Куван®

Инструкция по применению

КУВАН®

(KUVAN®)

Состав

действующее вещество: сапроптерину дигидрохлорид;

1 таблетку растворимая содержит сапроптерину дигидрохлориду 100 мг(эквивалентно 77 мг сапроптерину);

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), кальцию гидрофосфат безводен, кросповидон, кислота аскорбиновая(Е 300), натрию стеарилфумарат, рибофлавин(Е 101).

Врачебная форма. Таблетки растворимые.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки от почти белого к свитло-жовтого цвету с неоднородной расцветкой и тиснением "177" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Препараты, которые влияют на пищеварительную систему и метаболизм.

Код АТХ А16А Х07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гіперфенілаланінемія(ГФА) определяется как аномальный рост уровней фенилаланина в крови, и обычно она вызвана аутосомно-рецессивными мутациями генов, которые кодируют фермент фенилаланин-гидроксилазу(в случае фенилкетонурии(ФКУ)) или ферменты, привлеченные к биосинтезу и регенерации 6R-тетрагидробиоптерину(6R-ВН4) (в случае дефицита тетрагидробиоптерину(ВН4)). Дефицит ВН4 представлен группой патологий, которые возникают вследствие мутаций или делеций генов, которые кодируют один из пяти ферментов, привлеченных к биосинтезу или рециркуляции ВН4. В обоих случаях фенилаланин не может эффективно превращаться в аминокислоту тирозин, что приводит к росту уровней фенилаланина в крови.

Сапроптерин является синтетическим аналогом естественного 6R-ВН4, который, в свою очередь, является кофактором гидроксилаз фенилаланина, тирозину и триптофану.

Пациентам, которые страдают на ВН4-залежну ФКУ, Куван® назначают с целью усиление активности гидроксилазы фенилаланина. Таким образом препарат увеличивает или возобновляет окислительный метаболизм фенилаланина до уровня, достаточного для уменьшения или поддержания уровней фенилаланина в крови, предотвращает или уменьшает его дальнейшую аккумуляцию и увеличивает переносимость фенилаланина, который попадает к организму с питанием.

Целью назначения Кувану® пациентам с дефицитом ВН4 есть замещение недостаточных уровней ВН4 и таким образом возобновления активности гидроксилазы фенилаланина.

Безопасность, эффективность и фармакокинетику Кувану® у детей в возрасте до 4 лет с подтвержденным диагнозом ФКУ изучали в многоцентровом открытом рандомизированном контролируемом исследовании. В течение 26-недельного периода исследования 56 дети из ФКУ в возрасте до 4 лет были распределены в рандомизированный способ для приема или Кувану® в дозе 10 мг/кг/сутки на фоне диеты с ограничением фенилаланина, или лишь диеты с ограничением фенилаланина.

Целью исследования было поддержание у всех пациентов уровней фенилаланина в крови в пределах диапазона от ≥ 120 мкмоль/л к < 360 мкмоль/л при контролируемом соблюдении диеты. Если через приблизительно 4 недели переносимость фенилаланина у пациентов не увеличилась на > 20 % сравнительно с базовыми значениями, дозу Кувану® разовый увеличивали до 20 мг/кг/сутки.

Результаты этого исследования показали, что для поддержания уровней фенилаланина в крови в пределах целевого диапазона(от ≥ 120 к < 360 мкмоль/л) ежедневный прием Кувану® в дозировании 10 или 20 мг/кг/сутки на фоне диеты с ограничением фенилаланина приводил к статистически значимому улучшению переносимости пищевого фенилаланина при сравнении лишь с ограничением пищевого потребления фенилаланина. Откорректирована средняя пищевая переносимость фенилаланина в группе, которая принимала Куван® на фоне диеты с ограничением фенилаланина, представляла 80,6 мг/кг/сутки, что было статистически значимо выше, чем откорректирована средняя пищевая переносимость фенилаланина при проведении лишь диетической терапии с ограничением фенилаланина(50,1 мг/кг/сутки).

Фармакокинетика.

Сапроптерин абсорбируется после перорального приема растворенной таблетки, и его максимальные концентрации в крови(Cmax) достигаются через 3-4 часы после приема дозы натощак. Еда влияет на скорость и степень абсорбции сапроптерину. Абсорбция сапроптерину более высока после приема жирной высококалорийной еды в сравнении с приемом натощак, что приводит к увеличению его максимальных концентраций в крови через 4-5 часы после приема в среднем на 40-85 %.

Сапроптерину дигидрохлорид метаболизуеться, в первую очередь, печенкой с образованием дигидробиоптерину и биоптерину. Поскольку сапроптерину дигидрохлорид является синтетическим аналогом естественного 6R-ВН4, целесообразно допустить, что его метаболизм происходит подобным образом, включая регенерацию 6R-ВН4.

Фармакокинетика популяции

Фармакокінетичний анализ популяции применения сапроптерину, которая включала пациентов в возрасте от рождения до 49 лет, показал, что масса тела - это единственная ковариата, которая значительно влияет на клиренс или объем распределения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследование in vitro показало, что Куван® может ингибувати p- гликопротеин(P - gp) или протеин резистентости рака молочной железы(BCRP) в кишечнике в случае приема терапевтических доз. Клинические последствия этих выводов неизвестны. Сопутствующий прием Кувану® может увеличить системное влияние на препараты, которые являются субстратами для P, - gp или BCRP. Исследование in vitro показало, что сапроптерин не ингибував CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 и не индуктировал CYP1A2, 2B6, или 3A4/5.

Клинические характеристики

Показание

- Лечение гиперфенилаланинемии у взрослых и детей всех возрастных категорий, которые страдают на фенилкетонурию и оказались чувствительными к такому лечению;

- лечение гиперфенилаланинемии у взрослых и детей всех возрастных категорий с дефицитом тетрагидробиоптерину(ВН4), которые оказались чувствительными к такому лечению.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Хотя одновременного приложения с препаратами - ингибиторами дигидрофолат-редуктази(например метотрексат, триметроприм) не изучали, такие препараты могут влиять на метаболизм ВН4. Поэтому во время лечения Куваном® такие препараты следует применять с осторожностью.

Поскольку ВН4 является кофактором NO- синтетази, Куван® с осторожностью следует применять одновременно со всеми препаратами(в т.о. с препаратами для местного приложения), которые вызывают расширение сосудов за счет влияния на метаболизм или действие оксида азота(NO), включая классические доноры NO(например тринитроглицерин, изосорбид динитрат, натрию нитропруссид, молсидомин), ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5(PDE - 5) и миноксидил.

С осторожностью следует назначать Куван® пациентам, которые одновременно принимают препараты леводопи. У пациентов с дефицитом ВН4 при одновременном применении леводопи наблюдались случаи развития или обострения судорог, роста возбужденности и подразнюваности.

Особенности применения

Соблюдение диеты

Во время лечения Куваном® пациенты должны соблюдать диету с ограничением потребления фенилаланина и проходить регулярные клинические обследования(такие как мониторинг уровней фенилаланина и тирозину в крови, контроль питания и психомоторного развития).

Низкие уровни фенилаланина и тирозину в крови

Стойкие или рецидивирующие дисфункции метаболической цепи фенилаланин-тирозин-дигидрокси- L- фенилаланин(DOPA) могут приводить к дефициту белка и недостаточного синтеза нейромедиаторов в организме. Длительное наличие низких уровней фенилаланина и тирозину в крови младенцев приводила к поражению их неврологического развития. Для обеспечения адекватного контроля уровней фенилаланина и тирозину у крови и пищевого баланса во время лечения Куваном® следует проводить активный контроль пищевого потребления фенилаланина и общего потребления белков.

Расстройства здоровья

При недомогании пациенту следует проконсультироваться с врачом, поскольку в таких случаях уровни фенилаланина в крови могут расти.

Судорожные состояния

Куван® следует с осторожностью назначать пациентам, которые одновременно принимают препараты леводопи. При одновременном применении леводопи и сапроптерину у пациентов с дефицитом ВН4 наблюдались случаи судорог, обострения судорог, роста возбужденности и подразнюваности.

Гастрит

Во время применения препарата стало известно о случаях возникновения гастрита как серьезной побочной реакции. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов на предмет появления проявлений и симптомов гастрита.

Отмена лечения

При отмене лечение может наблюдаться эффект отмены, который определяется как увеличение уровней фенилаланина в крови сверх тех уровней, которые наблюдались к началу лечения.

Даны относительно длительного применения Кувану® ограничены.

Содержимое натрия

Препарат содержит менее 1 ммоля(23 мг) натрию в таблетке, то есть он практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Существуют ограниченные данные относительно применения Кувану® в период беременности. В исследованиях, проведенных на животных, не было выявлено прямого или опосредствованного вредного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие.

Даны относительно риска для беременных женщин, связанного с заболеванием, и риска для эмбриона/плода, полученные из межлабораторного исследования передачи фенилкетонурии по материнской линии, включают информацию о некотором количестве случаев беременности и живых рождений(от 300 до 1000) у женщин из ФКУ. Имеющиеся данные демонстрируют, что неконтролируемые уровни фенилаланина свыше 600 мкмоль/л приводят к очень высокой частоте неврологических и сердечных аномалий, лицевого дисморфизму и аномалий роста. Следовательно, уровни фенилаланина в крови женщины следует сурово контролировать перед наступлением и на протяжении беременности, во избежание задавания вреда женщине и плоду. Ограничение пищевого потребления фенилаланина под надзором врача перед наступлением и на протяжении беременности является первым мероприятием лечения этой группы пациентов.

Целесообразность применения Кувану® следует рассматривать лишь в тех случаях, когда жесткий контроль питания не дает возможность адекватно уменьшить уровни фенилаланина в крови. Назначать препарат беременным женщинам следует с осторожностью.

Кормление груддю

Поскольку неизвестно, или проникает сапроптерин или его метаболити в грудное молоко человека, Куван® не следует применять в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Куван® не влияет или почти не влияет на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию Куваном® следует начинать и проводить под надзором врача, который имеет опыт лечения фенилкетонурии(ФКУ) и дефицита тетрагидробиоптерину(ВН4).

Во время применения Кувану® следует проводить активный контроль потребления фенилаланина с продуктами питания и общего потребления белков, которое даст возможность обеспечить адекватный контроль уровней фенилаланина у крови и пищевого баланса.

Поскольку гиперфенилаланинемия(ГФА), вызванная ФКУ или дефицитом ВН4, является хроническим состоянием, Куван® предназначен для длительного приложения при установлении ответа на лечение. Однако даны относительно длительного применения Кувану® ограничены.

Терапия ФКУ

Взрослым и детям из ФКУ препарат следует назначать в начальной дозе 10 мг/кг массы тела, которую принимают 1 раз в сутки. В дальнейшем врач регулирует дозу препарата в пределах от 5 до 20 мг/кг/сутки таким образом, чтобы достичь и поддерживать адекватные уровни фенилаланина в крови.

Терапия дефицита ВН4

Взрослым и детям с дефицитом ВН4 препарат Куван® назначают в начальной общей суточной дозе от 2 до 5 мг/кг массы тела. Допустимое увеличение дозы до 20 мг/кгна сутки.

Дозирование

Таблетки Кувану® выпускаются в дозировании 100 мг. Поэтому рекомендованную суточную дозу Кувану®, рассчитанную в соответствии с массой тела пациента, следует округлить к ближайшему значению, кратному 100. Например, рассчитанную дозу от 401 до 450 мг следует округлять до 400 мг, которые отвечают 4 таблеткам. Рассчитанную дозу от 451 мг до 499 мг следует округлять до 500 мг, которые отвечают 5 таблеткам.

Установление ответа на лечение

Для предотвращения развития необоротных неврологических расстройств у детей и когнитивных или психиатрических расстройств у взрослых, предопределенных стойким ростом уровня фенилаланина в крови, лечение препаратом следует начинать как можно раньше.

Ответ на Куван определяется за уменьшением уровня фенилаланину в крови. К началу и после 1 недели применения Кувану® в рекомендованной начальной дозе следует проверить уровни фенилаланина в крови. Если наблюдается неудовлетворительное уменьшение уровней фенилаланину в крови, дозу препарата можно увеличивать еженедельно максимально до 20 мг/кг/сутки, продолжая еженедельно контролировать уровни фенилаланина в крови на протяжении 1 месяца. В течение этого периода пищевое потребление фенилаланина следует поддерживать на постоянном уровне.

Удовлетворительный ответ на лечение определяется как ≥ 30 % уменьшение уровней фенилаланину у крови или достижения терапевтического уровня фенилаланина в крови, которое определяется врачом для каждого пациента индивидуально. Пациенты, в которых в течение месячного периода тестирования такой ответ не был достигнут, считаются такими, которые не отвечают на лечение, потому им в дальнейшем не следует применять препарат.

Сразу после установления ответа на применение Кувану® дозу препарата можно регулировать в диапазоне от 5 до 20 мг/кг/сутки в соответствии с ответом на терапию.

Уровни фенилаланина и тирозину в крови, особенно у детей, следует определять через один или две недели после каждого регулирования дозы и часто контролировать в дальнейшем под надзором врача. При применении Кувану® пациенты должны продолжать соблюдать диету с ограничением фенилаланина и проходить регулярные клинические обследования(такие как контроль уровней фенилаланина и тирозину в крови, контроль питания и психомоторного развития).

Регулирование дозы препарата

Применение Кувану® может привести к уменьшению уровня фенилаланину в крови ниже желательного терапевтического уровня. Для достижения и поддержания желательных терапевтических уровней фенилаланина в крови следует регулировать дозу сапроптерину или провести изменения в потреблении фенилаланина с продуктами питания.

Если лечение Куваном® не дает возможность адекватно контролировать уровни фенилаланина в крови, перед проведением регулирования дозы Кувану® следует проверить сдерживание пациентом диеты и назначенного режима лечения.

Лечение Куваном® можно отменять лишь под надзором врача. Поскольку при отмене препарата уровни фенилаланина в крови могут расти, это может привести к необходимости более частого мониторинга состояния пациента. Для поддержания уровней фенилаланина в крови в пределах желательного терапевтического диапазона также может нуждаться проведение изменений в питании.

Способ применения

Таблетки Куван® следует принимать с едой(для повышения абсорбции).

Пациентам, которые болеют на ФКУ, следует принимать одну дозу Кувану® каждого дня в одно и то же время, желательно утром.

Для пациентов с дефицитом BH4 нужно разделить общую суточную дозу на 2 или 3 приемы на протяжении дня.

Пациентов следует предупредить, что не следует глотать капсулу с осушителем, которая находится в флаконе.

Назначенное количество таблеток поместить в стакан или чашку с водой и перемешать к полному растворению, которое может требовать нескольких минут(для более скорого растворения таблеток их можно растереть). Образованный раствор может содержать небольшие видимые частицы, которые не влияют на эффективность препарата. Раствор следует выпить не позже чем через 15 - 20 минуты после приготовления.

Взрослые

Назначенное количество таблеток поместить в стакан или чашку, которая содержит 120 - 240 мл воды, и перемешать к полному растворению.

Пациенты педиатрической группы

Деть с массой тела больше 20 кг

Назначенное количество таблеток поместить в стакан или чашку зі120 мл воды, и перемешать к полному растворению.

Деть с массой тела менее 20 кг

Для дозирования препарата детям с массой тела до 20 кг нужные устройства, которые не включены к упаковке препарата(такие как медицинская чашка с градурованием на 20, 40, 60, 80 мл; оральные дозирующие шприцы на 10 мл и 20 мл с градурованием по 1 мл).

В зависимости от назначенной дозы в мг/кг/сутки соответствующее количество таблеток растворить в объеме воды, приведенном в таблицах 1-4, на основании которых рассчитывать объем раствора для приема согласно назначенной суточной дозе. Назначенное количество таблеток для дозирования 2, 5, 10 и 20 мг/кг/сутки поместить в медицинскую чашку(какая имеет соответствующие градурования на 20, 40, 60 и 80 мл), которая содержит количество воды, отмеченное в таблицах 1-4, и перемешать к полному растворению.

Если согласно назначенной суточной дозе нужно принять часть этого раствора, для отбора из медицинской чашки объема раствора, предназначенного для приема, и перенесения его к стакану или чашке для приема следует использовать оральный дозирующий шприц. Для младенцев, которые не могут пить из стакана или чашки, раствор, который отвечает назначенной суточной дозе, можно ввести в рот с помощью орального дозирующего шприца. Для введения объемов ≤ 10 мл следует использовать оральный дозирующий шприц на 10 мл, а для введения объемов больше 10 мл оральный дозирующий шприц на 20 мл.

В таблицах ниже приведена информация относительно дозирования препарата для детей с массой тела до 20 кг для доз 2 мг/кг на сутки, 5 мг/кг на сутки, 10 мг/кг на сутки и 20 мг/кг на сутки.

Таблица 1

Дозирование для детей с массой тела до 20 кг для дозы 2 мг/кг на сутки

* Отображает объем общей суточной дозы.

Утилизируйте неиспользованный раствор в течение 20 минут для раствора таблетки.

Таблица 2

Дозирование для детей с массой тела до 20 кг для дозы 5 мг/кг на сутки

* Отображает объем общей суточной дозы.

Утилизируйте неиспользованный раствор в течение 20 минут для раствора таблетки.

Таблица 3

Дозирование для детей с массой тела до 20 кг для дозы 10 мг/кг на сутки

* Отображает объем общей суточной дозы.

Утилизируйте неиспользованный раствор в течение 20 минут для раствора таблетки.

Таблица 4

Дозирование для детей с массой тела до 20 кг для дозы 20 мг/кг на сутки

* Отображает объем общей суточной дозы.

Утилизируйте неиспользованный раствор в течение 20 минут для раствора таблетки.

После приема вылить любые остатки раствора, поскольку его нельзя применять через 20 минуты после приготовления.

Для очистки орального дозирующего шприца вытянуть плунжер из корпуса. Промыть обе части орального дозирующего шприца и медицинскую чашку теплой водой и высушить на воздухе. После высушивания орального дозирующего шприца вложить плунжер обратно к корпуса. Хранить оральный дозирующий шприц и медицинскую чашку для следующего использования.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения Кувану® у пациентов возрастом свыше 65 лет не были установлены. Пациентам пожилого возраста препарат следует назначать с осторожностью.

Пациенты с поражением почечной или печеночной функции

Безопасность и эффективность применения Кувану® у пациентов с поражением почечной или печеночной функции не были установлены. Таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Деть.

Препарат предназначен для применения детям всех возрастных категорий. Для лечения взрослых и детей застосовати одинаковое дозирование.

Передозировка

При применении сапроптерину дигидрохлориду в дозах, выше максимальной рекомендованной дозы 20 мг/кг/сутки, наблюдались случаи головной боли и головокружения. При передозировке препарата следует проводить симптоматическое лечение. В исследовании с одной сверхтерапевтической дозой(100 мг/кг, что в 5 разы превышает максимальную рекомендованную дозу) наблюдалось сокращение интервала QT(- 8,32 мс); эти данные нужно учитывать во время лечения пациентов с имеющимся сокращенным интервалом QT(например, пациенты с наследственным синдромом короткого интервала QT).

Побочные реакции

Общий профиль безопасности

Побочные реакции наблюдались приблизительно в 35 % из 579 пациентов в возрасте от 4 лет, которых лечили сапроптерину дигидрохлоридом(в дозе от 5 до 20 мг/кг/сутки) в клинических исследованиях Кувану®. Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль и ринорея.

В дальнейших клинических исследованиях побочные реакции наблюдались приблизительно в 30 % из 27 детей в возрасте до 4 лет, которых лечили сапроптерину дигидрохлоридом(в дозе от 10 до 20 мг/кг/сутки). Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как "уменьшение уровня аминокислот"(гипофенилаланинемия), блюет и ринит.

Перечень побочных реакций

В основных клинических исследованиях и во время пострегистрационного применения Кувану® были идентифицированы нижеозначенные побочные реакции, частота которых определяется таким образом : очень распространенные(≥ 1/10), распространенные(от ≥ 1/100 к < 1/10), нераспространенные(от ≥ 1/1000 к < 1/100), одиночные(от ≥ 1/10000 к < 1/1000), редкие(< 1/10000), частота неизвестна(не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности(включая серьезные аллергические реакции) и высыпания.

Со стороны метаболизма и питания

Распространены: гипофенилаланинемия.

Со стороны нервной системы

Очень распространены: головная боль.

Дыхательные, торакальни и медиастинальные расстройства

Очень распространены: ринорея.

Распространены: фаринголарингеальний боль, заложенность носа, кашель и орофарингеальний боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Распространены: диарея, тошнота, диспепсия, блюет, абдоминальная боль.

Нераспространены: гастрит, боль в пищеводе.

Инфекции и инвазия :

Распространены: фарингит

Педиатрическая группа пациентов

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей были подобными тем, которые наблюдаются у взрослых.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в плотно закрытом флаконе для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 или 120 таблетки в полиэтиленовом флаконе, закрытом алюминиевой мембраной и крышкой с защитой от доступа детей. Каждый флакон содержит небольшой пластиковый контейнер с осушителем(силикагель). По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

БіоМарін Інтернешнл Лімітед/BioMarin International Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шанбаллі, Рінгаскідді, графство Корк, Ирландия/Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Ireland.