Брінейра

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

БРІНЕЙРА

(BRINEURA)

Склад

діюча речовина: сerliponase alfa;

1 мл розчину для інфузій містить 30 мг церліпонази альфа;

1 флакон містить 150 мг церліпонази альфа;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат, гептагідрат; натрію дигідрофосфат, моногідрат; натрію хлорид; калію хлорид; магнію хлорид, гексагідрат; кальцію хлорид, дигідрат; вода для ін'єкцій.

Флакон з 5 мл розчину для промивання містить: натрію гідрофосфат, гептагідрат; натрію дигідрофосфат, моногідрат; натрію хлорид; калію хлорид; магнію хлорид, гексагідрат; кальцію хлорид, дигідрат; воду для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: рідина від прозорої до злегка опалесціюючої, від безбарвної до блідо жовтого кольору, практично вільна від часток, може містити ендогенні білкові частки, які спостерігаються у вигляді напівпрозорих волокон або непрозорих часток;

розчин для промивання: прозора безбарвна рідина, практично вільна від часток.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на функцію травної системи та обмін речовин. Ферменти. Код АТХ А16А В17.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Церліпоназа альфа - це рекомбінантна форма людської трипептидилпептидази-1 (rhTPP1), що виробляється в клітинах яєчників китайських хом'яків.

Церліпоназа альфа являє собою протеолітичний неактивний профермент (зимоген), що активується в лізосомах. Церліпоназа альфа захоплюється клітинами-мішенями і переміщується в лізосоми через катіоннезалежний манозо-6-фосфатний рецептор (CI-MPR, також відомий як рецептор M6P/IGF2). Профіль глікозилювання церліпонази альфа забезпечує стабільне поглинання клітинами та потрапляння в лізосоми для активації.

Активований протеолітичний фермент (rhTPP1) відщеплює трипептиди від N-кінця білка-мішені з невідомою специфічністю субстрату. Недостатні рівні TPP1 спричиняють нейрональний цероїдний ліпофусциноз 2 типу (CLN2), що призводить у хворих до нейродегенерації, втрати неврологічних функцій та смерті в дитинстві.

Клінічна ефективність та безпека

Безпеку та ефективність препарату Брінейра оцінювали у відкритому клінічному дослідженні з підвищенням дози (190-201) та у довготривалому розширеному дослідженні (190-202), що триває, за участю хворих на CLN2 порівняно з нелікованими хворими на CLN2, дані щодо яких брали з історичної бази даних природного перебігу захворювання (контрольна група з природним перебігом). Щоб оцінити прогресування захворювання, в цих дослідженнях використовували сукупність рухових та мовних доменів хворобоспецифічної шкали клінічного оцінювання (див. таблицю 1). Кожний домен передбачає оцінки від 3 (загалом нормально) до 0 (виражене порушення) із загальною можливою оцінкою 6; зменшення оцінки відповідає важливим явищам втрати раніше досягнутих функцій здатності пересуватися та розмовляти.

Таблиця 1 Шкала клінічного оцінювання при CLN2

Усього 24 пацієнти віком від 3 до 8 років отримували лікування препаратом Брінейра в дозі 300 мг через тиждень. У дослідженні 190-201 23 пацієнти отримували лікування протягом 48 тижнів (1 пацієнт вибув після першого тижня через нездатність продовжувати дослідницькі процедури). Середня початкова оцінка CLN2 становила 3,5 (стандартне відхилення (СВ) 1,20) з діапазоном від 1 до 6; пацієнти з прогресуванням поширеного захворювання не брали участі в дослідженні (критерії включення − легке або помірної тяжкості прогресування CLN2). Усі 23 пацієнти, які завершили дослідження 190-201 і продовжили участь в розширеному дослідженні 190-202, що триває, отримували лікування препаратом Брінейра в дозі 300 мг через тиждень максимум протягом 124 тижнів.

Дані досліджень 190-201 та 190-202 порівнювали з контрольною групою природного перебігу захворювання, що включала пацієнтів, які задовольняли критеріям включення для досліджень 190-201 та 190-202. Результати в контрольній групі природного перебігу свідчать, що CLN2 є швидко прогресуючим нейродегенеративним захворюванням з прогнозованим зниженням рухової та мовної функцій із розрахованою середньою швидкістю зниження оцінки CLN2 на 2 бали за 48 тижнів.

Ефект лікування пацієнтів, які отримували препарат Брінейра, оцінювали за допомогою шкали клінічного оцінювання CLN2, а результати порівнювали з прогнозованим зниженням на 2 бали за 48 тижнів в контрольній групі природного перебігу. У дослідженні 190-201 у 20 із 23 (87 %) пацієнтів, які отримували препарат Брінейра протягом 48 тижнів, не спостерігалося необоротного зниження на 2 бали, характерного для нелікованих пацієнтів (р=3D0,0002, припущення щодо біноміального критерію р0=3D0,50). Усього в 15 пацієнтів із 23 (65 %) не спостерігалося зниження оцінки CLN2 взагалі незалежно від початкової оцінки, а в 2 із цих 15 пацієнтів оцінка підвищилася на один бал протягом періоду лікування. У 5 пацієнтів оцінка знизилася на 1 бал, а в 3 пацієнтів - на 2 бали.

У дослідженні 190-201 середня швидкість зниження оцінки захворювання (швидкість погіршення) пацієнтів, які отримували лікування препаратом Брінейра в дозі 300 мг через тиждень, становила 0,40 балів за 48 тижнів. Порівняно з прогнозованою швидкістю погіршення в разі природного перебігу захворювання, результати дослідження є статистично значущими (p < 0,0001) (див. таблицю 2). Ефект лікування, що спостерігався, вважається клінічно значущим у світлі природного перебігу CLN2 без лікування.

Таблиця 2 Клінічна шкала оцінювання рухової та мовної функцій при захворюванні на CLN2 від 0 до 6 балів швидкість погіршення протягом 48 тижнів (популяція пацієнтів, яким призначали досліджуване лікування (ІТТ))

a Швидкість зниження оцінки функцій у пацієнта за 48 тижнів (початкова оцінка CLN2 - остання оцінка CLN2) / (час, що минув, у відрізках 48-тижневого періоду).

b p-значення на основі порівняння швидкості зниження оцінки зі значенням 2 за допомогою 1-вибіркового Т-критерію.

c Позитивний показник вказує на клінічне погіршення; негативний показник вказує на клінічне покращення.

У дослідженні 190-202, що триває (станом на 3 червня 2016 року), швидкість погіршення в пацієнтів, які отримують лікування препаратом Брінейра, порівняно з контрольною групою природного перебігу захворювання (N=3D42 пацієнти), продовжує свідчити про стійкий ефект лікування (див. рисунок 1).

Рисунок 1 Середня зміна оцінки CLN2 від початкового рівня (контрольна група природного перебігу захворювання порівняно з пацієнтами, які отримують лікування препаратом Брінейра в дозі 300 мг через тиждень)

Вертикальні стовпчики на рис.1 відповідають стандартній похибці середнього значення.

Суцільна лінія − клінічні дослідження 190-201 та 190-202.

Пунктирна лінія − контрольна група природного перебігу захворювання 190-901.

Оцінки зору та судом разом з оцінкою CLN2 (руховий та мовний домени) залишаються стабільними. Показники, визначені за допомогою МРТ-волюметрії, свідчать про сповільнення погіршення.

Педіатричні пацієнти

Важливо починати лікування дітей якомога раніше, хоча пацієнтів віком до 3 років не включали в базове дослідження.

Дослідження 190-203 - це відкрите клінічне дослідження, що триває, в якому оцінюють безпеку та ефективність препарату для лікування пацієнтів віком від народження до 18 років. В основу дозування покладено аналіз відмінностей показників маси головного мозку в дітей віком до 3 років. Отримані результати оцінювання безпеки у молодших пацієнтів свідчать, що профіль безпеки відповідає визначеному в дітей старшого віку. На сьогодні клінічний досвід застосування препарату Брінейра дітям віком до 2 років відсутній (див. розділ «Побічні реакції»).

Європейське агентство лікарських засобів тимчасово звільнило розробника від зобов'язань представляти результати досліджень препарату Брінейра в одній чи декількох підгрупах педіатричної популяції з CLN2 (див. розділ «Спосіб застосування та дози», де наведено інформацію про застосування дітям).

Цей лікарський засіб зареєстровано на умовах застосування за виняткових обставин. Це означає, що, з огляду на рідкісність захворювання, неможливо отримати повну інформацію про цей лікарський засіб.

Європейське агентство лікарських засобів щороку розглядатиме будь-яку нову інформацію, що може з'явитися, й за потреби оновлюватиме цю інструкцію для медичного застосування.

Фармакокінетика.

Фармакокінетику церліпонази альфа оцінювали в пацієнтів, хворих на CLN2, які отримували інтрацеребровентрикулярні інфузії по 300 мг протягом приблизно 4,5 години через тиждень.

Усі фармакокінетичні показники були однаковими після початкової інфузії у день 1 та після наступних інфузій на тижні 5 та тижні 13, що вказує на відсутність явного накопичення або залежності від часу фармакокінетики церліпонази альфа в спинно-мозковій рідині (СМР) або плазмі після введення в дозі 300 мг через тиждень. Фармакокінетичні показники в СМР було визначено в 17 пацієнтів; зведений огляд представлено у таблиці 3. Фармакокінетику церліпонази альфа в плазмі крові було оцінено в 13 пацієнтів; медіана Tmax дорівнювала 12 годин (від початку інфузії), середня Cmax − 1,39 мкг/мл, а середня AUC0-t − 24,1 мкг-год/мл. Явного впливу антитіл до лікарського засобу в сироватці або СМР на фармакокінетику препарату в плазмі крові або СМР не спостерігалося.

Таблиця 3 Фармакокінетичні показники після першої інтрацеребровентрикулярної інфузії (тривалістю близько 4 годин) 300 мг церліпонази альфа у СМР

*Tmax виражено як час від початку ~4-годинної інфузії і представлено як медіану [мін., макс.], відповідає першій часовій точці взяття зразків після інфузії.

Розподіл

Розрахунковий об'єм розподілу церліпонази альфа після інтрацеребровентрикулярної інфузії 300 мг (Vz =3D 435 мл) перевищує типовий об'єм СМР (100 мл), що свідчить про розподіл в інші тканини, крім СМР. Значні відношення СМР/плазма за показниками Cmax та AUC0-t (приблизно 1000 і 400 відповідно) свідчать, що більшість введеної церліпонази альфа локалізується в межах ЦНС. Немає підстав очікувати, що інтрацеребровентрикулярне введення церліпонази альфа зумовить терапевтичні концентрації в тканинах ока з огляду на обмежений доступ із СМР в уражені клітини сітківки та наявність гематоретинального бар'єра.

Виведення

Церліпоназа альфа являє собою білок, що, як очікується, метаболічно деградуватиме шляхом гідролізу пептидів. Відповідно прогнозується, що порушення функції печінки не впливатиме на фармакокінетику церліпонази альфа.

Виведення церліпонази альфа нирками вважається незначним шляхом кліренсу.

Доклінічні дані з безпеки

Обмежені доклінічні дані з безпеки церліпонази альфа отримано у дослідженнях токсичності після одноразового введення на мавпах та досліджень токсичності після багаторазового введення на собаках-таксах, яких використовували для створення моделі класичного інфантильного нейронального цероїдного ліпофусцинозу 2 типу. Цю модель захворювання використовували, в першу чергу, для вивчення фармакодинамічних та фармакокінетичних властивостей церліпонази альфа, але також і для оцінювання токсичності речовини. Однак результати цих досліджень на таксах не дають змоги достовірно прогнозувати безпеку препарату для людини, оскільки режим інфузій церліпонази альфа був іншим і значно різнився навіть в межах одного дослідження через труднощі зі встановленням порожнинного катетера та виражені реакції гіперчутливості. Крім того, ці дослідження включали дуже малу кількість тварин, в яких досліджували переважно одноразове введення, та не передбачали належного контролю. Таким чином, доклінічні дослідження препарату не дають змоги зробити остаточні висновки щодо клінічної безпеки церліпонази альфа. Дослідження генотоксичності, канцерогенності та репродуктивної токсичності не проводилися.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат Брінейра показаний для лікування нейронального цероїдного ліпофусцинозу 2 типу (CLN2), також відомого як дефіцит трипептидилпептидази 1 (TPP1).

Протипоказання

Анафілактична реакція, що становить загрозу для життя, на діючу речовину або будь-яку з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад», якщо проба з повторним введенням препарату неуспішна (див. розділ «Особливості застосування»).

Вентрикуло-перитонеальні шунти у хворих на CLN2.

Препарат Брінейра не можна вводити доти, доки наявні ознаки сильного підтікання з пристрою для інтрацеребровентрикулярного доступу, несправності пристрою або пов'язаної з пристроєм інфекції (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії не проводилися. Церліпоназа альфа - рекомбінантний людський білок, і його системна експозиція обмежена через інтрацеребровентрикулярний шлях введення, тому взаємодія між церліпоназою альфа та лікарськими засобами, що метаболізуються за участю ферментів цитохрому Р450, є малоймовірною.

Особливості застосування

Ускладнення, пов'язані з пристроєм

Щоб зменшити ризик інфекції, необхідно вводити препарат Брінейра, дотримуючись правил асептики. У клінічних дослідженнях були випадки інфекцій, пов'язаних із пристроєм для інтрацеребровентрикулярного доступу. У таких випадках призначали антибіотики, здійснювали заміну пристрою для інтрацеребровентрикулярного доступу та продовжували лікування препаратом Брінейра.

Медичні працівники повинні перевіряти волосисту частину голови пацієнта щодо цілісності шкіри перед кожною інфузією, щоб переконатися у справності пристрою для інтрацеребровентрикулярного доступу. Перш ніж починати інфузію препаратом Брінейра, необхідно перевірити місце інфузії та прохідність пристрою для інтрацеребровентрикулярного доступу, щоб виявити підтікання та/або несправність (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»). Щоб підтвердити цілісність пристрою, може біти необхідним звернутися за консультацією до нейрохірурга. Лікування препаратом Брінейра слід перервати у разі несправності пристрою, перед наступною інфузією може бути необхідно замінити пристрій доступу.

У разі розвитку пов'язаних з пристроєм для інтрацеребровентрикулярного доступу ускладнень слід ознайомитися з додатковими вказівками, наведеними в документації виробника.

У разі лікування пацієнтів, схильних до виникнення ускладнень у зв'язку з інтрацеребровентрикулярним введенням лікарських засобів, в тому числі пацієнтів з обструктивною гідроцефалією, необхідно проявляти обережність.

Клінічний та лабораторний моніторинг

Основні життєві показники слід перевіряти в умовах медичної установи до початку інфузії, періодично під час інфузії та після інфузії. Після завершення інфузії слід здійснити клінічне оцінювання стану пацієнта та забезпечити більш тривале спостереження за наявності клінічних показань, особливо щодо пацієнтів віком до 3 років.

Електрокардіографічний (ЕКГ) моніторинг під час інфузії слід здійснювати пацієнтам з брадикардією, порушенням провідності або структуральними вадами серця в анамнезі, оскільки в деяких пацієнтів із CLN2 можуть розвинутися порушення провідності або хвороба серця. У пацієнтів зі здоровим серцем регулярне ЕКГ обстеження у 12 відведеннях слід виконувати кожні 6 місяців.

Зразки СМР слід відправляти на дослідження у плановому порядку з метою виявлення субклінічних, пов'язаних із пристроєм інфекцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Педіатричні пацієнти

У клінічних дослідженнях не брали участі пацієнти з прогресуванням поширеного захворювання на момент початку лікування. Також відсутні клінічні дані стосовно дітей віком < 2 років. Пацієнти з поширеним захворюванням CLN2 та новонароджені можуть мати знижену цілісність гематоенцефалічного бар'єру. Вплив потенційно підвищеної експозиції лікарського засобу на периферичні відділи організму невідомий.

Анафілаксія

Про випадки анафілаксії на фоні лікування препаратом Брінейра у клінічних дослідженнях не повідомлялося; однак ризик анафілаксії не можна виключити. Медичні працівники повинні звертати увагу на такі можливі симптоми анафілаксії, як генералізована кропив'янка, свербіж або гіперемія, набряк губ, язика та/або язичка, задишка, бронхоспазм, свистяче дихання, гіпоксія, гіпотонія, синкопе або нетримання. Як запобіжний захід слід забезпечити засоби надання невідкладної медичної допомоги під час введення препарату Брінейра. Якщо спостерігається анафілаксія, слід проявляти обережність при повторному введенні препарату.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить 44 мг натрію в одному флаконі препарату Брінейра та розчину для промивання. Це слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольоавним вмістом натрію.

Препарат Брінейра та розчин для промивання слід використовувати одразу після розморожування. Препарат слід набирати із закритого флакона безпосередньо перед використанням. Якщо неможливо використати негайно, закриті флакони препарату Брінейра або розчину для промивання слід зберігати при температурі 2−8 °C і використати протягом 24 годин.

Доведено хімічну та фізичну стабільність в процесі використання протягом 12 годин при кімнатній температурі (19−25 °C). З мікробіологічної точки зору, відкриті флакони або набраний у шприц лікарський препарат слід використати одразу. Відповідальність за час та умови зберігання в процесі використання препарату, що не застосований негайно, несе користувач.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування препарату Брінейра вагітним жінкам відсутні. Дослідження впливу препарату Брінейра на репродуктивну функцію тварин не проводилися. Невідомо, чи може препарат Брінейра завдати шкоди плоду у разі введення препарату вагітній жінці або впливати на репродуктивну функцію. Препарат Брінейра слід призначати вагітним жінкам тільки у разі нагальної потреби.

Годування груддю

Дані щодо присутності церліпонази альфа в грудному молоці людини, впливу церліпонази альфа на немовля, яке годують груддю, або на вироблення грудного молока відсутні. Під час лікування препаратом Брінейра годування груддю слід припинити.

Фертильність

Дослідження впливу церліпонази альфа на фертильність тварин або людини не проводилися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату Брінейра на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилися.

Спосіб застосування та дози

Препарат Брінейра повинен вводити тільки спеціально підготовлений медичний працівник, який володіє методикою інтрацеребровентрикулярного введення, в умовах лікувального закладу.

Дозування

Рекомендована доза становить 300 мг церліпонази альфа, що вводиться один раз кожні два тижні (через тиждень) шляхом інтрацеребровентрикулярної інфузії.

Для пацієнтів віком до 2 років рекомендуються нижчі дози (див. розділ «Педіатричні пацієнти»).

За 30−60 хвилин до початку інфузії рекомендується проведення премедикації антигістамінними засобами з антипіретиками або без.

Продовження тривалого лікування вимагає регулярного клінічного оцінювання співвідношення користі та потенційних ризиків для конкретного пацієнта.

Корекція дозування

Якщо пацієнт не може переносити інфузію, слід розглянути можливість корекції дозування. Дозу можна знизити на 50 % та/або зменшити швидкість інфузії.

Якщо інфузію довелося перервати через реакцію гіперчутливості, її слід поновити зі швидкістю, що приблизно дорівнює половині початкової швидкості інфузії, на фоні якої розвинулася реакція гіперчутливості.

Слід перервати інфузію та/або зменшити її швидкість, якщо, на думку лікаря, в пацієнта під час інфузії може підвищуватися внутрішньочерепний тиск, на що вказують такі симптоми, як головний біль, нудота, блювання або погіршення стану свідомості. Такі запобіжні заходи мають особливе значення для пацієнтів віком до 3 років.

Педіатричні пацієнти

Безпека та ефективність застосування препарату Брінейра дітям віком до 3 років на сьогодні не встановлені. Наявні обмежені дані щодо дітей віком від 2 років, а клінічні дані щодо дітей віком до 2 років відсутні (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Дозування, що пропонується для дітей віком до 2 років, розраховано на основі маси головного мозку.

У клінічних дослідженнях лікування препаратом Брінейра починали в дітей віком від 2 до 8 років. Досвід застосування препарату пацієнтам віком понад 8 років обмежений. Рішення щодо лікування приймають на основі співвідношення між користю та ризиками за оцінкою лікаря.

Вибір дозування для пацієнтів здійснюють залежно від віку на момент лікування й відповідно коригують (див. таблицю 4). У пацієнтів віком до 3 років рекомендована доза відповідає дозі, яку застосовували в триваючому клінічному дослідженні 190-203, див. розділ «Фармакологічні властивості».

Таблиця 4 Доза та об'єм препарату Брінейра

Спосіб застосування

Інтрацеребровентрикулярне застосування.

Запобіжні заходи, яких слід вжити перед роботою з цим лікарським засобом або його введенням

Під час підготовки та введення препарату необхідно суворо дотримуватися правил асептики.

Препарат Брінейра та розчин для промивання можна вводити виключно інтрацеребровентрикулярним шляхом. Кожний флакон препарату Брінейра та розчину для промивання призначений виключно для одноразового використання.

Препарат Брінейра вводять у спинномозкову рідину (СМР) шляхом інфузії через імплантований хірургічно резервуар та катетер (пристрій для інтрацеребровентрикулярного доступу). Перед першою інфузією необхідно імплантувати пристрій для інтрацеребровентрикулярного доступу. Імплантований пристрій для інтрацеребровентрикулярного доступу повинен підходити для доступу до шлуночків головного мозку для введення лікарських засобів.

Після інфузії препарату Брінейра необхідно використати розраховану кількість розчину для промивання, щоб промити компоненти інфузійної системи, в тому числі пристрій для інтрацеребровентрикулярного доступу, з метою повного введення препарату Брінейра та підтримання прохідності пристрою для інтрацеребровентрикулярного доступу. Перед введенням слід розморозити флакони з препаратом Брінейра та розчином для промивання. Швидкість інфузії препарату Брінейра та розчину для промивання становить 2,5 мл/годину. Повний час інфузії, тобто введення препарату Брінейра й необхідної кількості розчину для промивання, становить приблизно 2−4,5 години залежно від дози та введеного об'єму.

Інтрацеребровентрикулярна інфузія препарату Брінейра

Слід вводити препарат Брінейра перед введенням розчину для промивання.

1. Позначити інфузійну систему як «Тільки для інтрацеребровентрикулярної інфузії».

2. Під'єднати шприц із препаратом Брінейра до подовжувальної трубки, якщо вона використовується, або до інфузійної системи. Інфузійна система повинна бути обладнана вбудованим фільтром з діаметром пор 0,2 мкм (див. рисунок 2).

3. Заповнити компоненти інфузійної системи препаратом Брінейра.

4. Оглянути волосисту частину голови щодо ознак підтікання з пристрою для інтрацеребровентрикулярного доступу або несправності та щодо можливих ознак інфекції (набряку, почервоніння волосистої частини голови, екстравазації рідини або здуття шкіри голови навколо або вище від пристрою для інтрацеребровентрикулярного доступу). Не вводити препарат Брінейра, якщо наявні ознаки сильного підтікання з пристрою для інтрацеребровентрикулярного доступу, несправності пристрою або симптоми пов'язаної з пристроєм інфекції (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

5. Підготувати волосисту частину голови для інтрацеребровентрикулярної інфузії, дотримуючись правил асептики згідно зі стандартами надання допомоги у медичній установі.

6. Вставити голку-порт у пристрій для інтрацеребровентрикулярного доступу.

7. Під'єднати окремий порожній стерильний шприц (ємністю не більше ніж 3 мл) до голки-порту. Витягнути 0,5−1 мл СМР, щоб перевірити прохідність пристрою для інтрацеребровентрикулярного доступу.

• Не повертати СМР назад у пристрій для інтрацеребровентрикулярного доступу. Зразки СМР слід відправити в бактеріологічну лабораторію у плановому порядку з метою моніторингу інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

8. Під'єднати інфузійну систему до голки-порту (див. рисунок 2).

• Зафіксувати компоненти згідно зі стандартами надання допомоги медичного закладу.

9. Помістити шприц із препаратом Брінейра в насос шприца та запрограмувати насос для введення препарату зі швидкістю інфузії 2,5 мл на годину.

• Запрограмувати сигнали насоса звучати при найменшому відхиленні від меж тиску, швидкості та об'єму. Детальну інформацію можна знайти в інструкціях з експлуатації, наданих виробником насоса.
• Не вводити препарат болюсно або вручну.

10. Розпочати інфузію препарату Брінейра зі швидкістю 2,5 мл на годину.

11. Періодично перевіряти інфузійну систему під час інфузії щодо ознак підтікання або проблеми з доставкою препарату.

12. Після завершення інфузії переконатися, що шприц «Брінейра» у насосі шприца порожній. Від'єднати та витягнути порожній шприц з насоса та від'єднати його від трубки. Утилізувати порожній шприц згідно з місцевими вимогами.

Рисунок 2 Налаштування інфузійної системи

Інтрацеребровентрикулярна інфузія розчину для промивання

Вводити наданий розчин для промивання після завершення інфузії препарату Брінейра.

1. Під'єднати шприц із розрахованим об'ємом розчину для промивання до компонентів інфузійної системи.

2. Помістити шприц із розчином для промивання в насос шприца та запрограмувати насос на введення зі швидкістю інфузії 2,5 мл на годину.

• Запрограмувати сигнали насосу звучати при найменшому відхиленні від меж тиску, швидкості та об'єму. Детальну інформацію можна знайти в інструкціях з експлуатації, наданих виробником насоса.
• Не вводити розчин болюсно або вручну.

3. Розпочати інфузію розчину для промивання зі швидкістю 2,5 мл на годину.

4. Періодично перевіряти інфузійну систему під час інфузії щодо ознак підтікання або проблеми з доставкою препарату.

5. Після завершення інфузії переконатися, що шприц «Розчин для промивання» у насосі шприца порожній. Від'єднати та витягнути порожній шприц з насоса та від'єднати його від інфузійної системи.

6. Витягнути голку-порт. Обережно притиснути та накласти пов'язку на місце інфузії згідно зі стандартами надання допомоги медичної установи.

7. Утилізувати компоненти інфузійної системи, голки, невикористані розчини та інші відходи згідно з місцевими вимогами.

Підготовка препарату Брінейра та розчину для промивання до введення

Для введення препарату Брінейра слід використовувати інфузійну систему, хімічну та фізичну сумісність якої з препаратом Брінейра та розчином для промивання доведено. Для введення препарату Брінейра слід використовувати пристрої для інтрацеребровентрикулярного доступу та витратні компоненти, перелічені нижче або еквівалентні, що мають маркування СЕ.

До пристроїв для інтрацеребровентрикулярного доступу, сумісність яких з препаратом Брінейра та розчином для промивання доведено та які використовувалися в клінічних дослідженнях препарату Брінейра, належать резервуари CodmanHOLTER RICKHAM і HOLTER SALMON-RICKHAM, вентрикулярний катетер Codman та СМР-вентрикулярний резервуар Medtronic (з катетером).

Брінейра сумісна з витратними компонентами інфузійної системи, виготовленими з ПВХ, ПВХ (не-ДЕГФ) поліетилену, поліефірсульфону (ПЕС), поліпропілену (ПП) та ПТФЕ. У клінічних дослідженнях препарату Брінейра використовували такі витратні компоненти інфузійних систем з маркуванням СЕ:

• шприц: Braun та BD Luer-Lok;
• подовжувальна трубка: лінія Fresenius Injectomat®, подовжувальна інфузійна лінія Alaris CC, подовжувальна інфузійна лінія Vygon Lectro-Cath;
• подовжувальна трубка з фільтром 0,2 мікрон: Impromediform GmbH;
• голка-порт: голки Deltec GRIPPER.

Для правильної підготовки препарату Брінейра та розчину для промивання потрібні такі компоненти, не включені в комплект поставки (див. рисунок 2). Усі компоненти інфузійної системи повинні бути стерильними. Препарат Брінейра та розчин для промивання постачаються й зберігаються в замороженому стані.

• Програмований насос шприца з відповідним діапазоном доставки, точністю швидкості введення та сигналами в разі неправильного введення чи оклюзії системи. Насос повинен бути програмованим для введення лікарського засобу з постійною швидкістю 2,5 мл/год.
• Два одноразові шприци, сумісні з насосним обладнанням. Рекомендований об'єм шприца від 10 до 20 мл.
• Дві одноразові голки для шприца для підшкірного введення (21 G, 25,4 мм).
• Один одноразовий інфузійний набір. За потреби можна додати подовжувальну трубку. Рекомендована довжина від 150 до 206 см (не більш як 400 см) та внутрішній діаметр 0,1 см.
• Необхідний прохідний фільтр з діаметром пор 0,2 мкм. Прохідний фільтр може бути вмонтовано в інфузійний набір. Прохідний фільтр слід помістити якомога ближче до голки-порту.
• Голка-порт, спеціально оброблена для зниження ризику закупорювання просвіту, діаметром 22 або менше та рекомендованою довжиною 16 мм. Ознайомтеся з рекомендаціями виробника пристрою для інтрацеребровентрикулярного доступу щодо вибору голки-порту.
• Один порожній одноразовий шприц (для забору СМР з метою перевірки прохідності системи).

Розморожування препарату Брінейра та розчину для промивання

Залишити флакони препарату Брінейра та розчину для промивання розморожуватися при кімнатній температурі приблизно на 60 хвилин. Не розтоплювати й не нагрівати флакони жодним іншим способом. Не струшувати флакони. В процесі розморожування відбувається конденсація. Рекомендується для розморожування витягти флакони з картонної коробки.

Брінейра та розчин для промивання повинні повністю розтанути, після чого їх слід одразу використати.

Не заморожувати флакони повторно й не заморожувати шприци з препаратом Брінейра або розчином для промивання.

Перевірка флаконів з розмороженими препаратом Брінейра та розчином для промивання

Перевірити флакони, щоб переконатися, що препарати повністю розтанули. Брінейра та розчин для промивання повинні бути прозорими або злегка опалесціюючими і безбарвними або блідо-жовтими. Іноді флакони з препаратом Брінейра можуть містити прозорі волокна або непрозорі частки. Ці утворені природним шляхом частки є церліпоназою альфа. Частки затримуються вбудованим фільтром з діаметром пор 0,2 мкм без суттєвого впливу на чистоту чи активність препарату Брінейра.

Розчин для промивання може містити частки, що розчиняються після повного розморожування флакона.

Не використовувати препарати, якщо колір розчинів змінився або якщо в розчинах присутні сторонні тверді частки.

Набір препарату Брінейра

Позначити один невикористаний стерильний шприц «Брінейра» й під'єднати голку. Зняти зелений знімний ковпачок з обох флаконів препарату Брінейра. Дотримуючись правил асептики, набрати розчин препарату Брінейра в об'ємі, що відповідає потрібній дозі (див. таблицю 4) у стерильний шприц «Брінейра». Не розводити препарат Брінейра. Не змішувати препарат Брінейра з будь-якими іншими лікарськими засобами. Утилізувати голку та порожні флакони згідно з місцевими вимогами.

Набір розчину для промивання

Визначити об'єм розчину для промивання, необхідний для забезпечення повного потрапляння препарату Брінейра в шлуночки головного мозку. Розрахувати об'єм розчину для промивання, враховуючи об'єм заповнення усіх компонентів інфузійної системи, в тому числі пристрою для інтрацеребровентрикулярного доступу.

Позначити один невикористаний стерильний шприц «Розчин для промивання» й під'єднати голку. Зняти жовтий знімний ковпачок з флакона з розчином для промивання. Дотримуючись правил асептики, набрати потрібну кількість розчину для промивання з флакона в новий стерильний шприц «Розчин для промивання». Утилізувати голку та флакон з рештою розчину згідно з місцевими вимогами.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або його відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Брінейра дітям віком до 3 років на сьогодні не встановлені. Наявні обмежені дані щодо дітей віком від 2 років, а клінічні дані щодо дітей віком до 2 років відсутні (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Дозування, що пропонується для дітей віком до 2 років, розраховано на основі маси головного мозку.

Передозування.

Інформація відсутня.

Побічні реакції.

Стислий огляд профілю безпеки

Небажані реакції, описані в цьому розділі, оцінювалися в 24 пацієнтів із CLN2, які отримали принаймні одну дозу препарату Брінейра у клінічних дослідженнях тривалістю до 141 тижня. Найбільш частими (> 20 %) небажаними реакціями, що спостерігалися на фоні лікування препаратом Брінейра в клінічних дослідженнях, були гіпертермія, низький вміст білка у СМР, відхилення від норми на ЕКГ, блювання, інфекції верхніх дихальних шляхів та гіперчутливість. Жоден пацієнт не потребував припинення лікування препаратом через небажані явища.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції представлено за категоріями система-орган-клас та частотою згідно з критеріями частоти Медичного словника нормативно-правової діяльності (MedDRA): дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 і < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 і < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000), частота не відома (неможливо встановити на основі наявних даних). Побічні реакції представлено в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 5 Частота побічних реакцій, що спостерігаються на фоні лікування препаратом Брінейра

a Акне, спричинене пропіонобактеріями або епідермальним стафілококом.

b Атонічні судоми, клонічні судоми, раптова втрата свідомості, епілепсія, генералізовані тоніко-клонічні судоми, міоклонічна епілепсія, парціальні напади, малий епілептичний напад, судомний напад, кластерні судоми та епілептичний статус.

c Гіпертермія, що об'єднує терміни переважного використання "Гіпертермія" та "Підвищення температури тіла".

d Закупорка катетера.

e Зміщення пристрою в клінічних дослідженнях не спостерігалося.

f Зміщення інфузійної голки.

Опис окремих небажаних реакцій

Судоми

Судоми є частим проявом захворювання на CLN2 й очікувано спостерігаються в таких пацієнтів. Усього в 23 (96 %) пацієнтів, які приймали церліпоназу альфа, розвинулося явище, що відповідає критеріям судом стандартизованого запиту MedDRA. Найбільш частими явищами судом були судомний напад, епілепсія та генералізовані тоніко-клонічні судоми. Усього явища судом з часовим зв'язком із введенням церліпонази альфа становили 17 % і були легкими або помірної тяжкості (1−2 ступеня тяжкості). Усього 6 % усіх випадків судом розглядалися як пов'язані з церліпоназою альфа; їх тяжкість коливалася від легких до тяжких (1−4 ступеня згідно з Загальними термінологічними критеріями для небажаних явищ (СТСАЕ)). Судоми вдавалося усунути за допомогою стандартних протисудомних лікарських засобів, і вони не призвели до необхідності припинення лікування препаратом Брінейра.

Гіперчутливість

Реакції гіперчутливості спостерігалися в 14 із 24 пацієнтів (58 %), які отримували лікування препаратом Брінейра. Тяжкі (3 ступеня згідно з Загальними термінологічними критеріями для небажаних явищ (СТСАЕ)) реакції гіперчутливості розвинулися в трьох пацієнтів; жоден з пацієнтів не припинив лікування препаратом. Найбільш частими проявами були гіпертермія з блюванням, плеоцитоз або дратівливість, що є характерними для класичної імунної реакції гіперчутливості. Ці побічні реакції спостерігалися під час або протягом 24 годин після закінчення інфузії препарату Брінейра і не впливали на лікування. Симптоми минали з часом або після введення жарознижувальних, антигістамінних засобів та/або глюкокортикостероїдів.

Імуногенність

Антитіла до лікарського засобу були виявлені в сироватці крові та СМР відповідно у 79 % та 21 % пацієнтів, які отримували лікування церліпоназою альфа протягом періоду до 107 тижнів. У СМР не було виявлено нейтралізуючих антитіл, специфічних до лікарського засобу, здатних інгібувати рецепторопосередковане захоплення клітинами церліпонази альфа. Жодної залежності між титрами антитіл до лікарського засобу в сироватці або СМР та частотою або тяжкістю гіперчутливості встановлено не було. Пацієнтів, у яких розвинулися небажані явища гіперчутливості помірної тяжкості, обстежили на наявність специфічного IgE до лікарського засобу й отримали негативні результати аналізу. Взаємозв'язку між підвищеними титрами антитіл до лікарського засобу та зниженням показників ефективності виявлено не було. Видимого впливу антитіл до лікарського засобу в сироватці або СМР на фармакокінетику препарату в плазмі крові або СМР не спостерігалося.

Педіатричні пацієнти

Дослідження, що триває, забезпечило досвід лікування двох пацієнтів дворічного віку, які отримували препарат Брінейра в дозі 300 мг через тиждень (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Обидва пацієнти отримали по 8 інфузій, і загальний профіль безпеки препарату Брінейра в цих пацієнтів молодшого віку загалом відповідає профілю безпеки в дітей старшого віку. На сьогодні клінічний досвід застосування препарату Брінейра дітям віком до 2 років відсутній.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу здійснювати тривалий моніторинг відношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати у вертикальному положенні в морозильнику (від -25 °C до -15 °C).

Транспортувати та видавати в замороженому стані (від -85 °C до -15 °C).

Зберігати в оригінальній упаковці, щоб захистити від дії світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Оскільки дослідження сумісності не проводилися, цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка

5 мл розчину для інфузій у прозорому скляному флаконі (скло I типу), закупореному пробкою (бутилкаучук) та обтиснутому алюмінієвою кришкою типу flip-off seal з пластиковим ковпачком зеленого кольору.

5 мл розчину для промивання у прозорому скляному флаконі (скло I типу), закупореному пробкою (бутилкаучук) та обтиснутому алюмінієвою кришкою типу flip-off seal з пластиковим ковпачком жовтого кольору.

По 2 флакони з розчином для інфузій у комплекті з 1 флаконом з розчином для промивання в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

БіоМарин Інтернешнл Лімітед.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Шанбаллі, Рінгаскідді, Ко. Корк, Ірландія.