.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина(ХС) ЛПНЩ, общего холестерина и триглицеридов(ТГ), а также повышает уровень холестерина липопротеина высокой плотности(ХС ЛПВЩ). Он также снижает уровень апопротеину В(АпоВ), холестерина не-ЛПВЩ(ХС не-ЛПВЩ), холестерина ЛПДНЩ(ХС ЛПНЩ), триглицеридов ЛПДНЩ, а также повышает уровни апопротеину А- I(АпоА- I) (см. Таблицу 1). Также розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНЩ/ ХС ЛПВЩ, общий ХС/ ХС ЛВЩ и ХС не-ЛПВЩ/ ХС ЛПВЩ и AпoB/ AпoA - I.

Таблица 1

Эффективность дозы у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(тип IIa и IIb) (откорректированное среднее изменение в процентах от начального уровня)

Доза

Количество

ХС ЛПНЩ

Общий ХС

ХС ЛПВЩ

ТГ

ХС не-ЛПВЩ

AпoB

AпoA - I

Плацебо

13

̶ 7

̶ 5

3

̶ 3

̶ 7

̶ 3

0

5

17

̶ 45

̶ 33

13

̶ 35

̶ 44

̶ 38

4

10

17

̶ 52

̶ 36

14

̶ 10

̶ 48

̶ 42

4

20

17

̶ 55

̶ 40

8

̶ 23

̶ 51

̶ 46

5

40

18

̶ 63

̶ 46

10

̶ 28

̶ 60

̶ 54

0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения препарата, 90 % максимального эффекта через - 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и поддерживается в дальнейшем.

Розувастатин эффективный у взрослых пациентов с гиперхолестеринемиею, с гипертриглицеридемией или без, независимо от расы, пола или возраста, и у пациентов, с сахарным диабетом или с семейной гиперхолестеринемиею.

Наиболее распространенными побочными реакциями, которые ведут к прекращению применение розувастатину, являются миалгия, абдоминальная боль, сыпь. Самыми частыми побочными реакциями, которые возникали одинаково или быстрее, чем при применении плацебо есть инфекции мочевыводящей системы, назофарингит, боль в спине и миалгия.

Фармакокинетика.

Всасывание

Валсартан

После перорального применения препарата максимальные концентрации валсартану в плазме крови(Сmax) достигаются в течение 2-4 часов, в виде раствора - через 1-2 часы. Средняя абсолютная биодоступность таблеток и раствора препарата представляет 23 % и 39 % соответственно. Прием еды снижает экспозицию к валсартану приблизительно на 40 %, максимальную концентрацию в плазме крови(Сmax) приблизительно на 50 %, хотя приблизительно через 8 часы после применения препарата концентрации валсартану в плазме крови является аналогичными в группах приема препарата натощак и после употребления еды. Однако такое снижение экспозиции не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, и потому валсартан можно применять или во время приема еды, или между приемами.

Розувастатин

Максимальная концентрация розувастатину в плазме достигается приблизительно через 5 часы после приема внутренне. Абсолютная биодоступность представляет около 20 %.

Распределение

Валсартан

Объем распределения валсартану в стабильном состоянии после внутривенного введения представляет приблизительно 17 л, указывая на то, что валсартан не распределяется в ткани экстенсивно. Валсартан хорошо связывается с белками сыворотки крови(94-97 %), по большей части с альбумином.

Розувастатин

Розувастатин экстенсивно превращается в печенке, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатину связываются с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Валсартан

Валсартан не биотрансформуеться в значительной степени, поскольку лишь около 20 % дозы выводится в форме метаболитив. Гідроксиметаболіт был определен в плазме крови в малой концентрации(менее 10 % AUC валсартану). Этот метаболит является фармакологически неактивным.

Розувастатин

Метаболизм розувастатину ограничен(приблизительно 10 %). Исследование метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изоферментом, который участвовал в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 были привлечены меньшей мерой. Основными определенными метаболитами есть N- дезметил и лактон. Метаболіт N- дезметил есть приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин, а форма лактон считается клинически неактивной.

Выведение

Валсартан

Валсартан показывает мультиэкспоненциальную кинетику распаду(t1/2α< 1 часы и t1/2β приблизительно 9 часы). Валсартан главным образом выводится через желчевыводящие пути с фекалиями(около 83 % дозы) и почками с мочой(около 13 % дозы), по большей части в неизмененном виде. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартану представляет приблизительно 2 л/год, а его почечный клиренс представляет 0,62 л/год(около 30 % общего клиренса). Период полувыведения валсартану представляет 6 часы.

Розувастатин

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном виде с фекалиями(состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 20 часы. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации 21,7 %). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, увлечение печенкой розувастатину проходит при участии мембранного транспортера OATP - C. Этот транспортер играет важную роль в выведении розувастатину из печенки.

Линейность/нелинейность

Розувастатин

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетични параметры не изменяются.

Отдельные группы пациентов

Возраст и пол

На фармакокинетику розувастатину у взрослых век и пол значимое не влияли. Фармакокинетика розувастатину у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею была подобной такой у взрослых добровольцев(см. "Дети" ниже).

Определенное повышение экспозиции валсартану наблюдалось у некоторых пациентов пожилого возраста в сравнении с лицами молодого возраста, однако, клиническое значение этого неизвестно.

Раса

Фармакокінетичні исследования демонстрируют повышение приблизительно в 2 разы медианных значений AUC и Сmax розувастатину у представителей народов Азии(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев), сравнительно с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение приблизительно в 1,3 раза медианных значений AUC и Сmax. Популяционный фармакокинетичний анализ не выявил клинически значимую разницу в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

Во время исследования при участии пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатину или его метаболиту N- дезметилу в плазме крови у лиц со слабой или умеренной почечной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) концентрация розувастатину в плазме увеличивалась в 3 разы, а концентрация N- дезметилу - в 9 разы, сравнительно с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Концентрации розувастатину в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, которые проходят гемодиализ, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Ожидаемо для соединений, почечный клиренс которых представляет лишь 30 % от общего клиренса плазмы, не наблюдалось ни одной взаимосвязи между функцией почек и системным влиянием валсартану. Поэтому корректировка дозы для пациентов с нарушением функции почек(клиренс креатинина > 10 мл/хв) не нужна. Теперь отсутствующий опыт относительно безопасного приложения пациентам с клиренсом креатинина < 10 мл/хв и пациентам, которые находятся на диализе, потому валсартан следует применять с осторожностью этой категории пациентов. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и вряд ли может быть изъят с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печенки

В исследовании, в котором участвовали пациенты с разными степенями нарушения функции печенки, не было выявлено признаков повышенного влияния розувастатину у пациентов с оценкой 7 или ниже за шкалой Чайлда-П'ю. Однако у двух пациентов с оценками 8 и 9 за шкалой Чайлда-П'ю наблюдалось увеличение системного влияния по меньшей мере в 2 разы по сравнению с пациентами с низшими показателями за шкалой Чайлда-П'ю. Опыту назначения препарата пациентам с оценкой выше 9 за шкалой Чайлда-П'ю нет.

Приблизительно 70 % от дозы валсартану, что всосалась выводится с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не поддается значительной биотрансформации. В сравнении со здоровыми пациентами у больных с печеночной недостаточностью от легкого к умеренной степени наблюдалось увеличение AUC в два раза. Однако не было выявлено ни одной связи между концентрацией валсартану в плазме и степенью печеночной недостаточности. Действие валсартану у больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучалось.

Деть

Фармакокінетичні показатели у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею в возрасте от 10 до 17 лет не были полностью охарактеризованы. Небольшое фармакокинетичне исследование розувастатину(в форме таблеток), в котором участвовали пациенты в возрасте до 18 лет, показало, что влияние препарата у педиатрических пациентов отвечает влиянию препарата у взрослых пациентов. Кроме того, результаты указывают на то, которого не должно быть значительного отклонения пропорционально дозам.

В исследовании при участии 26 детей с гипертонической болезнью(в возрасте от 1 до 16 лет), которым назначали одну дозу суспензии валсартану(среднее значение - от 0,9 до 2 мг/кг, максимальная доза 80 мг), клиренс(л/год/кг) валсартану был сопоставимым в возрастной группе от 1 года до 16 лет и отвечал клиренсу у взрослых, которые получали такой же препарат.

Генетический полиморфизм

В фармакокинетике ингибиторов редуктази ГМГ-КоА, в том числе розувастатину, участвуют транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1(OATP1B1) и/или ABCG2(BCRP) существует риск повышенного влияния розувастатину. Отдельные полиморфизми SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с высшим влиянием розувастатину(AUC) сравнительно с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипування обычно не используется в клинической практике, но пациентам, в которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатину.

Деть с нарушением функции почек

Применение препарата детям с клиренсом креатинина < 30 мл/хв и детям, которым проводят диализ, не изучалось, потому валсартан не рекомендуется таким пациентам. Для детей с клиренсом креатинина > 30 мл/хв коррекция дозы не нужна. Следует тщательным образом контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Клинические характеристики.

Показание

Валарокс показан как заместительная терапия артериальной гипертензии у взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется одновременным применением валсартану и розувастатину в тех же дозированиях и которые имеют высокий риск первого возникновения сердечно-сосудистого осложнения(для профилактики сердечно-сосудистых осложнений) или при наличии таких условий :

- первичная гиперхолестеринемия(типа IIa, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешана дислипидемия(типа IIb);

- гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Противопоказание.

- Повышенная чувствительность к активной субстанции или к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Заболевание печенки в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышения уровня любой трансаминазы в сыворотке больше чем в 3 разы сверх верхнего предела нормы.

- Тяжелое нарушение функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

- Миопатия.

- Сопутствующий прием циклоспорина.

- Беременность и период кормления груддю. Также противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции.

- Тяжелые нарушения функции печенки, билиарный цирроз печенки или холестаз.

- Одновременное приложение из алискиреном для пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью(ШКФ < 60 мл/хв/1,73м2).

- Деть в возрасте до 18 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия Валароксу с другими лекарственными средствами не исследовались.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) препаратами групп АРА, ІАПФ или алискиреном

Данные исследований показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном связана с высшей частотой побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение почечной функции(в том числе острая почечная недостаточность), в сравнении с применением одного блокатора РААС(чудес разделы "Противопоказания", "Особенности применения, "Фармакодинамика").

Сопутствующее приложение не рекомендуется

Литий

Сообщалось о временном повышении концентраций лития в сыворотке крови и токсичности во время одновременного приема лития и ингибиторов АПФ. Если доказанная необходимость применения комбинации, рекомендуется проведение тщательного мониторинга уровня лития в плазме крови.

Калійзберігаючі диуретики, добавки калия, заменители соли, которые содержат калий, или другие препараты, которые могут увеличить уровень калия

Если существует потребность в приеме лекарственного препарата, который влияет на уровне калия, в комбинации из валсартаном, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови.

Одновременное приложение, которое нуждается осторожности

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2, ацетилсалициловую кислоту > 3 г/сутки и неселективные НПЗП

При одновременном приеме антагонистов ангиотензина II из НПЗП может возникать послабление антигипертензивного эффекта. Также одновременное применение антагонистов ангиотензина ІІ и НПЗП повышает риск ухудшения функции почек и может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови.

Поэтому рекомендуется мониторинг функции почек в начале лечения, а также достаточное обеспечение пациента жидкостью.

Транспортеры

По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера увлечения OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера увлечения(например рифампицину, циклоспорину) или транспортера выведения(например ритонавиру) может увеличить системную экспозицию валсартану. Следует принимать надлежащие меры в начале или в конце одновременного применения этих лекарственных средств.

Не определялось взаимодействию

Исследования не выявили ни одного клинически значимого взаимодействия валсартану с любым из таких веществ : циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Деть

Поскольку при артериальной гипертензии у детей и подростков сопутствующие нарушения функции почек являются частыми, следует с осторожностью одновременно применять валсартан и другие вещества, которые подавляют РААС, которая может увеличить уровень калия в сыворотке крови. Следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Взаимодействия, связанные с розувастатином

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное приложение с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может повлечь повышение концентрации розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", и таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатину и циклоспорина значения AUC розувастатину были в среднем приблизительно в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. таблицу 2). Розувастатин противопоказанный пациентам, которые одновременно получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания"). Сопутствующее приложение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатину(см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/ 100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатину приблизительно в 3 и 7 разы соответственно. Одновременное применение препарата и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатину, исходя из ожидаемого роста его экспозиции(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", Таблицу 2).

Гемфіброзил и другие гиполипидемични препараты

Одновременное применение розувастатину и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы(см. раздел "Особенности применения").

Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетичной взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и ниацин(никотиновая кислота) в гиполипидемичних дозах(≥ 1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Дозирование 30 и 40 мг противопоказано при сопутствующем применении фибратив.

Лечение в таких случаях следует начинать с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение препарата из 10 мг розувастатину и 10 мг езетимибу пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза(таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между препаратом Валарокс и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Антациды

Одновременное применение розувастатину с суспензиями антацидов, которые содержат алюминий и магнию гидроксид, привело к снижению концентрации розувастатину в плазме приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выражен, когда антацид вводили через 2 часы потом Валароксу. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатину и эритромицину снижало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax - на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечнику в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину(см. также таблицу 2), :

При необходимости сопутствующего применения розувастатину с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатину, дозы последнего должны быть откорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции(AUC) приблизительно в 2 разы или высшее лечение следует начинать с 5 мг розувастатину 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатину должна быть отрегулирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме 40 мг розувастатину на сутки без применения лекарственных средств, которые взаимодействуют с препаратом. Например, при применении из гемфиброзилом максимальная доза розувастатину будет представлять 20 мг(1,9-кратное увеличение) и при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир - 10 мг розувастатину(3,1-кратное увеличение).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования лекарственного средства, которое взаимодействует

Режим дозирования розувастатину

Изменения AUC розувастатину*

Циклоспорин от 75 мг до 200 мг дважды на сутки, 6 месяцы

10 мг один раз на сутки, 10 дни

↑ 7,1 раза

Атазанавір 300 мг/ ритонавир 100 мг один раз на сутки, 8 дни

10 мг, одноразовая доза

↑ 3,1 раза

Симепривір 150 мг один раз на сутки, 7 дни

10 мг, одноразовая доза

↑ 2,8 раза

Лопінавір 400 мг/ ритонавир 100 мг дважды на сутки, 17 дни

20 мг один раз на сутки, 7 дни

↑ 2,1 раза

Клопідогрель 300 мг погрузочная доза, после которой 75 мг на 24 год

20 мг, одноразовая доза

↑ 2 разы

Гемфіброзил 600 мг дважды на сутки, 7 дни

80 мг, одноразовая доза

↑ 1,9 раза

Елтромбопак 75 мг один раз на сутки, 5 дни

10 мг, одноразовая доза

↑ 1,6 раза

Дарунавір 600 мг/ ритонавир 100 мг дважды на сутки, 7 дни

10 мг один раз на сутки, 7 дни

↑ 1,5 раза

Типранавір 500 мг/ ритонавир 200 мг дважды на сутки, 11 дни

10 мг, одноразовая доза

↑ 1,4 раза

Дронедарон 400 мг дважды на сутки

Неизвестно

↑ 1,4 раза

Ітраконазол 200 мг один раз на сутки, 5 дни

10 мг, одноразовая доза

↑ 1,4 раза **

Езетиміб 10 мг один раз на сутки, 14 дни

10 мг один раз на сутки, 14 дни

↑ 1,2 раза **

Фозампренавір 700 мг/ ритонавир 100 мг дважды на сутки, 8 дни

10 мг, одноразовая доза

Алеглітазар 0,3 мг, 7 дни

40 мг, 7 дни

Силимарин 140 мг трижды на сутки, 5 дни

10 мг, одноразовая доза

Фенофібрат 67 мг трижды на сутки, 7 дни

10 мг, 7 дни

Рифампін 450 мг один раз на сутки, 7 дни

20 мг, одноразовая доза

Кетоконазол 200 мг дважды на сутки, 7 дни

80 мг, одноразовая доза

Флуконазол 200 мг один раз на сутки, 11 дни

80 мг, одноразовая доза

Эритромицин 500 мг четыре раза на сутки, 7 дни

80 мг, одноразовая доза

↓ 28 %

Байкалін 50 мг трижды на сутки, 14 дни

20 мг, одноразовая доза

↓ 47 %

* Даны, представленные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, представленные в виде % изменения, являют собой процентную разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений - ↔, уменьшение - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатину, в таблице подано наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатину на лекарственные средства при одновременном приложении

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале лечения или при подборе дозы Валароксу одновременное применение антагонистов витамина К(например, варфарину или другого кумаринового антикоагулянту) может привести к увеличению международного нормализованного соотношения(МЧС). Прекращение применения или уменьшение дозы Валароксу может привести к уменьшению МЧС. В таких ситуациях желательный соответствующий контроль МЧС.

Пероральные контрацептивы/ гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение розувастатину и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно принимают розувастатин и ГЗТ, потому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такую комбинацию широко применяли женщинам в клинических исследованиях, и она переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидова кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет сопутствующего системного применения фузидовой кислоты из статинами. Механизм этого взаимодействия(фармакодинамичний или фармакокинетичний) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз(включая летальные последствия) у пациентов, которые получали эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой является необходимым, то применение розувастатину должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовой кислотой(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Исследования взаимодействия проводили лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Влияние на почки

У пациентов, которые применяли розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии(определенной за "тестом полоски"), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек(см. раздел "Побочные реакции"). Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно. Отсутствующий опыт безопасности применения пациентам с клиренсом креатинина < 10 мл/хв и пациентам, которые находятся на диализе, потому валсартан следует применять с осторожностью. Для взрослых пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/хв нет необходимости у коррекции дозы(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, в том числе валсартану или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(ІАПФ), из алискиреном пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью(ШКФ < 60 мл/хв/1,73м2) противопоказано(см. раздел "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

Известно, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ІІ ангиотензина или алискирену увеличивает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность. В связи с двойной блокадой РААС сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ІІ ангиотензина или алискирену не рекомендуется(см. разделы "Побочные эффекты" и "Фармакокинетика"). В случае крайней необходимости двойной блокады следует под надзором врача контролировать функцию почек, уровень электролитов и артериальное давление. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ІІ ангиотензина пациентам с диабетической нефропатией.

Стеноз почечной артерии

Безопасность применения валсартану пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена. Краткосрочное применение валсартану 12 пациентам со вторичной вазоренальной артериальной гипертензией и односторонним стенозом почки не повлекло значительных изменений почечной гемодинамики, уровня креатинина в сыворотке крови или уровня мочевины в крови. Однако другие вещества, которые влияют на ренин-ангиотензинову систему, могут увеличивать уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним стенозом почки, потому следует контролировать функцию почек у пациентов, которые принимают валсартан.

Трансплантация почки

Отсутствующий опыт безопасного приложения валсартану пациентам с недавно проведенной трансплантацией почки.

Гиперкалиемия

Сопутствующий прием добавок калия, калийзберигаючих диуретиков, заменителей соли, которые содержат калий, или других препаратов, которые могут увеличить уровень калия(гепарин, и тому подобное) не рекомендуется.

Если существует потребность в приеме лекарственного препарата, который влияет на уровне калия, в комбинации из валсартаном, рекомендуется проводить мониторинг уровней калия в плазме.

Пациенты с дефицитом объема циркулирующей жидкости та/або натрия в организме

У пациентов с дефицитом объема циркулирующей жидкости та/або натрия в организме в результате применения высоких доз диуретиков редко может возникать симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы валсартану. Такие состояния требуют проведения их коррекции к применению валсартану, например уменьшение дозы диуретика.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко - рабдомиолиз наблюдались у пациентов при применении всех доз розувастатину, а особенно доз > 20 мг. При применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолизу. Нельзя исключать возможности фармакодинамичной взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью(см. раздел "Побочные эффекты"). Как и во время применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази, случаи рабдомиолизу, связанные с применением розувастатину, в постмаркетинговый период случались чаще при применении дозы 40 мг.

Определение уровня креатинфосфокинази(КФК)

Уровни креатинфосфокинази не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения креатинфосфокинази, что могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни креатинфосфокинази значительно повышены [> 5 × ВМН(верхнего предела нормы)], в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный пидтвердний анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень > 5 × ВМН начинать лечение не следует.

Перед лечением

Валарокс, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам принадлежат:

· нарушение функции почек;

· гипотиреоз;

· наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

· наличие в анамнезе поражения мышц, вызванного другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази или фибратами;

· злоупотребление алкоголем;

· возраст > 70 годы;

· ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика");

· одновременное применение фибратив.

У таких пациентов нужно сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендованный клинический мониторинг. Не следует начинать лечения в случае значительно повышенных начальных уровней КФК(> 5 × ВМН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли незъясованого происхождения, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены(> 5 × ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни(даже если уровни КФК ≤ 5 × ВМН). Если симптомы проходят, а уровень КФК возвращается к норме, Валарокс или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить опять, но в минимальных дозах и под тщательным надзором. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен.

Очень редко сообщалось об имунообумовлену некротическую миопатию(IОНМ) под время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. IОНМ клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем КФК, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами.

В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, которые применяли розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, которые применяют другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоАредуктази, потому Валарокс не рекомендовано применять в комбинации из гемфиброзилом. Нужно взвесить благоприятное влияние последующих изменений уровня липидов при одновременном применении Валароксу из фибратами или ниацином и потенциальные риски при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатину в дозе 30 мг или 40 мг и фибратив противопоказано(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные эффекты").

Валарокс не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами необходимо прекратить в течение всего периода лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолизу(включая летальные последствия) у пациентов, которые получали фузидову кислоту и статини в комбинации. Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он чувствует симптомы, такие как мышечная слабость, боль или вялость. Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дни после применения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение Валароксу и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским надзором.

Валарокс не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые содействуют развитию миопатии или повышают риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолизу(такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, Валарокс следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют заболевание печенки в анамнезе.

Функцию печенки рекомендовано проверить перед началом применения препарата и через 3 месяцы лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем втрое превышает верхний предел нормы, применения Валароксу следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печенки(преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, вызванной гипотиреозом или нефротичним синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а потом начинать применение Валароксу.

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции препарата у пациентов монголоидной расы сравнительно с европейцами.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Валарокс у пациентов из ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Валароксу для пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатину не откорректирована(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Интерстициальное заболевание легких

Одиночные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинив, особенно в случае долговременной терапии(см. раздел "Побочные эффекты"). К симптомам нарушения принадлежат диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения(усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента розвилось интерстициальное заболевание легких, применения статинив нужно прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать гипергликемию, такого уровня, которая будет требовать лечения. Однако, снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив превышает эту угрозу, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6 − 6,9 ммоль/л, индекс массы тела(ІМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно действующим наставлениям.

В исследованиях зарегистрирована общая частота сахарного диабета представляла 2,8 % в группе приема розувастатину и 2,3 % − в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом не должны применять Валарокс, поскольку у них не активирована ренин-ангиотензин-альдостеронова система.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других сосудорасширяющих препаратов, следует с особенной осторожностью применять Валарокс пациентам, которые страдают от стеноза аорты или митрального клапана или от гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.

Беременность

Прием антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ(АРА ІІ) не следует начинать в период беременности. Если продолжение терапии антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ не считается необходимым, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение препаратами с подтвержденным профилем безопасности применения во время беременности. Если выявленная беременность, лечение АРА ІІ следует немедленно прекратить, и, если это возможно, следует начать альтернативную терапию(см. разделы "Противопоказания" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Ангионевротический отек в анамнезе

Возникновение отека Квінке(в том числе отеку гортани и голосовой щели, которая приводит к обструкции дыхательных путей та/або отек лица, губ, глотки та/або языка) наблюдалось у пациентов, которые получали валсартан, некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квінке при применении других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. При развитии отека Квінке лечения Валароксом следует немедленно прекратить. Повторное применение препарата противопоказано.

Валарокс содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Валарокс противопоказанный во время беременности и кормления груддю.

Беременность

Розувастатин

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибування ГМГ-КоА-редуктази превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Валстартан

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ(АРА ІІ) противопоказано в течение беременности.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после применения ингибиторов АПФ в течение первого триместру беременности не были убедительными; однако небольшой рост риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II(АРА II) отсутствуют, существует риск тератогенности при применении препаратов этого класса. Пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные препараты с подтвержденным профилем безопасности применения в период беременности. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его приложение следует немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

АРА II во втором и третьем триместре, как известно, делают токсичное действие на плод человека(снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) и новорожденный(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

При применении АРА II, начиная со второго триместру беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование почечной функции и костей черепа плода.

Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под пристальным надзором на случай развития артериальной гипотензии(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Кормление груддю

Розувастатин проникает в грудное молоко крыс. Нет данных относительно проникновения розувастатину в грудное молоко человека.

Поскольку информация о применении препарата в период кормления груддю отсутствует, его не рекомендуется применять в период кормления груддю; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления груддю новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

Валсартан не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс при пероральном приложении в дозировании до 200 мг/кг/день. Эта доза в 6 разы превышает рекомендованную дозу для человека в мг/м2(расчеты при пероральном приложении 320 мг/сутки пациенту весом 60 кг).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводили исследований относительно определения влияния Валароксу на способность руководить автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Способ применения и дозы

Дозирование

К началу лечения пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой он должен придерживаться во время лечения.

Рекомендованная доза Валароксу 1 таблетка на сутки.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии.

К переходу на Валарокс состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при одновременном приложении. Доза Валароксу должна базироваться на дозах отдельных компонентов комбинации в момент перехода.

Если нужное изменение дозы любого действующего вещества фиксированной комбинации по любой причине(например, впервые диагностировано заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны быть применены повторно для определения дозы.

Дополнительная информация относительно специальных групп населения

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не нужна.

Пациенты с нарушением функции почек.

Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Применение Валароксу противопоказано пациентам с тяжелыми нарушением функции почек(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика"). Одновременное приложение из алискиреном противопоказано пациентам с нарушением функции почек(ШКФ < 60 мл/хв/1,73м2) (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции печенки

Не наблюдалось роста системной экспозиции розувастатину у пациентов с 7 и меньше баллами за шкалой Чайлда − Пью. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда − Пью. У таких пациентов следует проводить оценку функции печенки. Опыт применения препарата у лиц с показателем больше 9 баллов за шкалой Чайлда − Пью отсутствующий. Валарокс противопоказанный пациентам с заболеваниями печенки в активной стадии(см. раздел "Противопоказания"), тяжелым нарушениям функции печенки, билиарным циррозом печенки и пациентам с холестазом(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печенки без холестаза доза валсартану не должна превышать 80 мг.

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Генетические полиморфизми

Известно, что специфические типы генетических полиморфизмив могут приводить к увеличению экспозиции розувастатину. Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется уменьшить суточную дозу розувастатину.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом для разных транспортных белков(например ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии(включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатину с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатину в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками(например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавиру из атаназавиром, лопинавиром та/або типранавиром). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить терапию розувастатином. В ситуациях, когда одновременного применения этих лекарственных средств из розувастатином избежать невозможно, следует взвесить пользу и риски от сопутствующего приложения и тщательным образом подбирать дозу розувастатину.

Деть.

Безопасность и эффективность для детей(в возрасте до 18 лет) не установлены. Валарокс противопоказано применять пациентам в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Симптомы

Результатом передозировки валсартаном может быть выражена артериальная гипотензия, которая может привести к притеснению сознания, сосудистой недостаточности та/або шока.

Лечение

Терапевтические мероприятия зависят от времени приема чрезмерной дозы, типа и тяжести симптомов; стабилизация кровообращения состояния имеет первоочередное значение.

При возникновении артериальной гипотензии пациент должен находиться в положении, лежа, также следует провести коррекцию объема крови.

Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма путем гемодиализа. Польза от проведения гемодиализа маловероятна.

Специфического лечения в случае передозировки нет. Лечение симптоматическое. В случае необходимости принимать поддерживающие меры. Следует проверить уровни КФК и провести тесты для оценки функционального состояния печенки.

Побочные реакции

Неблагоприятные реакции, которые наблюдаются при применении розувастатину, как правило, легкие и кратковременные. Менее 4 % пациентов прекратило прием розувастатину через побочные реакции.

При применении валсартану взрослым пациентам с артериальной гипертензией частота побочных реакций при применении плацебо отвечала такой при применении валсартану. Частота возникновения побочных реакций не связана с дозой или длительностью лечения, а также показано отсутствие связи из статью, возрастом или расой пациента.

В таблице ниже представлены побочные эффекты при применении розувастатину и валсартану на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований. Нежелательные реакции классифицируются в зависимости от частоты и системы органов : очень часто(≥ 1/10); часто(³ 1/100 − < 1/10); нечасто(³ 1/1,000 − < 1/100); редко(³ 1/10,000 − < 1/1,000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(нельзя оценить по имеющимся данным).

Система органов

Нежелательные реакции

Частота

Валсартан

Розувастатин

Со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения

Неизвестно

Редко

Снижение уровня гемоглобина, гематокрита, нейтропения

Неизвестно

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая ангиоедему

Редко

Реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнью

Неизвестно

Со стороны эндокринной системы

Сахарный діабет1

Часто

Со стороны обмена веществ и питания

Повышение уровня калия в сыворотке крови, гипонатриемия

Неизвестно

Со стороны психики

Депрессия

Неизвестно

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль

Часто

Полиневропатия, потеря памяти

Очень редко

Периферическая нейропатия, расстройства сна(включая бессонницу и ночные ужасы)

Неизвестно

Со стороны органов слуха и лабиринта

Вертиго

Нечасто

Со стороны сосудов

Васкулит

Неизвестно

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ

Неизвестно

Кашель

Нечасто

Неизвестно

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Абдоминальная боль

Нечасто

Часто

Тошнота

Часто

Запор

Часто

Панкреатит

Редко

Диарея

Неизвестно

Со стороны желчевыводящей системы

Гепатит

Очень редко

Желтуха

Очень редко

Повышение уровня печеночных трансаминаз

Редко

Повышение значения печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови

Неизвестно

Со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, зуд

Неизвестно

Нечасто

Крапивница

Нечасто

Синдром Стівенса − Джонсона

Неизвестно

Ангіоедема

Неизвестно

Со стороны мышц и соединительной ткани

Миалгия

Неизвестно

Часто

Миопатия(включительно с миозитом)

Редко

Рабдоміоліз

Редко

Артралгия

Очень редко

Імунообумовлена некротическая миопатия(IMНМ)

Неизвестно

Заболевание сухожилий, иногда усложненные разрывом

Неизвестно

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Гематурия

Очень редко

Почечная недостаточность или нарушение функции почек, повышения уровня креатинина в сыворотке крови

Неизвестно

Со стороны половых органов и молочных желез

Гинекомастия

Очень редко

Общие нарушения

Астения

Часто

Отек

Неизвестно

Утомляемость

Нечасто

1Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска(уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота побочных реакций зависит, как правило, от дозы.

Описание отдельных побочных реакций

Влияние на почки:

У пациентов, которые применяли розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождение(определенной за "тестом полоски"). Изменения содержимого белка в моче от отсутствия или следов к ++ или больше зарегистрированы спустя некоторое время в < 1 % пациента, который принимал препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и приблизительно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов к + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Пересмотр данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений не выявил причинную связь между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, которые применяли розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.

Влияние на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит) и редко - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее наблюдались при применении любых доз розувастатину, а особенно при применении доз > 20 мг. О редких случаях рабдомиолизу, что иногда ассоциировали с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатину, а также других статинив.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней креатинфосфокинази(КФК); в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КФК повышены(> 5 × ВМН), лечение следует прекратить.

Влияние на печенку

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении некоторых статинив, :

- сексуальная дисфункция;

- исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при долгосрочной терапии(чудес раздел "Особенности применения").

Рабдоміоліз, серьезные нарушения функции почек и печенки(преимущественно заключаются в повышении печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении препарата в дозе 40 мг.

Деть

У детей и подростков потом упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК > 10 × ВМН и мышечные симптомы. Профиль безопасности розувастатину у детей, подростков и взрослых подобен.

Отчетность о предсказуемых побочных реакциях.

Отчетность о предсказуемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это дает возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Информацию о любых предсказуемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Для лекарственного средства не нужны специальные температурные условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 или 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

КРКА, д.д., Ново место/ KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Другие медикаменты этого же производителя

АМЛЕССА — UA/12846/01/01

Форма: таблетки, 4 мг/10 мг по 10 таблетки в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеры в картонной коробке

ЕНАЛАПРИЛ КРКА — UA/14203/01/02

Форма: таблетки по 5 мг по 10 таблетки в блистере; по 2 или по 6, или по 9 блистеры в картонной коробке

ЕФАВИРЕНЗ/ЕМТРИЦИТАБИН/ТЕНОФОВИРУ ДИЗОПРОКСИЛ КРКА — UA/17160/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг/200 мг/245 мг, по 30 таблетки в флаконе; по 1 или 3 флаконы в коробке

СЕПТОЛЕТЕ® С ВКУСОМ ЧЕРЕШНИ — UA/5003/01/01

Форма: пастилы по 1,2 мг, по 9 пастилы в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке

АЗИБИОТ® — UA/13452/02/02

Форма: порошок для оральной суспензии 20 мг/мл, по 16,38 г порошка для приготовления 20 мл оральной суспензии(400 мг азитромицину) в стеклянном флаконе; по 1 флакону с дозирующим шприцем с адаптером в коробке