Бринейра

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БРІНЕЙРА

(BRINEURA)

Состав

действующее вещество: сerliponase alfa;

1 мл раствора для инфузий содержит 30 мг церлипонази альфа;

1 флакон содержит 150 мг церлипонази альфа;

вспомогательные вещества: натрию гидрофосфат, гептагидрат; натрию дигидрофосфат, моногидрат; натрию хлорид; калию хлорид; магнию хлорид, гексагидрат; кальцию хлорид, дигидрат; вода для инъекций.

Флакон из 5 мл раствора для промывания содержит: натрию гидрофосфат, гептагидрат; натрию дигидрофосфат, моногидрат; натрию хлорид; калию хлорид; магнию хлорид, гексагидрат; кальцию хлорид, дигидрат; воду для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной к слегка опалесциюючеи, от бесцветной к бледно желтому цвету, практически свободная от частей, может содержать эндогенные белковые части, которые наблюдаются в виде полупрозрачных волокон или непрозрачных частей;

раствор для промывания: прозрачная бесцветная жидкость, практически свободная от частей.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на функцию пищеварительной системы и обмен веществ. Ферменты. Код АТХ А16А В17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Церліпоназа альфа - это рекомбинантная форма человеческой трипептидилпептидази- 1(rhTPP1), что производится в клетках яичников китайских хомяков.

Церліпоназа альфа являет собой протеолитический неактивный профермент(зимоген), который активируется в лизосомах. Церліпоназа альфа увлекается клетками-мишенями и перемещается в лизосомы через катионнезалежний манозо-6-фосфатний рецептор(CI - MPR, также известный как рецептор M6P/IGF2). Профиль гликозилювання церлипонази альфа обеспечивает стабильное поглощение клетками и попадание в лизосомы для активации.

Активированный протеолитический фермент(rhTPP1) отщепляет трипептид от N- конца беличьей мишени с неизвестной специфичностью субстрата. Недостаточные уровни TPP1 вызывают нейрональний цероидний липофусциноз 2 типа(CLN2), что приводит у больных к нейродегенерации, потере неврологических функций и смерти в детстве.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность препарата Брінейра оценивали в открытом клиническом исследовании с повышением дозы(190-201) и в долговременном расширенном исследовании(190-202), которое длится, при участии больных на CLN2 сравнительно с нелечеными больными на CLN2, данные относительно которых брали из исторической базы данных естественного течения заболевания(контрольная группа с естественным ходом). Чтобы оценить прогресс заболевания, в этих исследованиях использовали совокупность двигательных и языковых доменов хворобоспецифичной шкалы клинического оценивания(см. таблицу 1). Каждый домен предусматривает оценки от 3(в целом нормально) до 0(выраженное нарушение) с общей возможной оценкой 6; уменьшение оценки отвечает важным явлениям потери ранее достигнутых функций способности передвигаться и разговаривать.

Таблица 1 Шкала клинического оценивания при CLN2

Всего 24 пациенты в возрасте от 3 до 8 лет получали лечение препаратом Брінейра в дозе 300 мг через неделю. В исследовании 190-201 23 пациенты получали лечение в течение 48 недель(1 пациент выбыл после первой недели через неспособность продолжать исследовательские процедуры). Средняя начальная оценка CLN2 представляла 3,5(стандартное отклонение(СВ) 1,20) с диапазоном от 1 до 6; пациенты с прогрессом распространенного заболевания не брали участия в исследовании(критерии включения − легкое или умеренной тяжести прогресса CLN2). Все 23 пациенты, которые завершили исследование 190-201 и продолжили участие в расширенном исследовании 190-202, что длится, получали лечение препаратом Брінейра в дозе 300 мг через неделю максимум в течение 124 недель.

Данные исследований 190-201 и 190-202 сравнивали с контрольной группой естественного хода заболевание, что включала пациентов, которые удовлетворяли критериям включения для исследований 190-201 и 190-202. Результаты в контрольной группе естественного хода свидетельствуют, что CLN2 является быстро прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием с прогнозируемым снижением двигательной и языковой функций с рассчитанной средней скоростью снижения оценки CLN2 на 2 баллы за 48 недели.

Эффект лечения пациентов, которые получали препарат Брінейра, оценивали с помощью шкалы клинического оценивания CLN2, а результаты сравнивали с прогнозируемым снижением на 2 баллы за 48 недели в контрольной группе естественного хода. В исследовании 190-201 в 20 из 23(87 %) пациентов, которые получали препарат Брінейра в течение 48 недель, не наблюдалось необоротного снижения на 2 баллы, характерного для нелеченых пациентов(р=3D0,0002, предположение относительно биномиального критерия р0=3D0,50). Всего в 15 пациентов из 23(65 %) не наблюдалось снижение оценки CLN2 вообще независимо от начальной оценки, а в 2 из этих 15 пациенты оценка повысилась на один балл в течение периода лечения. В 5 пациентов оценка снизилась на 1 балл, а у 3 пациентов - на 2 баллы.

В исследовании 190-201 средняя скорость снижения оценки заболевания(скорость ухудшения) пациентов, которые получали лечение препаратом Брінейра в дозе 300 мг через неделю, представляла 0,40 баллы за 48 недели. Сравнительно с прогнозируемой скоростью ухудшения в случае естественного течения заболевания, результаты исследования являются статистически значимыми(p < 0,0001) (см. таблицу 2). Эффект лечения, что наблюдался, считается клинически значимым в свете естественного хода CLN2 без лечения.

Таблица 2 Клиническая шкала оценивания двигательной и языковой функций при заболевании на CLN2 от 0 до 6 баллов скорость ухудшения в течение 48 недель(популяция пациентов, которым назначали исследуемое лечение(ІТТ))

a Скорость снижения оценки функций у пациента за 48 недели(начальная оценка CLN2 - последняя оценка CLN2) / (время, которое миновало, в отрезках 48-недельного периода).

b p- значения на основе сравнения скорости снижения оценки со значением 2 с помощью 1-выборочного Т-критерію.

c Позитивный показатель указывает на клиническое ухудшение; негативный показатель указывает на клиническое улучшение.

В исследовании 190-202, что длится(состоянием на 3 июня 2016 года), скорость ухудшения у пациентов, которые получают лечение препаратом Брінейра, сравнительно с контрольной группой естественного течения заболевания(N=3D42 пациенты), продолжает свидетельствовать о стойком эффекте лечения(см. рисунок 1).

Рисунок 1 Среднее изменение оценки CLN2 от начального уровня(контрольная группа естественного хода заболевания сравнительно с пациентами, которые получают лечение препаратом Брінейра в дозе 300 мг через неделю)

Вертикальные столбики на рис.1 отвечают стандартной погрешности среднего значения.

Сплошная линия − клинические исследования 190-201 и 190-202.

Пунктирная линия − контрольная группа естественного течения заболевания 190-901.

Оценки зрения и судорог вместе с оценкой CLN2(двигательный и языковой домены) остаются стабильными. Показатели, определенные с помощью МРТ-волюметрії, свидетельствуют о замедлении ухудшения.

Педиатрические пациенты

Важно начинать лечение детей как можно раньше, хотя пациентов в возрасте до 3 лет не включали в базовое исследование.

Исследование 190-203 - это открыто клиническое исследование, которое длится, в котором оценивают безопасность и эффективность препарата для лечения пациентов в возрасте от рождения до 18 лет. В основу дозирования положен анализ отличий показателей массы головного мозга у детей в возрасте до 3 лет. Полученные результаты оценивания безопасности у младших пациентов свидетельствуют, что профиль безопасности отвечает определенному у детей старшего возраста. На сегодня клинический опыт применения препарата Брінейра детям в возрасте до 2 лет отсутствует(см. раздел "Побочные реакции").

Европейское агентство лекарственных средств временно освободило разработчика от обязательств представлять результаты исследований препарата Брінейра в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции из CLN2(см. раздел "Способ применения и дозы", где приведена информация о применении детям).

Это лекарственное средство зарегистрировано на условиях применения при исключительных обстоятельствах. Это значит, что, учитывая редкость заболевания, невозможно получить полную информацию об этом лекарственном средстве.

Европейское агентство лекарственных средств ежегодно будет рассматривать любую новую информацию, которая может появиться, и при необходимости будет обновлять эту инструкцию для медицинского приложения.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику церлипонази альфа оценивали у пациентов, больных на CLN2, которые получали интрацеребровентрикулярни инфузии по 300 мг в течение приблизительно 4,5 часа через неделю.

Все фармакокинетични показатели были одинаковыми после начальной инфузии в день 1 и после следующих инфузий на неделе 5 и недели 13, что указывает на отсутствие явного накопления или зависимости от времени фармакокинетики церлипонази альфа в спинно-мозговой жидкости(СМР) или плазме после введения в дозе 300 мг через неделю. Фармакокінетичні показатели в СМР были определены в 17 пациентов; возведенный обзор представлен в таблице 3. Фармакокинетику церлипонази альфа в плазме крови было оценено в 13 пациентов; медиана Tmax равнялась 12 часы(от начала инфузии), средняя Cmax − 1,39 мкг/мл, а средняя AUC0 - t − 24,1 мкг-год/мл. Явного влияния антител к лекарственному средству в сыворотке или СМР на фармакокинетику препарата в плазме крови или СМР не наблюдалось.

Таблица 3 Фармакокінетичні показатели после первой интрацеребровентрикулярной инфузии(длительностью около 4 часов) 300 мг церлипонази альфа в СМР

* Tmax выраженно как время от начала ~4-часовой инфузии и представлено как медиану [мин., макс.], отвечает первой часовой точке взятия образцов после инфузии.

Распределение

Расчетный объем распределения церлипонази альфа потом интрацеребровентрикулярной инфузии 300 мг(Vz =3D 435 мл) превышает типичный объем СМР(100 мл), который свидетельствует о распределении в другие ткани, кроме СМР. Значительные отношения СМР/плазма по показателям Cmax и AUC0 - t(приблизительно 1000 и 400 соответственно) свидетельствуют, что большинство введенной церлипонази альфа локализуется в пределах ЦНС. Нет оснований ожидать, что интрацеребровентрикулярне введение церлипонази альфа обусловит терапевтические концентрации в тканях глаза, учитывая ограниченный доступ из СМР в пораженные клетки сетчатки и наличие гематоретинального барьера.

Выведение

Церліпоназа альфа являет собой белок, что, как ожидается, метаболически будет деградировать путем гидролиза пептидов. Соответственно прогнозируется, что нарушение функции печенки не будет влиять на фармакокинетику церлипонази альфа.

Выведение церлипонази альфа почками считается незначительным путем клиренса.

Доклинические данные из безопасности

Ограниченные доклинические данные из безопасности церлипонази альфа получено в исследованиях токсичности после одноразового введения на обезьянах и исследований токсичности после многократного введения на собаках-таксах, которых использовали для создания модели классического инфантильного нейронального цероидного липофусцинозу 2 типа. Эту модель заболевания использовали, в первую очередь, для изучения фармакодинамичних и фармакокинетичних свойств церлипонази альфа, но также и для оценивания токсичности вещества. Однако результаты этих исследований на таксах не дают возможность достоверно прогнозировать безопасность препарата для человека, поскольку режим инфузий церлипонази альфа был другим и значительно отличался даже в пределах одного исследования через трудности с установлением полостного катетера и выраженные реакции гиперчувствительности. Кроме того, эти исследования включали очень малое количество животных, в которых исследовали преимущественно одноразовое введение, и не предусматривали надлежащего контроля. Таким образом, доклинические исследования препарата не дают возможность сделать окончательные выводы относительно клинической безопасности церлипонази альфа. Исследования генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности не проводились.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Брінейра показан для лечения нейронального цероидного липофусцинозу 2 типа(CLN2), также известного как дефицит трипептидилпептидази 1(TPP1).

Противопоказание

Анафилактическая реакция, которая представляет угрозу для жизни, на действующее вещество или любое из вспомогательных веществ, отмеченных в разделе "Состав", если проба с повторным введением препарата неуспишна(см. раздел "Особенности применения").

Вентрикуло-перитонеальні шунты у больных на CLN2.

Препарат Брінейра нельзя вводить до тех пор, пока имеющиеся признаки сильного подтекания из устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, неисправности устройства или связанной с устройством инфекции(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия не проводились. Церліпоназа альфа - рекомбинантный человеческий белок, и его системная экспозиция ограничена через интрацеребровентрикулярний путь введения, потому взаимодействие между церлипоназой альфа и лекарственными средствами, что метаболизуються при участии ферментов цитохрома Р450, является маловероятной.

Особенности применения

Осложнения, связанные с устройством

Чтобы уменьшить риск инфекции, необходимо вводить препарат Брінейра, придерживаясь правил асептики. В клинических исследованиях были случаи инфекций, связанных с устройством для интрацеребровентрикулярного доступа. В таких случаях назначали антибиотики, осуществляли замену устройства для интрацеребровентрикулярного доступа и продолжали лечение препаратом Брінейра.

Медицинские работники должны проверять волосистую часть головы пациента относительно целостности кожи перед каждой инфузией, чтобы убедиться в исправности устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. Прежде чем начинать инфузию препаратом Брінейра, необходимо проверить место инфузии и проходность устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, чтобы выявить подтекание та/або неисправность(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания"). Чтобы подтвердить целостность устройства, может биты необходимым обратиться за консультацией к нейрохирургу. Лечение препаратом Брінейра следует прервать в случае неисправности устройства, перед следующей инфузией может быть необходимо заменить устройство доступа.

В случае развития связанных с устройством для интрацеребровентрикулярного доступа осложнений следует ознакомиться с дополнительными указаниями, приведенными в документации производителя.

В случае лечения пациентов, склонных к возникновению осложнений в связи с интрацеребровентрикулярним введением лекарственных средств, в том числе пациентов с обструктивной гидроцефалией, необходимо проявлять осторожность.

Клинический и лабораторный мониторинг

Основные жизненные показатели следует проверять в условиях медицинского учреждения к началу инфузии, периодически во время инфузии и после инфузии. По завершению инфузии следует осуществить клиническое оценивание состояния пациента и обеспечить более длительное наблюдение при наличии клинических показаний, особенно относительно пациентов в возрасте до 3 лет.

Электрокардиографический(ЭКГ) мониторинг во время инфузии следует осуществлять пациентам с брадикардией, нарушением проводимости или структуральными изъянами сердца в анамнезе, поскольку у некоторых пациентов из CLN2 могут развиться нарушение проводимости или болезнь сердца. У пациентов со здоровым сердцем регулярное ЭКГ обследование в 12 отведениях следует выполнять каждые 6 месяцы.

Образцы СМР следует отправлять на исследование в плановом порядке с целью выявления субклинических, связанных с устройством инфекций(см. раздел "Способ применения и дозы").

Педиатрические пациенты

В клинических исследованиях не брали участия пациенты с прогрессом распространенного заболевания на момент начала лечения. Также отсутствуют клинические данные относительно детей возрастом < 2 годов. Пациенты с распространенным заболеванием CLN2 и новорожденные могут иметь сниженную целостность гематоэнцефалического барьера. Влияние потенциально повышенной экспозиции лекарственного средства на периферические отделы организма неизвестно.

Анафилаксия

О случаях анафилаксии на фоне лечения препаратом Брінейра в клинических исследованиях не сообщалось; однако риск анафилаксии нельзя исключить. Медицинские работники должны обращать внимание на такие возможные симптомы анафилаксии, как генерализуемая крапивница, зуд или гиперемия, отек губ, языка та/або язычка, одышка, бронхоспазм, свистящее дыхание, гипоксия, гипотония, синкопе или недержание. В порядке меры пресечения следует обеспечить средства предоставления неотложной медицинской помощи во время введения препарата Брінейра. Если наблюдается анафилаксия, следует проявлять осторожность при повторном введении препарата.

Содержимое натрия

Это лекарственное средство содержит 44 мг натрия в одном флаконе препарата Брінейра и раствору для промывания. Это следует учитывать пациентам, которые соблюдают диету с контролеавним содержимым натрия.

Препарат Брінейра и раствор для промывания следует использовать сразу после размораживания. Препарат следует набирать из закрытого флакона непосредственно перед использованием. Если невозможно использовать немедленно, закрытые флаконы препарата Брінейра или раствору для промывания следует хранить при температуре 2 − 8 °C и использовать в течение 24 часов.

Доказана химическая и физическая стабильность в процессе использования в течение 12 часов при комнатной температуре(19 − 25 °C). С микробиологической точки зрения, открытые флаконы или набранный в шприц лекарственный препарат следует использовать сразу. Ответственность за время и условия хранения в процессе использования препарата, который не применен немедленно, несет пользователь.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны относительно применения препарата Брінейра беременным женщинам отсутствуют. Исследования влияния препарата Брінейра на репродуктивную функцию животных не проводились. Неизвестно, или может препарат Брінейра нанести вред плода в случае введения препарата беременной женщине или влиять на репродуктивную функцию. Препарат Брінейра следует назначать беременным женщинам только в случае неотложной потребности.

Кормление груддю

Даны относительно присутствия церлипонази альфа в грудном молоке человека, влияния церлипонази альфа на младенца, который кормят груддю, или на выработку грудного молока отсутствуют. Во время лечения препаратом Брінейра кормления груддю следует прекратить.

Фертильность

Исследование влияния церлипонази альфа на фертильность животных или человека не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния препарата Брінейра на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Препарат Брінейра должен вводить только специально подготовлен медицинский работник, который владеет методикой интрацеребровентрикулярного введения, в условиях лечебного заведения.

Дозирование

Рекомендованная доза представляет 300 мг церлипонази альфа, которая вводится один раз каждые две недели(через неделю) путем интрацеребровентрикулярной инфузии.

Для пациентов в возрасте до 2 лет рекомендуются низшие дозы(см. раздел "Педиатрические пациенты").

За 30 − 60 минуты к началу инфузии рекомендуется проведение премедикации антигистаминными средствами с антипиретиками или без.

Продолжение длительного лечения требует регулярного клинического оценивания соотношения пользы и потенциальных рисков для конкретного пациента.

Коррекция дозирования

Если пациент не может переносить инфузию, следует рассмотреть возможность коррекции дозирования. Дозу можно снизить на 50 % та/або уменьшить скорость инфузии.

Если инфузию пришлось прервать через реакцию гиперчувствительности, ее следует обновить со скоростью, которая приблизительно равняется половине начальной скорости инфузии, на фоне которой развилась реакция гиперчувствительности.

Следует прервать инфузию та/або уменьшить ее скорость, если, по мнению врача, у пациента во время инфузии может повышаться внутричерепное давление, на что указывают такие симптомы, как головная боль, тошнота, блюет или ухудшение состояния сознания. Такие меры предосторожностей имеют особенное значение для пациентов в возрасте до 3 лет.

Педиатрические пациенты

Безопасность и эффективность применения препарата Брінейра детям в возрасте до 3 лет на сегодня не установлены. Имеющиеся ограниченные даны относительно детей в возрасте от 2 лет, а клинические данные относительно детей в возрасте до 2 лет отсутствуют(см. раздел "Фармакологические свойства"). Дозирование, которое предлагается для детей в возрасте до 2 лет, рассчитано на основе массы головного мозга.

В клинических исследованиях лечения препаратом Брінейра начинали у детей в возрасте от 2 до 8 лет. Опыт применения препарата пациентам возрастом свыше 8 лет ограничен. Решения относительно лечения принимают на основе соотношения между пользой и рисками по оценке врача.

Выбор дозирования для пациентов осуществляют в зависимости от возраста на момент лечения и соответственно корректируют(см. таблицу 4). У пациентов в возрасте до 3 лет рекомендованная доза отвечает дозе, которую применяли в триваючему клиническом исследовании 190-203, см. раздел "Фармакологические свойства".

Таблица 4 Доза и объем препарата Брінейра

Способ применения

Інтрацеребровентрикулярне применения.

Меры предосторожностей, которых следует употребить перед работой с этим лекарственным средством или его введением

Во время подготовки и введения препарата необходимо сурово придерживаться правил асептики.

Препарат Брінейра и раствор для промывания можно вводить исключительно интрацеребровентрикулярним путем. Каждый флакон препарата Брінейра и раствору для промывания предназначен исключительно для одноразового использования.

Препарат Брінейра вводят в спинномозговую жидкость(СМР) путем инфузии через имплантированный хирургически резервуар и катетер(устройство для интрацеребровентрикулярного доступа). Перед первой инфузией необходимо имплантировать устройство для интрацеребровентрикулярного доступа. Имплантированное устройство для интрацеребровентрикулярного доступа должно подходить для доступа к желудочкам головного мозга для введения лекарственных средств.

После инфузии препарата Брінейра необходимо использовать рассчитанное количество раствора для промывания, чтобы промыть компоненты инфузионной системы, в том числе устройство для интрацеребровентрикулярного доступа, с целью полного введения препарата Брінейра и поддержание проходности устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. Перед введением следует разморозить флаконы с препаратом Брінейра и раствором для промывания. Скорость инфузии препарата Брінейра и раствору для промывания представляет 2,5 мл/час. Полное время инфузии, то есть введение препарата Брінейра и необходимого количества раствора для промывания, представляет приблизительно 2 − 4,5 часы в зависимости от дозы и введенного объема.

Інтрацеребровентрикулярна инфузия препарата Брінейра

Следует вводить препарат Брінейра перед введением раствора для промывания.

1. Обозначить инфузионную систему как только для интрацеребровентрикулярной инфузии".

2. Подсоединить шприц с препаратом Брінейра к удлинительной трубке, если она используется, или к инфузионной системе. Инфузионная система должна быть оборудована встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм(см. рисунок 2).

3. Заполнить компоненты инфузионной системы препаратом Брінейра.

4. Осмотреть волосистую часть председателя относительно признаков подтекания из устройства для интрацеребровентрикулярного доступа или неисправности и относительно возможных признаков инфекции(отека, покраснения волосистой части председателя, екстравазации жидкости или вздутия кожи председателя вокруг или выше от устройства для интрацеребровентрикулярного доступа). Не вводить препарат Брінейра, если имеющиеся признаки сильного подтекания из устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, неисправности устройства или симптомы связанной с устройством инфекции(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

5. Подготовить волосистую часть председателя для интрацеребровентрикулярной инфузии, придерживаясь правил асептики согласно стандартам предоставления помощи в медицинском учреждении.

6. Вставить иглу-порт в устройство для интрацеребровентрикулярного доступа.

7. Подсоединить отдельный пустой стерильный шприц(емкостью не более чем 3 мл) к игле-порту. Вытянуть 0,5 − 1 мл СМР, чтобы проверить проходность устройства для интрацеребровентрикулярного доступа.

• Не возвращать СМР назад в устройство для интрацеребровентрикулярного доступа. Образцы СМР следует отправить в бактериологическую лабораторию в плановом порядке с целью мониторинга инфекций(см. раздел "Особенности применения").

8. Подсоединить инфузионную систему к игле-порту(см. рисунок 2).

• Зафиксировать компоненты согласно стандартам предоставления помощи медицинского заведения.

9. Поместить шприц с препаратом Брінейра в насос шприца и запрограммировать насос для введения препарата со скоростью инфузии 2,5 мл на час.

• Запрограммировать сигналы насоса звучать при наименьшем отклонении от пределов давления, скорости и объема. Детальную информацию можно найти в инструкциях по эксплуатации, предоставленных производителем насоса.
• Не вводить препарат болюсно или вручную.

10. Начать инфузию препарата Брінейра со скорости 2,5 мл на час.

11. Периодически проверять инфузионную систему во время инфузии относительно признаков подтекания или проблемы с доставкой препарату.

12. По завершению инфузии убедиться, что шприц "Брінейра" в насосе шприца пуст. Отсоединить и вытянуть пустой шприц из насоса и отсоединить его от трубки. Утилизировать пустой шприц согласно местным требованиям.

Рисунок 2 Настройка инфузионной системы

Інтрацеребровентрикулярна инфузия раствора для промывания

Вводить предоставленный раствор для промывания по завершению инфузии препарата Брінейра.

1. Подсоединить шприц с рассчитанным объемом раствора для промывания к компонентам инфузионной системы.

2. Поместить шприц с раствором для промывания в насос шприца и запрограммировать насос на введение со скоростью инфузии 2,5 мл на час.

• Запрограммировать сигналы насосу звучать при наименьшем отклонении от пределов давления, скорости и объема. Детальную информацию можно найти в инструкциях по эксплуатации, предоставленных производителем насоса.
• Не вводить раствор болюсно или вручную.

3. Начать инфузию раствора для промывания со скоростью 2,5 мл на час.

4. Периодически проверять инфузионную систему во время инфузии относительно признаков подтекания или проблемы с доставкой препарату.

5. По завершению инфузии убедиться, что шприц "Раствор для промывания" в насосе шприца пустой. Отсоединить и вытянуть пустой шприц из насоса и отсоединить его от инфузионной системы.

6. Вытянуть иглу-порт. Осторожно прижать и наложить повязку на место инфузии согласно стандартам предоставления помощи медицинского учреждения.

7. Утилизировать компоненты инфузионной системы, иглы, неиспользованные растворы и другие отходы согласно местным требованиям.

Подготовка препарата Брінейра и раствору для промывания к введению

Для введения препарата Брінейра следует использовать инфузионную систему, химическая и физическая совместимость которой с препаратом Брінейра и раствором для промывания доказана. Для введения препарата Брінейра следует использовать устройства для интрацеребровентрикулярного доступа и расходные компоненты, перечисленные ниже или эквивалентные, что имеют маркировку СИЕ.

К устройствам для интрацеребровентрикулярного доступа, совместимость которых с препаратом Брінейра и раствором для промывания доказана и которые использовались в клинических исследованиях препарата Брінейра, принадлежат резервуары CodmanHOLTER RICKHAM и HOLTER SALMON - RICKHAM, вентрикулярный катетер Codman и СМР-вентрикулярний резервуар Medtronic(с катетером).

Брінейра совместимая с расходными компонентами инфузионной системы, изготовленными из ПВХ, ПВХ(не-ДЕГФ) полиэтилена, полиэфирсульфона(ПЕС), полипропилена(ПП) и ПТФЕ. В клинических исследованиях препарата Брінейра использовали такие расходные компоненты инфузионных систем с маркировкой СИЕ:

• шприц: Braun и BD Luer - Lok;
• удлинительная трубка: линия Fresenius Injectomat®, удлинительная инфузионная линия Alaris CC, удлинительная инфузионная линия Vygon Lectro - Cath;
• удлинительная трубка с фильтром 0,2 микроны: Impromediform GmbH;
• игла-порт: иглы Deltec GRIPPER.

Для правильной подготовки препарата Брінейра и раствору для промывания нужны такие компоненты, не включенные в комплект поставки(см. рисунок 2). Все компоненты инфузионной системы должны быть стерильными. Препарат Брінейра и раствор для промывания поставляются и хранятся в замороженном состоянии.

• Программируемый насос шприца с соответствующим диапазоном доставки, точностью скорости введения и сигналами в случае неправильного введения или окклюзии системы. Насос должен быть программируемым для введения лекарственного средства с постоянной скоростью 2,5 мл/часами
• Два одноразовых шприца, совместимых с насосным оборудованием. Рекомендованный объем шприца от 10 до 20 мл.
• Две одноразовых иглы для шприца для подкожного введения(21 G, 25,4 мм).
• Один одноразовый инфузионный набор. При необходимости можно прибавить удлинительную трубку. Рекомендованная длина от 150 до 206 см(не более как 400 см) и внутренний диаметр 0,1 см.
• Необходимый проходной фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Проходной фильтр может быть вмонтирован в инфузионный набор. Проходной фильтр следует поместить как можно ближе к игле-порту.
• Игла-порт, специально обработанная для снижения риска закупоривания просвета, диаметром 22 или меньше и рекомендованной длиной 16 мм Ознакомьтесь с рекомендациями производителя устройства для интрацеребровентрикулярного доступа относительно выбора иглы-порта.
• Один пустой одноразовый шприц(для сбора СМР с целью проверки проходности системы).

Размораживание препарата Брінейра и раствору для промывания

Оставить флаконы препарата Брінейра и раствору для промывания размораживаться при комнатной температуре приблизительно на 60 минуты. Не растапливать и не нагревать флаконы никаким иным способом. Не стряхивать флаконы. В процессе размораживания происходит конденсация. Рекомендуется для размораживания вытянуть флаконы из картонной коробки.

Брінейра и раствор для промывания должны полностью растаять, после чего их следует сразу использовать.

Не замораживать флаконы повторно и не замораживать шприцы с препаратом Брінейра или раствором для промывания.

Проверка флаконов с размороженными препаратом Брінейра и раствором для промывания

Проверить флаконы, чтобы убедиться, что препараты полностью растаяли. Брінейра и раствор для промывания должны быть прозрачными или слегка опалесциюючими и бесцветными или бледно-желтыми. Иногда флаконы с препаратом Брінейра могут содержать прозрачные волокна или непрозрачные части. Эти образованные естественным путем части есть церлипоназой альфа. Части задерживаются встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм без существенного влияния на чистоту или активность препарата Брінейра.

Раствор для промывания может содержать части, которые растворяются после полного размораживания флакона.

Не использовать препараты, если цвет растворов изменился или если в растворах присутствующие посторонние твердые части.

Набор препарата Брінейра

Обозначить один неиспользованный стерильный шприц "Брінейра" и подсоединить иглу. Снять зеленый съемный колпачок из обоих флаконов препарата Брінейра. Придерживаясь правил асептики, набрать раствор препарата Брінейра в объеме, который отвечает нужной дозе(см. таблицу 4) в стерильный шприц "Брінейра". Не разводить препарат Брінейра. Не смешивать препарат Брінейра с любыми другими лекарственными средствами. Утилизировать иглу и пустые флаконы согласно местным требованиям.

Набор раствора для промывания

Определить объем раствора для промывания, необходимый для обеспечения полного попадания препарата Брінейра в желудочки головного мозга. Рассчитать объем раствора для промывания, учитывая объем заполнения всех компонентов инфузионной системы, в том числе пристрою для интрацеребровентрикулярного доступа.

Обозначить один неиспользованный стерильный шприц "Раствор для промывания" и подсоединить иглу. Снять желтый съемный колпачок из флакона с раствором для промывания. Придерживаясь правил асептики, набрать нужное количество раствора для промывания из флакона в новый стерильный шприц "Раствор для промывания". Утилизировать иглу и флакон с остальным раствором согласно местным требованиям.

Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Брінейра детям в возрасте до 3 лет на сегодня не установлены. Имеющиеся ограниченные даны относительно детей в возрасте от 2 лет, а клинические данные относительно детей в возрасте до 2 лет отсутствуют(см. раздел "Фармакологические свойства"). Дозирование, которое предлагается для детей в возрасте до 2 лет, рассчитано на основе массы головного мозга.

Передозировка.

Информация отсутствует.

Побочные реакции.

Сжатый обзор профиля безопасности

Нежелательные реакции, описанные в этом разделе, оценивались у 24 пациентов из CLN2, которые получили по крайней мере одну дозу препарата Брінейра в клинических исследованиях длительностью до 141 недели. Наиболее частыми(> 20 %) нежелательными реакциями, которые наблюдались на фоне лечения препаратом Брінейра в клинических исследованиях, были гипертермия, низкое содержимое белка в СМР, отклонение от нормы на ЭКГ, блюет, инфекции верхних дыхательных путей и гиперчувствительность. Ни один пациент не нуждался прекращения лечения препаратом через нежелательные явления.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции представлены за категориями система-орган-класс и частотой согласно критериям частоты Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности(MedDRA) : очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 и < 1/10); нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100); редко(≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко(< 1/10 000), частота не известна(невозможно установить на основе имеющихся данных). Побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 5 Частота побочных реакций, которые наблюдаются на фоне лечения препаратом Брінейра

a Акнет, вызванное пропионобактериями или эпидермальным стафилококком.

b Атонические судороги, клонические судороги, внезапная потеря сознания, эпилепсия, генерализованы тоніко-клонічні судороги, миоклонична эпилепсия, парциальные нападения, малое эпилептическое нападение, судорожное нападение, кластерные судороги и эпилептический статус.

c Гипертермия, которая объединяет сроки подавляющего использования "Гипертермия" и "Повышение температуры тела".

d Закупорка катетера.

e Смещения устройства в клинических исследованиях не наблюдалось.

f Смещение инфузионной иглы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Судороги

Судороги являются частым проявлением заболевания на CLN2 и ожидаемо наблюдаются у таких пациентов. Всего у 23(96 %) пациентов, которые принимали церлипоназу альфа, развилось явление, которое отвечает критериям судорог стандартизированного запроса MedDRA. Наиболее частыми явлениями судорог были судорожное нападение, эпилепсия и генерализуемые тоніко-клонічні судороги. Всего явления судорог с часовой связью с введением церлипонази альфа представляли 17 % и были легкими или умеренной тяжести(1 − 2 степени тяжести). Всего 6 % всех случаев судорог рассматривались как связаны с церлипоназой альфа; их тяжесть колебалась от легких к тяжелым(1 − 4 степени согласно Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений(СТСАЕ)). Судороги удавалось устранить с помощью стандартных противосудорожных лекарственных средств, и они не привели к необходимости прекращения лечения препаратом Брінейра.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности наблюдались в 14 из 24 пациентов(58 %), которые получали лечение препаратом Брінейра. Тяжелые(3 степени согласно Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений(СТСАЕ)) реакции гиперчувствительности развились у трех пациентов; ни один из пациентов не прекратил лечения препаратом. Наиболее частыми проявлениями были гипертермия с блюет, плеоцитоз или раздражительность, которая является характерными для классической иммунной реакции гиперчувствительности. Эти побочные реакции наблюдались под время или в течение 24 часов после окончания инфузии препарата Брінейра и не влияли на лечение. Симптомы проходили со временем или после введения жаропонижающих, антигистаминных средств та/або глюкокортикостероидив.

Иммуногенность

Антитела к лекарственному средству были выявлены в сыворотке крови и СМР соответственно в 79 % и 21 % пациента, который получал лечение церлипоназой альфа в течение периода до 107 недель. В СМР не было выявлено нейтрализующих антител, специфических к лекарственному средству, способных ингибувати рецепторопосередковане увлечения клетками церлипонази альфа. Ни одной зависимости между титрами антител к лекарственному средству в сыворотке или СМР и частотой или тяжестью гиперчувствительности установлено не было. Пациентов, в которых развились нежелательные явления гиперчувствительности умеренной тяжести, обследовали на наличие специфического IgE к лекарственному средству и получили негативные результаты анализа. Взаимосвязи между повышенными титрами антител к лекарственному средству и снижением показателей эффективности выявлено не было. Видимого влияния антител к лекарственному средству в сыворотке или СМР на фармакокинетику препарата в плазме крови или СМР не наблюдалось.

Педиатрические пациенты

Исследование, которое длится, обеспечило опыт лечения двух пациентов двухгодичного возраста, которые получали препарат Брінейра в дозе 300 мг через неделю(см. раздел "Фармакологические свойства"). Оба пациента получили по 8 инфузии, и общий профиль безопасности препарата Брінейра у этих пациентов младшего возраста в целом отвечает профилю безопасности у детей старшего возраста. На сегодня клинический опыт применения препарата Брінейра детям в возрасте до 2 лет отсутствует.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это дает возможность осуществлять длительный мониторинг отношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в вертикальном положении в морозильнике(от - 25 °C к - 15 °C).

Транспортировать и выдавать в замороженном состоянии(от - 85 °C к - 15 °C).

Хранить в оригинальной упаковке, чтобы защитить от действия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

5 мл раствора для инфузий в прозрачном стеклянном флаконе(стекло I типа), закупоренном пробкой(бутилкаучук) и обжатому алюминиевой крышкой типа flip, - off seal с пластиковым колпачком зеленого цвета.

5 мл раствора для промывания в прозрачном стеклянном флаконе(стекло I типа), закупоренном пробкой(бутилкаучук) и обжатому алюминиевой крышкой типа flip, - off seal с пластиковым колпачком желтого цвета.

По 2 флаконы с раствором для инфузий в комплекте с 1 флаконом с раствором для промывания в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

БіоМарин Інтернешнл Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шанбаллі, Рінгаскідді, Ко. Корк, Ирландия.