Вимизим

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВІМІЗИМ

(VIMIZIMTM)

Состав

действующее вещество: elosulfase alfa;

1 мл раствора содержит 1 мг елосульфази альфа; 1 флакон содержит 5 мг елосульфази альфа;

вспомогательные вещества: натрию ацетат, тригидрат; натрию дигидрофосфат, моногидрат; L- аргинина гидрохлорид; сорбит(Е 420); полисорбат 20; вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор от прозрачного к слегка опалесциюючего, от бесцветного к бледно-желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на пищеварительную систему и метаболические процессы. Ферменты. Код ATХ A16A B12.

Фармакологические свойства.

Елосульфаза альфа - это рекомбинантная форма человеческой N- ацетилгалактозамін-6-сульфатази(rhGALNS), которая производится в культуре клеток яичников китайского хомъячка по технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

Мукополісахаридоз - это группа расстройств лизосомального хранения, вызванных недостаточностью специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма глюкозаминогликан(ГАГ). Мукополісахаридоз IVA типа(МПС IVA) характеризуется отсутствием или значительным снижением активности N- ацетилгалактозамін-6-сульфатази. Недостаточная активность сульфатазы вызывает накопление субстратов ГАГ : кератинсульфату(КС) и хондроїтин-6-сульфату(C6S) - в лизосомальных отделах клеток во всем организме. Накопление приводит к генерализуемой клеточной, тканевой и органной дисфункции. Назначение елосульфази альфа - обеспечить экзогенный фермент N- ацетилгалактозамін-6-сульфатазу, которая увлекается лизосомами и усиливает катаболизм ГАГ(КС и C6S). Увлечение фермента клетками в лизосомы происходит при участии катиононезалежних рецепторов манозо-6-фосфату, который предопределяет возобновление активности GALNS и клиренсу КС и C6S.

Фармакодинамика.

В проведенных клинических исследованиях с применением Вімізиму оценивалось влияние лечения на системные проявления мукополисахаридозу IVA типа(МПС IVA) за разными доменами, включая выносливость, дыхательную функцию, скорость роста и подвижность, а также содержимое КС в моче.

Всего в шести клинических исследованиях брали участие и принимали Вімізим 235 пациентов из мукополисахаридозом IVA типа(МПС IVA).

Безопасность и эффективность Вімізиму оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании 3 фазы при участии 176 пациентов из мукополисахаридозом IVA типа(МПС IVA) в возрасте от 5 до 57 лет. В большинстве пациентов отмечались низкий рост, сниженная выносливость и симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата. Для участия в исследовании отбирали пациентов, которые на начальном уровне могли пройти свыше 30 метров(м), но менее чем 325 м в 6-минутном тесте ходьбы(6 MWT).

Пациенты получали елосульфазу альфа по 2 мг/кг еженедельно(n=3D58) или 2 мг/кг каждые две недели(n=3D59), или плацебо(n=3D59) в целом в течение 24 недель. Перед каждой инфузией все пациенты принимали антигистаминные препараты. Первичной конечной точкой было изменение относительно начального уровня расстояния в 6 MWT сравнительно с плацебо на 24-й неделе. Вторичными конечными точками были изменения относительно начального уровня результата 3-минутного теста поднятия лестницей(MSCT) и уровней КС в моче на 24-й неделе. Всего 173 пациенты были последовательно отобраны для участия в продолжении исследования, в котором пациенты получали 2 мг/кг елосульфази альфа еженедельно или 2 мг/кг каждые две недели, после чего всех пациентов переводили на введение 2 мг/кг еженедельно при условии наличия результатов оцениваний на 24-й неделе.

Первичную и вторичные конечные точки оценивали на 24-й неделе(см. таблицу 1). Смоделированный эффект лечения относительно расстояния, пройденного за 6 минуты, сравнительно с плацебо, представлял 22,5 м(ДІ95, 4,0, 40,9; p=3D0,0174) для пациентов, которые получали лечение согласно схеме 2 мг/кг на неделю. Смоделированный эффект лечения относительно количества ступенек, пройденных за 1 минуту, сравнительно с плацебо, представлял 1,1 ступеньки/минуту(ДІ95, - 2,1, 4,4; p=3D0,4935) для пациентов, которые получали лечение согласно схеме 2 мг/кг на неделю. Смоделированный эффект лечения относительно изменения в процентах уровня КС в моче, сравнительно с плацебо, представлял -40,7%(ДІ95, - 49,0, - 32,4; p<0,0001) для пациентов, которые получали лечение согласно схеме 2 мг/кг на неделю. Отличие было наибольшим между группами плацебо и еженедельного введения препарата относительно всех конечных точек. Результаты в группе лечения с введением исследуемого препарата каждые две недели относительно расстояния, пройденного за 6 минуты, или количества ступенек, пройденных за 1 минуту, были сравнимыми с результатами в группе плацебо.

Таблица 1

Результаты плацебо-контролируемого клинического исследования с введением исследуемого препарата в дозе 2 мг/кг на неделю

* Один пациент в группе Вімізиму выбыл после первой инфузии.

‡ Среднее значение, рассчитанное на основе модели сравнения Вімізиму и плацебо с поправкой на начальный уровень.

В дополнительных продолжениях исследований у пациентов, которые получали елосульфазу альфа в дозе 2 мг/кг еженедельно, отмечалось сохранение начального улучшения относительно выносливости и стойкое снижение уровня КС в моче в течение периода до 156 недель.

Деть

Важно начать лечение как можно раньше.

Большинство пациентов, которые принимали Вімізим в ходе клинических исследований, принадлежали к вековому диапазону детей и подростков(в возрасте от 5 до 17 лет). В открытом исследовании 15 дети из мукополисахаридозом IVA типа(МПС IVA) в возрасте до 5 лет(9 месяцы - <5 годы) получали 2 мг/кг Вімізиму один раз на неделю на протяжении 52 недель. Результаты оценивания безопасности и фармакодинамики у этих пациентов отвечают результатам, полученным у пациентов в возрасте от 5 до 57 лет(см. раздел "Побочные реакции"). Информацию относительно применения препарата детям см. в разделе "Способ применения и дозы".

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні показатели елосульфази альфа оценивали у 23 пациентов из мукополисахаридозом IVA типа(МПС IVA), которые еженедельно получали внутривенные инфузии 2 мг/кг елосульфази альфа длительностью около 4 часов в течение 22 недель, и сравнивали показатели на 0-й неделе и 22-й неделе. На 22-й неделе, средние значения AUC0‑t и Cmax выросли на 181 % и 192 % соответственно, сравнительно с 0-й неделей. Средний период полувыведения(t1/2) увеличился с 7,52 минуты на 0-й неделе до 35,9 минуты на 22-й неделе. На 22-й неделе пациенты мужского и женского пола имели сравнимый клиренс елосульфази альфа ни без каких связанных с возрастом или массой тела тенденций. Оценивалось влияние антител на фармакокинетику елосульфази альфа. Очевидной связи между общим титром антител и клиренсом елосульфази выявлено не было. Однако у пациентов с нейтрализующими антителами значения общего клиренса(CL) были ниже, а t1/2 − более длинным. Невзирая на изменения фармакокинетичного профиля, присутствие нейтрализующих антител не влияло на фармакодинамику препарата, или эффективность и безопасность его приложения у пациентов, которые получали лечение елосульфазой альфа. Явного накопления елосульфази альфа в плазме крови после еженедельного введения не наблюдалось.

Елосульфаза альфа - это белок, что, как ожидается, метаболически будет деградировать путем гидролиза пептидов. Соответственно прогнозируется, что нарушение функции печенки не будет влиять на фармакокинетику елосульфази альфа. Выведение елосульфази альфа почками считается незначительным метаболическим путем клиренса.

Таблица 2

Фармакокінетичні свойства

1 AUC0 - t - площадь под кривой "плазменная концентрация - время от времени нуль до времени последней пригодной для определения концентрации;

2 Cmax - максимальная наблюдаемая плазменная концентрация;

3 CL - общий клиренс елосульфази альфа после внутривенного введения;

4 t1/2 - период полувыведения;

5 Tmax -час от нулевой к максимальной плазменной концентрации.

Клинические характеристики

Показание

Лечение мукополисахаридозу IVA типа(синдрому Моркіоб А, МПС IVA) у пациентов любого возраста.

Противопоказание

Гиперчувствительность, которая представляет угрозу для жизни(анафилактическая реакция), к действующему веществу или любым вспомогательным веществам(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований относительно изучения взаимодействия не проводилось.

Особенности применения

Анафилаксия и тяжелые аллергические реакции

В клинических исследованиях попадались случаи анафилаксии и тяжелых аллергических реакций. Таким образом, когда вводится елосульфаза альфа, необходимо обеспечить возможность быстрого предоставления соответствующей медицинской помощи. Если возникают такие реакции, инфузию немедленно прекращают и начинают соответствующее лечение. Следует придерживаться современных медицинских стандартов для предоставления неотложной терапии. Необходимая особенная осторожность в случае повторного введения препарата пациентам, в которых во время инфузии развились аллергические реакции.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции(ІР) были наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях. ІР могут включать аллергические реакции. Перед инфузией пациентам следует принять антигистаминные препараты с антипиретиками или без(см. раздел "Способ применения и дозы"). Лечение ІР определяется тяжестью реакции и включает замедление или временную остановку инфузии та/або введение дополнительных антигистаминных средств, антипиретиков та/або кортикостероидов. Если возникает тяжелая ІР, инфузию немедленно останавливают и начинают соответствующее лечение. Повторное введение препарата после тяжелой реакции следует проводить с осторожностью и под тщательным надзором врача.

Компрессия спинного мозга/шейного отдела спинного мозга

В клинических исследованиях компрессия спинного мозга/шейного отдела спинного мозга наблюдалась как у пациентов, которые получали лечение Вімізимом, так и в тех, кто получал плацебо. Необходимо осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно симптомов компрессии спинного мозга/шейного отдела спинного мозга(включая боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержания мочи и кала) и обеспечить соответствующее клиническое лечение.

Диета с ограничением количества натрия

Это лекарственное средство содержит 8 мг натрия в 1 флаконе и вводится разведенным в растворе натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) для инфузий(см. раздел "Способ применения и дозы"). Это следует учитывать пациентам, которые соблюдают диету с ограничением количества натрия.

Сорбит

Пациентам с такими редкими состояниями, как врожденная непереносимость фруктозы, не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны относительно применения Вімізиму беременным женщинам отсутствуют.

Результаты исследований на животных не показали никаких прямых или непрямых вредных влияний препарата на беременность или ембриофетальний развитие. Следует заметить, что эти исследования имеют ограниченное значение. В порядке меры пресечения желательно избегать применения Вімізиму во время беременности, кроме случаев, когда это крайне необходимо.

Кормление груддю

Результаты проведенных исследований влияния на репродуктивную функцию животных показали, что елосульфаза альфа екскретуеться в молоко. Неизвестно, или екскретуеться елосульфаза альфа в грудное молоко человека, но системная экспозиция через грудное молоко не ожидается. Учитывая отсутствие данных относительно человека, женщинам, которые кормят груддю, следует решить вопрос о прекращении кормления груддю.

Фертильность

В доклинических исследованиях елосульфази альфа нарушения фертильности не наблюдали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние Вімізиму на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительный. Во время инфузий Вімізиму наблюдалось головокружение; если после инфузии появляется головокружение, это может повлиять на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение Вімізимом следует проводить под надзором врача, который имеет опыт ведения пациентов из мукополисахаридозом IVA типа(МПС IVA) или другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение Вімізиму должен осуществлять подготовленный должным образом медицинский работник, способный оказывать неотложную медицинскую помощь. Для пациентов, которые хорошо переносят инфузии, можно рассмотреть введение препарата в домашних условиях под надзором должным образом подготовленного медицинского работника.

Дозирование

Рекомендованная доза елосульфази альфа представляет 2 мг/кг массы тела с введением один раз на неделю. Общий объем инфузии следует вводить в течение приблизительно 4 часов(см. таблицу 3).

Учитывая вероятность реакций гиперчувствительности к елосульфази альфа, пациенты должны получить антигистаминные средства с антипиретиками или без в течение 30-60 минут до начала инфузии(см. раздел "Особенности применения").

Особенные популяции

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Безопасность и эффективность Вімізиму для пациентов возрастом свыше 65 лет не установлено; альтернативную схему дозирования для таких пациентов рекомендовать нельзя. Неизвестно, или пациенты пожилого возраста переносят препарат иначе, чем младшие пациенты.

Деть

Дозирование для педиатрических пациентов такое же, как и для взрослых. Имеются на сегодня даны представленные в разделах "Побочные реакции" и "Фармакологические свойства".

Способ применения

Только для внутривенных инфузий.

Инструкции относительно разведения лекарственного средства перед введением приведены в разделе "Подготовка инфузии Вімізиму".

Пациентам с массой тела менее 25 кг раствор следует вводить в общем объеме 100 мл. Если препарат разведен в 100 мл, начальная скорость инфузии должна представлять 3 мл/часами Если больной хорошо переносит инфузию, скорость можно увеличивать каждые 15 минуты согласно такой схеме: сначала увеличить скорость до 6 мл/год, потом каждые 15 минуты на 6 мл/год, пока не будет достигнуто максимальная скорость 36 мл/часами

Пациентам с массой тела 25 кг или больше раствор следует вводить в общем объеме 250 мл. Если препарат разведен в 250 мл, начальная скорость инфузии должна представлять 6 мл/часами Если больной хорошо переносит инфузию, скорость можно увеличивать каждые 15 минуты согласно такой схеме: сначала увеличить скорость до 12 мл/год, потом каждые 15 минуты на 12 мл/год, пока не будет достигнуто максимальная скорость 72 мл/часами

Таблица 3

Рекомендованы объем и скорость инфузии*

* Швидкість інфузії можна збільшувати, якщо пацієнт добре її переносить.

Каждый флакон Вімізиму предназначен исключительно для одноразового приложения. Вімізим необходимо развести раствором натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) для инфузий, придерживаясь правил асептики. Разведенный раствор вводится пациенту с помощью набора для инфузии. Можно использовать набор для инфузии, оборудованный встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм.

Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Подготовка инфузии Вімізиму

Следует придерживаться правил асептики.

Вімізим необходимо развести перед введением.

Количество флаконов, которые нужно развести, зависит от массы тела конкретного пациента. Рекомендованная доза представляет 2 мг/кг.

1. Количество флаконов, которые нужно развести в зависимости от массы тела конкретного пациента и рекомендованной дозы 2 мг/кг, определяет с помощью такого расчета:

· Масса тела пациента(кг), умноженная на 2(мг/кг) =3D доза пациента(мг).

· Доза пациента(мг), разделенная на 1(мг/мл концентрата Вімізиму) =3D общее количество миллилитров Вімізиму.

· Общее количество(мл) Вімізиму, разделенная на 5 мл в флаконе =3D общее количество флаконов.

2. Рассчитанное общее количество флаконов закругляют к следующему целому значению. Достают из холодильника соответствующее количество флаконов. Не нагревать флаконы и не обрабатывать их в микроволновой печи. Не стряхивать флаконы.

3. Контейнер для инфузий, что содержит раствор натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) для инфузий, считается пригодным для применения для внутривенного введения препарата. Общий объем инфузии зависит от массы тела пациента.

· Пациентам с массой тела менее 25 кг раствор следует вводить в общем объеме 100 мл.

· Пациентам с массой тела 25 кг или больше раствор следует вводить в общем объеме 250 мл.

4. Прежде чем отобрать Вімізим из флакона, осмотрите каждый флакон относительно наличия твердых частей и изменения расцветки. Поскольку это белковый раствор, возможна незначительная флоккуляция(образование скоплений тонких прозрачных волокон). Раствор Вімізиму должен быть прозрачным или слегка опалесциюючим и бесцветным или бледно-желтым. Не применять препарат, если цвет раствора изменился или если в растворе присутствующие твердые части.

5. Из инфузионного контейнера отбирают и уничтожают объем раствора натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) для инфузий, который равняется объему концентрата Вімізиму, который будет добавляться(100 мл или 250 мл в зависимости от массы тела пациента).

6. Рассчитанный объем Вімізиму из соответствующего количества флаконов медленно и осторожно отбирают, чтобы предотвратить чрезмерное взбалтывание.

7. Вімізим медленно и осторожно добавляют в контейнер для инфузий, предотвращая взбалтывание.

8. Инфузионный контейнер осторожно вращают, чтобы обеспечить равномерное распределение Вімізиму. Не стряхивать раствор.

9. Разведенный раствор вводят пациенту с помощью набора для инфузии. Может использоваться набор для инфузии, оборудованный встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм.

Разведены растворы: химическая и физическая стабильность при применении была подтверждена в течение 24 часов при температуре 2-8 °C, а потом до 24 часов при температуре 23-27 °C.

С точки зрения микробиологической безопасности разведенный раствор следует использовать сразу. Если препарат не используется сразу, пользователь является ответственным за сроки и условия хранения при использовании; обычно препарат следует хранить не дольше 24 часов при температуре 2-8 °C, а потом - до 24 часов при температуре 23-27 °C в течение введения.

Деть.

Вімізим применяют для лечения детей. Для получения информации относительно применения детям см. раздел "Способ применения и дозы". Имеются на сегодня даны описанные в разделах "Побочные реакции" и "Фармакологические свойства".

Передозировка

В клинических исследованиях применяли дозы елосульфази альфа до 4 мг/кг на неделю; специфических признаков или симптомов после применения высших доз препарата выявлено не было. Отличий между профилями безопасности не наблюдалось. Лечение нежелательных реакций описано в разделах "Особенности применения" и "Побочные реакции".

Побочные реакции

Общий обзор профиля безопасности

В основу оценки нежелательных реакций положены опыт лечения 176 пациенты из мукополисахаридозом IVA типа(МПС IVA) в возрасте от 5 до 57 лет, которые получали 2 мг/кг елосульфази альфа один раз на неделю(n=3D58), 2 мг/кг елосульфази альфа один раз каждые две недели(n=3D59) или плацебо(n=3D59) в ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования.

Большинство нежелательных реакций в клинических исследованиях представляли инфузионные реакции(ІР), определенные как реакции, которые возникали после начала инфузии и до конца дня после инфузии. В клинических исследованиях наблюдались серьезные ІР, что включали анафилаксию, гиперчувствительность и блюет. Наиболее частыми симптомами ІР(наблюдались в ≥ 10 % пациентов, которые получали Вімізим, и чаще на ≥ 5 % сравнительно с плацебо) были головная боль, тошнота, блюет, лихорадка, озноб и боль в животе. В большинстве случаев ІР были легкими или умеренной тяжести и чаще наблюдались в течение первых 12 недели лечения с тенденцией к снижению частоты со временем.

Ниже отмеченные данные описывают нежелательные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований у пациентов, которые получали лечение Вімізимом.

Частоту определенно таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100), редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10 000) и частота неизвестна(не может быть определена на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы за частотой нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности; нечасто - анафилаксия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, блюет, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, боль в животе, тошнота.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей : очень часто - oзноб; часто - миалгия.

Общие расстройства и состояние участка введения : очень часто - лихорадка.

У пациентов возрастом < 5 годы общий профиль безопасности Вімізиму в дозировании 2 мг/кг/неделя отвечала профилю безопасности Вімізиму у старших детей.

Описание отдельных побочных реакций

Иммуногенность

В клинических исследованиях у всех пациентов развились антитела к елосульфази альфа. Приблизительно в 80 % отмечалась выработка нейтрализующих антител, способных ингибувати связывания елосульфази альфа с катиононезалежним рецептором манозо-6-фосфату. Во всех исследованиях со временем отмечалось стойкое улучшение показателей эффективности и снижения концентрации кератинсульфату(КС) в моче, невзирая на наличие антител к елосульфази альфа. Взаимосвязи между высшими титрами антител или позитивностью к нейтрализующим антителам и уменьшением показателей эффективности или частотой анафилаксии или других реакций гиперчувствительности выявлено не было. Антитела IgE к елосульфази альфа были выявлены в ≤ 10 % пациентов, которые получали лечение, и не всегда ассоциировались с анафилаксией или другими реакциями гиперчувствительности та/або прекращением лечения.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Процедура дает возможность осуществлять длительный мониторинг соотношения польза/риск для этого лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме раствора натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) для инфузий.

Упаковка

По 5 мл раствора в прозрачном стеклянном флаконе(И типа), закупоренном пробкой(бутилкаучук) и обжатому алюминиевой крышкой типа flip, - off seal с пластиковым колпачком. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

БіоМарин Інтернешнл Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шанбаллі, Рінгаскідді, Ко. Корк, Ирландия.