Бортезомиб Сандоз®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БОРТЕЗОМІБ САНДОЗ®

(BORTEZOMIB SANDOZ®)

Состав

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомибу 3,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421).

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого к почти белому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства.

Код АТХ L01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бортезоміб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподибну действие протеасоми 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим комплексом протеина, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регулировании обращения специфических белков, тем же поддерживая гомеостаз внутри клетки. Інгібування протеасоми 26S вызывает торможение протеолизу и вызывает каскад множественных реакций внутри клетки, которые приводят к апоптозу раковых клеток. Бортезоміб является высокоселективным к протеасоми. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и есть больше чем в 1500 разы селективнишим до протеасоми, чем энзимов. Кинетика ингибування протеасоми оценивалась in vitro, и оказалось, что бортезомиб дисоциюе протеасому из t½ 20 минуты и, таким образом, демонстрирует, что притеснение протеасоми бортезомибом является оборотным. Препарат влияет на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторного белка, которая контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF, - kB. Притеснение протеасоми приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF - kB является фактором транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов генезиса опухолей, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействую клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга. Во время экспериментов было выявлено, что бортезомиб является цитотоксическим для разных типов раковых клеток и что раковые клетки являются чувствительнее к проапоптичного эффекту ингибування протеасоми, чем нормальные клетки. Бортезоміб вызывает сокращение роста опухоли in vivo у многих доклинических моделей опухолей, включая множественную миелому. Данные исследований in vitro, ex vivo и животных моделей, которые испытывали действие бортезомибу, дают возможность допускать, что этот препарат увеличивает дифференциацию и активность остеобласта и ингибуе функцию остеобласта. Эти эффекты наблюдались у пациентов, больных множественной миеломой, которые имели остеолитическое заболевание на развитой стадии и получали лечение бортезомибом.

Фармакокинетика.

После внутривенного болюсного введения дозы 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 11 пациентам, больным множественной миеломой, которые имели показатели клиренса креатинина выше 50 мл/хв, средняя максимальная концентрация в плазме после введения первой дозы бортезомибу представляла 57 и 112 нг/мл соответственно. После введения следующих доз средняя максимальная концентрация в плазме находилась в диапазоне от 67 до 106 нг/мл для дозы 1 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой(n=3D14 в группе внутривенного введения и n=3D17 в группе подкожного введения) общее системное влияние после введения повторных доз(AUCiast) было эквивалентным для подкожного и внутривенного введений. Сmax после подкожного введения(20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения(223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUCiast представляло 0,99 и 90 % доверительный интервал представлял 80,18 - 122,80 %.

Распределение. Средний объем распределения(Vd) бортезомибу находился в диапазоне от 1659 л до 3294 л после одноразового и многократного введения дозы 1 мг/м2 или 1,3 мг/м2 больным множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб розмодиляеться в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомибу 0,01-1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови представляет 83 %. Фракция бортезомибу, связанного с белками плазмы крови, не залежалая от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомибу осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитив, которые потом поддаются гидроксилированию к другим метаболитив. Бортезоміб-деборовані метаболити инактивируются как ингибиторы протеасоми 26S.

Выведение. Средний период полувыведения бортезомибу при многократном приложении находится в диапазоне от 40 до 193 часов. Бортезоміб быстрее выводится после первой дозы сравнительно со следующими дозами. Средний общий клиренс представлял 102 и 112 л/год после первой дозы 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/год и от
18 до 32 л/год - после следующих доз 1,0 мг/м2 и 1,3 мг/м2 соответственно.

Особенные группы больных.

Нарушение функций печенки. Влияние нарушения функций печенки на фармакокинетику бортезомибу оценивалось в И фазе в течение первого цикла лечения при участии 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функции печенки, дозы бортезомибу варьировалось от 0,5 до 1,3 мг/м2.

Сравнительно с показателями у пациентов с нормальной функцией печенки, при их нарушении легкой степени значения AUC не изменяется. Впрочем, значение AUC растет приблизительно на 60 % у пациентов с нарушениями функции печенки средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокінетичні исследования проводились при участии пациентов с разной степенью почечной недостаточности, которые были разделены по значению клиренсу креатинина(CrCL) на такие группы: норма(CrCL≥60 мл/хв/1,73м2, n=3D12), легкие нарушения(CrCL=3D 40-59 мл/хв/1,73м2, n=3D10), умеренный(CrCL=3D20-39 мл/хв/1,73м2, n=3D9) и тяжелый(CrCL<20 мл/хв/1,73м2, n=3D3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование(n=3D8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомибу 0,7-1,3 мг/м2 дважды на неделю. Действие бортезомибу(стандартизированная доза AUC и Cmax) было сравнительно во всех группах.

Клинические характеристики.

Показание

- Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии из мелфаланом и преднизоном, у пациентов, которые раньше не получали лечения и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток(терапия первой линии);

- лечение прогрессирующей множественной миеломы, как монотерапия или в составе комбинированной терапии из пегилеваним липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, у пациентов, которые получили по меньшей мере одну линию терапии и перенесли трансплантацию гемопоетичних стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации(терапия второй линии);

- лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, которые раньше не получали лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток(индукционная терапия);

- лечение мантийноклитинной лимфомы, в составе комбинированной терапии из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, которые раньше не получали лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к бортезомибу, бору или к любому вспомогательному веществу;

- острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания;

- в случае применения Бортезомібу Сандоз® в комбинации с другими лекарственными средствами, см. инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особенные меры безопасности.

Бортезоміб Сандоз® - это цитотоксический препарат. Следовательно, следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Необходимо обеспечить стерильные условия при работе, поскольку данный лекарственное средство не содержит консервантов. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Отмечались летальные случаи через неумышленно интратекальне введение препарата Бортезоміб Сандоз®. Лекарственное средство следует применять внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯЙТЕ БОРТЕЗОМІБ САНДОЗ® ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Внутривенное введение.

Перед применением содержимое каждого флакона растворяют в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты; 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомибу. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный из рН 4-7. Раствор проверяют визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствующие частицы или изменился цвет, раствор не применяют.

Подкожное введение

Перед применением содержимое каждого флакона растворяют в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты; 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомибу. Полученный раствор должен быть прозрачный и бесцветный из рН раствора 4-7. Раствор проверяют визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствующие частицы или изменился цвет, раствор не применяют.

Процедура надлежащей утилизации.

Лишь для одноразового приложения. Неиспользованный препарат или остаток будут утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследованиях in vitro бортезомиб обнаруживал слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р450(CYP), а именно изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Учитывая незначительный взнос CYP2D6 в метаболизм бортезомибу, у лиц с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Результаты исследования взаимодействия, полученные от 12 пациентов, относительно эффекта кетоконазолу, сильнодействующего ингибитора изоферменту CYP3А4, свидетельствуют о росте среднего значения AUC на 35 % (при 90 % ДІ: 1,032 - 1,772). Таким образом, пациенты при получении бортезомибу в комбинации с сильнодействующими ингибиторами изоферменту CYP3А4(такими как кетоконазол, ритонавир) нуждаются тщательного мониторинга.

По результатам исследования врачебного взаимодействия относительно влияния омепразолу, сильнодействующего ингибитора изоферменту CYP2С19, не выявлено достоверного влияния на фармакокинетични характеристики бортезомибу; вывод основывается на данных полученных от 17 пациентов.

Результаты исследования врачебного взаимодействия относительно влияния рифампицину, сильнодействующего активатора изоферменту CYP3А4, свидетельствуют о снижении среднего значения AUC на 45 % (даны 6 пациенты). Таким образом, одновременное применение бортезомибу с сильнодействующими активаторами изоферменту CYP3А4(такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и препараты зверобоя) не рекомендовано, поскольку возможное снижение эффективности.

По результатам того же исследования врачебного взаимодействия относительно влияния дексаметазона, более слабого активатора изоферменту CYP3А4, не определенно достоверного влияния на фармакокинетични характеристики бортезомибу, вывод основывается на данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование врачебного взаимодействия мелфалану-преднізолону и препарата Бортезоміб Сандоз® показало 17 % рост среднего значения AUC бортезомибу в 21 пациента. Такое изменение не считается клинически значимым.

При проведении исследований случаи гипогликемии и гипергликемии наблюдались у пациентов, которые страдают на диабет и получают гипогликемические средства. Пациенты, которые применяют пероральные антидиабетические препараты, при проведении терапии с применением препарата Бортезоміб Сандоз® нуждаются тщательного мониторинга уровня глюкозы у крови и надлежащей корректировки дозы антидиабетических средств.

Особенности применения.

Лечение препаратом Бортезоміб Сандоз® следует проводить лишь под надзором врача, который имеет опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Сообщалось о летальных случаях через неумышленно интратекальне введение препарата Бортезоміб Сандоз®. Лекарственное средство следует применять внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯЙТЕ БОРТЕЗОМІБ САНДОЗ® ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Если Бортезоміб Сандоз® применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особенное внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Желудочно-кишечные осложнения. Гастроінтестинальна токсичность, включая тошноту, диарею, блюет и запор, является очень распространенной в случае лечения бортезомибом. Сообщалось о жидких случаях кишечной непроходимости. Таким образом, пациентам, в которых наблюдается запор, должны находиться под медицинским надзором

Гематологические осложнения. Лечение бортезомибом часто связано с гематологической токсичностью(тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Самым распространенным видом гематологической токсичности является транзиторная тромбоцитопения. Уровень тромбоцитов был самым низким на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом. Признаков кумулятивной тромбоцитопении не было. В среднем самое низкое количество тромбоцитов представляли около 40 % такой в начале лечения в исследованиях применения бортезомибу как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % - в исследованиях применения бортезомибу пациентам с мантийноклитинной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходных показателях < 75 000/мкл 90 % из 21 пациента имели уровень ≤ 25 000/мкл во время исследования, включая 14 %< 10 000/мкл; напротив, среди тех, у кого исходные показатели представляли > 75 000/мкл, только 14% из 309 пациентов имели уровень ≤ 25000/мкл во время исследования.

У пациентов с мантийноклитинной лимфомой тромбоцитопения > 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, которые получали бортезомиб(VcR - CAP), чем у пациентов, которые получали лечение по схеме R, - CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере 3 степени тяжести была подобной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR - CAP 22,5 % пациенты нуждались переливания тромбоцитарной массы в сравнении из 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R - CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциируемых с применением бортезомибу. Поэтому перед каждой дозой бортезомибу необходимо проводить мониторинг количества тромбоцитов. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается к < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл во время применения в комбинации из мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения бортезомибом, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений.

Во время терапии препаратом Бортезоміб Сандоз® необходимо проводить полный анализ крови с расчетом лейкоцитарной формулы и содержимого тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклитинной лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, были наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращались до исходного уровня к началу нового цикла. Во время исследования применения бортезомибу пациентам с мантийноклитинной лимфомой колониестимулюючий фактор получали 78 % пациенты в группе лечения по схеме VcR - CAP и 61 % пациента в группе лечения по схеме R- СНОР. Поскольку у пациентов с нейтропенией повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов.

Реактивація Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся бортезомибом. В ходе III фазы исследований пациентов с нелеченой множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster(оперизувального лишая) была выше в группе пациентов, которые получали комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон(14 %), сравнительно с группой пациентов, которые получали комбинацию мелфалан + преднизон(4 %).

Среди пациентов с мантийноклитинной лимфомой частота случаев оперизувального лишая представляла 6,7 % в группе лечения по схеме VcR - CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R - СНОР.

Реактивація и инфицирование вирусом гепатита В(ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимабу в комбинации из бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательным образом обследовать относительно клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннінгема, которая вызывала ПМЛ с летальным следствием у пациентов, которые лечились бортезомибом. Пациенты, в которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцы после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих нейрологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать во время дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы(ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоенцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечения бортезомибом следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение с применением бортезомибу часто связано с периферической нейропатией, которая преимущественно является сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой проворной нейропатии из или без сенсорной периферической нейропатии. Количество случаев периферической нейропатии увеличивается на раннем этапе лечения, а пик наблюдался в течение 5-го цикла.

Рекомендовано проводить тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение печиння, гиперестезия, гипоестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, нейропатичний боль или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомибу с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести представляла 24 % в группе подкожного приложения и 41 % в группе внутривенного приложения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала в 6 % пациентов в группе подкожного приложения и 16 % пациентов в группе внутривенного приложения.

Пациенты, в которых возникает или ухудшается периферическая нейропатия, должны проходить неврологическое обследование, и им может быть нужная корректировка дозы или изменение пути введения на подкожный.

Необходимый регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический обзор пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциируемыми с нейропатией(такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии может наблюдаться содействие автономной нейропатии некоторым нежелательным реакциям, таким как постуральная гипотензия и тяжелый запор с непроходимостью кишечнику. Информация относительно автономной нейропатии и ее содействия этим нежелательным эффектам является ограниченной.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, которые имеют любые факторы развития судорог, необходима особенная осторожность.

Артериальная гипотензия. Лечение с применением бортезомибу часто сопровождается ортостатической/постуральной гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается в ходе всего лечения. У пациентов, в которых развивается ортостатическая гипотензия в случае применения бортезомибу(внутривенно), не оказывались никакие признаки ортостатической гипотензии к лечению с применением бортезомибу. Большинство пациентов нуждались лечения в связи с ортостатической гипотензией. У меньшей части пациентов, в которых отмечалась ортостатическая гипотензия, наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была непосредственно связана с болюсними инъекциями бортезомибу. Механизм этого явления неизвестен, однако он может частично объясняться вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомибу или бортезомиб может ухудшать основное состояние, такой как диабетический или состояние амилоидной нейропатии. Пациентам, которые имеют в анамнезе случаи потери сознания, диабетическую нейропатию, применение гипотензивных препаратов, а также в случае обезвоживания на фоне диареи или блюет лечения необходимо проводить с осторожностью. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов та/або симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов нужно проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае возникновения головокружения, ощущения легкости в голове или потери сознания.

Синдром оборотной задней энцефалопатии(RPLS). Сообщалось о случаях заболевания на RPLS пациентов, которые лечатся Бортезомібом Сандоз®. RPLS ‒ редкое оборотное нейрологическое нарушение, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутывание сознания, слепота и другие нейрологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии(МРТ). При появлении RPLS лечения препаратом Бортезоміб Сандоз® нужно прекратить.

Сердечная недостаточность. Во время лечения с применением бортезомибу сообщалось об остром развитии или осложнении застойной сердечной недостаточности та/або уменьшении объему выбросов левого желудочка. Фактором содействия возникновению симптомов сердечной недостаточности может быть задержание жидкости. Пациенты, в которых есть риск сердечных заболеваний, нуждаются тщательного мониторинга.

Исследование ЭКГ. Сообщалось об отдельных случаях удлинения интервала QT во время клинических исследований; причинная связь не установлена.

Нарушение функции легких. Редко сообщалось об остром диффузном инфильтрирующем заболевании легких неизвестной этиологии, такое как пневмонит, интерстициальная пневмония, инфильтрация легких, острый респираторный дистрес-синдром у пациентов, которые принимали бортезомиб. Некоторые из этих случаев имели летальное следствие. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае повторного ухудшения симптомов, связанных с легкими(таких как кашель, диспноэ), следует немедленно провести обследование и назначить пациенту соответствующее лечение. Перед продолжением лечения с применением бортезомибу необходимо провести оценку соотношения пользы и риска. Относительно пациентов, которые принимали высокие дозы цитарабину(2 г/м2 на сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов вместе с даунорубицином и оригинальным препаратом бортезомибом во время рецидива острой миелогенной лейкемии, даны о летальных последствиях в результате острого респираторного дистрес-синдрому на ранней стадии курса лечения. Таким образом, этот специфический режим сопутствующего приложения с высокими дозами цитарабину(2 г/м2 на сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендованный.

Нарушение функции почек. У пациентов, больных множественной миеломой часто возникают осложнения, связанные с почками. Пациентам с нарушением функции почек следует проходить тщательный мониторинг.

Нарушение функции печенки. Бортезоміб метаболизуеться ферментами печенки. Действие бортезомибу увеличивается у пациентов, которые имеют нарушение функции печенки средней или тяжелой степени. Таким пациентам следует назначать лечение с применением бортезомибу в сниженных дозах и проводить тщательный мониторинг относительно токсичности.

Реакции со стороны печенки. Редко сообщалось о случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые получали комбинированную терапию и имели серьезные медицинские состояния. Иные случаи реакций со стороны печенки включали повышение уровня ферментов в печенке, гипербилирубинемию и гепатит. Такие изменения проходили после прекращения применения бортезомибу.

Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим средством, которое может быстро уничтожать злокачественные клетки плазмы, возможное возникновение осложнения в виде синдрома лизиса опухоли. К пациентам, которые имеют риск возникновения синдрома лизиса опухоли, принадлежат те кто имеет высокую опухолевую нагрузку к началу лечения. Такие пациенты нуждаются тщательный мониторинг и принимать соответствующие меры пресечений.

Предостережение относительно одновременного применения препаратов. Пациенты должны находиться под пристальным надзором врача при комбинации бортезомибу с мощными CYP3A4- ингибиторами. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомибу из CYP3A4 - или CYP2С9-субстратами.

Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печенки в случае ее нарушения. При применении препарата пациентам, которые принимают пероральные гипогликемические средства, следует соблюдать осторожность.

Потенциальные реакции, опосредствованные иммунными комплексами. Потенциальные реакции, опосредствованные иммунными комплексами, такие как реакции, подобные сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит наблюдались нечасто. Бортезоміб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и на протяжении 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных относительно применения бортезомибу беременным нет. Тератогенные свойства бортезомибу полностью не исследованы.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимальных переносимых дозах не влиял на эмбрионное развитие животных в течение органогенеза. Исследования пре- и постнатального развития у животных не проводились. Бортезоміб не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины нуждается лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяют во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения бортезомибом, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талідомід - лекарственное средство с известным тератогенным влиянием на человека, который вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талідомід противопоказанный для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надежные средства контрацепции. Пациентам, которые применяют бортезомиб в комбинации из талидомидом, следует придерживаться требований относительно предупреждения беременности. По дополнительной информации обращайся к инструкции для медицинского применения талидомиду.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает Бортезоміб Сандоз® в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить груддю во время лечения препаратом Бортезоміб Сандоз®.

Фертильность

Исследований относительно влияния препарата Бортезоміб Сандоз® на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезоміб Сандоз® может иметь умеренное влияние на способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами. Прием бортезомибу очень часто может быть связан с уставшей, часто с головокружением ортостатической та/або постуральной артериальной гипотензею или нечеткость зрения; нечасто - потеря сознания. Поэтому пациенты должны быть внимательные при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует проводить под надзором квалифицированного специалиста, который имеет опыт работы из химиотерапевтич ими препаратами. Приготовление раствора Бортезоміб Сандоз® должен осуществлять квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома(паииенти, которые получили по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия

Рекомендованная начальная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 поверхности тела дважды на неделю в течение двух недель(дни 1, 4, 8 и 11), после чего необходимо сделать десятидневный перерыв(дни 12-21). Отмеченный трехнедельный период считается одним циклом лечения. Пациентам, в которых наблюдается подтвержденный полный ответ, рекомендованы 2 дополнительные циклы лечения с применением препарата Бортезоміб Сандоз®. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не больше 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72-х часов.

Рекомендации относительно коррекции дозы и режима введения препарата Бортезоміб Сандоз®

Лечение с применением бортезомибу следует прекратить в случае возникновения негематологической токсичности III степени или гематологической токсичности ІV степени, за исключением нейропатий. После исчезновения симптомов токсичности лечения препаратом Бортезоміб Сандоз® можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (доза 1,3 мг/м2 снижается до 1 мг/м2; доза 1 мг мг/м2 снижается до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или если они возобновляются в случае применения низшей дозы, следует провести оценку соотношения риска и пользы применения бортезомибу.

Нейропатичний боль та/або периферическая нейропатия

Пациентам, в которых наблюдается нейропатичний боль та/або периферическая нейропатия, связанная с применением бортезомибу, дозу препарата изменяют. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе Бортезоміб Сандоз® стоит применять лишь после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1

Рекомендованная корректировка дозы в случае нейропатии, связанной с применением бортезомибу

Комбинированная терапия из пегилеваним липосомальным доксорубицином.

Рекомендованная доза бортезомибу для взрослых представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21 -й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов. Пегільований липосомальные доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомибу. Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, которые достигли полной ремиссии, могут продолжать лечение на протяжении по меньшей мере 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения больше 8 циклов лечения. Пациенты, в которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72-х часов. Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.

Пациенты, в которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией на протяжении максимум четырех дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации относительно дексаметазона см. инструкцию для медицинского применения данного лекарственного средства.

Рекомендации относительно коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации относительно коррекции дозы бортезомибу при монотерапии, вышеприведенные.

Нелеченая множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток

Комбинированная терапия из мелфаланом и преднизоном.

Бортезоміб необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном на протяжении девяти 6-недельных циклов лечения(см. таблицу 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводят дважды на неделю(1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводят 1 раз в неделю(1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72-х часов. Мелфалан и преднизон применяются перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендованный режим дозирования при комбинированном приложении из мелфаланом и преднизоном

М - мелфалан, Р - преднизон

Рекомендации относительно коррекции дозирования и возобновления комбинированной терапии из мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения :

- количество тромбоцитов должно быть > 70x109/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть

> 1,0х 109/л

- негематологическая токсичность вернулась к И степени или начального уровня.

Таблица 3

Коррекция дозы во время следующих циклов терапии бортезомибом в комбинации из мелфаланом и преднизоном

Для получения дополнительной информации касательно мелфалану и преднизону см. инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Нелеченая множественная миелома в паииентив, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток(индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 циклы лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 17-дневным перерывом(12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72-х часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Талідомід применяют перорально в дозе 50 мг на сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг на сутки в 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг на сутки, начиная со второго цикла(см. таблицу 4).

Применять 4 циклы лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных циклы терапии.

Таблица 4

Рекомендованный режим дозирования бортезомибу при комбинированном приложении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоетичних стволовых клеток

Dx - дексаметазон; Т - талидомид.

1Дозу талидомиду повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

2Пацієнтам, в которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести в большей мере 6 циклы лечения.

Рекомендации относительно коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации. Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1.

При необходимости применения бортезомибу с другими химиотерапевтическими средствами информацию относительно коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях для применения этих лекарственных средств.

Нелеченая мантийноклитинна лимфома

Комбинированная терапия из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(схема лечения VcR - CAP)

Рекомендованная доза бортезомибу представляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 разы на неделю на протяжении 2 недель(1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с дальнейшим 10-дневным перерывом(12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклы лечения. Пациентам, в которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных циклы терапии.

Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомибом, : ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфамид - 750 мг/м2, доксорубицин - 50 мг/м2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомибом.

Рекомендации относительно коррекции дозирования для пациентов с нелеченой мантийноклитинной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения :

- количество тромбоцитов должно быть > 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов имеет

быть > 1500 кл/мкл

- количество тромбоцитов должно быть > 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного

мозгу или секвестрацией селезенки

- уровень гемоглобина > 8 г/дл

- негематологическая токсичность вернулась к И степени или начального уровня.

Следует приостановить лечение бортезомижбом при появлении любой негематологической токсичности > III степени тяжести(за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомибу, или гематологической токсичности > III степени тяжести. Рекомендации относительно коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулюючи факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулюючего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклитинной лимфомой

Если бортезомиб применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции для применения этих лекарственных средств относительно информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

На данное время нет данных, которые указывают на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет. Исследований применения бортезомибу пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендаций относительно коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомибу пациентам с нелеченой мантийноклитинной лимфомой диапазон возраста 42,9 % пациентов представлял 65-74 годы и 10,4 % - > 75 годы. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах(схемы VcR - CAP и R - CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печенки.

Пациентам с легкими нарушениями функций печенки коррекция дозы не нужна. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печенки следует начинать лечение бортезомібoм с дозы 0,7 мг/м2 на протяжении первого цикла лечения с дальнейшим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации относительно изменения начальных доз бортезомибу пациентам с нарушениями функции печенки

ACT - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхний предел нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печенки(легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функций почек.

На фармакокинетику бортезомибу не влияет почечная недостаточность от легкого к средней степени тяжести(клиренс креатинина > 20 мл/хв/1,73 м2), потому коррекции доз не нужно для этой группы пациентов. Неизвестно, или влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомибу(клиренс креатинина < 20 мл/хв/1,73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомибу, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Бортезоміб применяют путем внутривенного или подкожного введения. Случаю интратекальни введения препарата приводили к летальному следствию.

Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3-5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз бортезомибу должен проходить не менее 72 часов.

Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем подкожной инъекции под углом 45-90°, выбирая участки на бедрах(левого или правого) или животе(слева или справа). Следует дежурить места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор бортезомибу с меньшей концентрацией подкожно(1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить бортезомиб внутривенно.

Деть.

Безопасность и эффективность применения бортезомибу детям не установлены.

Передозировка.

У пациентов передозировки дозой препарата, которая больше чем вдвое превышала рекомендованную дозу, сопровождалось острым нападением симптоматической гипотензии и тромбоцитопенией с летальным следствием.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательным образом контролировать показатели гемодинамики(инфузионная терапия, вазопрессорные препараты та/або изотропные препараты) и температуры тела.

Побочные реакции.

Среди тяжелых побочных реакций на протяжении лечения бортезомибом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме оборотной задней энцефалопатии(RPLS), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко - о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом является тошнота, диарея, запор, блюет, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия(включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, высыпание, оперизувальний лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, нижеприведенные, считаются возможно связанными с применением бортезомибу. Эти побочные реакции базируются на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2. В целом бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции сгруппированы за системами органов и частотой возникновения. Частоту определяли как: очень часто(≥1/10), часто(≥ 1/100 к <1/10), нечасто(≥ 1/1000 к <1/100), редко(≥ 1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(нельзя определить из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции приведенные в порядке уменьшения серьезности. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде.

Таблица 7

* Группирование больше чем одного термина MedDRA.

# Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента - общий срок, который определяется как потеря массы тела больше чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантійноклітинна лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомибу 240 пациентам с мантийноклитинной лимфомой, которые получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном(VcR - CAP), и 242 пациентам, которые получали ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон(R - CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные отличия нижеприведены. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомибу составе комбинированной терапии(VcR - CAP), были инфекция вируса гепатита В(˂ 1 %) и ишемия миокарда(1,3 %). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только из бортезомибом. Применение бортезомибу пациентам с мантийноклитинной лимфомой сопровождалось на ≥ 5 % большей частотой гематологических побочных реакций(нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и болезней волос в сравнении с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, похожей или высшей частотой в группе лечения по схеме VcR - CAP, что возможно или достоверно были связаны с лекарственными средствами, которые входят в состав комбинированной терапии по схеме VcR, - CAP, приведенные в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR, - CAP и по оценке исследователей возможно или достоверно были связаны с бортезомибом, опираясь на опыт применения во время исследований у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы за системами органов и частотой возникновения. Частоту определяли как: очень часто(≥1/10), часто(≥ 1/100 к <1/10), нечасто(≥ /1000 к <1/100), редко(≥ 1/10000 к <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(нельзя определить из имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции приведенные в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 8

* Группирование больше чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивація вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26 % пациенты, которые применяли комбинацию бортезомибу из мелфаланом и преднизоном. Оперізувальний лишай в этой группе наблюдался в 17 % пациентов, которые не применяли противовирусные средства, сравнительно с 3 % пациентов, которые применяли противовирусные средства.

Мантійноклітинна лимфома.

Противовирусную профилактику проводили 57 % пациенты, которые применяли бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR, - CAP. Оперізувальний лишай в этой группе наблюдался в 10,7 % пациентов, которые не применяли противовирусные средства, сравнительно с 3,6 % пациенты, которые применяли противовирусные средства.

Реактивація и инфицирование вирусом гепатита В(ВГВ)

Мантійноклітинна лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным следствием в 0,8 % пациентов(n=3D2) в группе, которая получала лечение по схеме R, - CHOP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и в 0,4 % пациентов(n=3D1), которые получали бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR, - CAP(ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была похожей в обеих группах лечения(0,8 % в группе VcR - CAP против 1,2 % в группе R - CHOP).

Периферическая нейропатия во время комбинированного лечения

Множественная миелома.

Во время исследований, в каких бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном(исследование IFM - 2005-01) и дексаметазоном-талидомидом(исследование MMY - 3010), наблюдалась периферическая нейропатия(см. таблицу 9).

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии(ПН) на протяжении индукционного лечения за степенями токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН

VDDx - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx - бортезомиб, дексаметазон; TDx - талидомид, дексаметазон; VcTDx - бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую проворную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантійноклітинна лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, которые наблюдались во время исследования применения бортезомибу в комбинации из ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведенная в таблице 10.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии(ПН) в исследовании применения ботезомибу пациентам с мантийноклитинной лимфомой за степенями токсичности и необходимостью прерывания лечения через ПН.

VcR - CAP - бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R - CHOP - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую проворную нейропатию и периферическую сенсомоторну нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклитинной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR - CAP век 42,9 % пациентов представлял 65-74 годы, а 10,4 % ‒ ≥ 75 годы. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций представлял 68 % в группе VcR - CAP сравнительно с 48 % в группе R - CHOP.

Известные отличия профиля безопасности бортезомибу при применении внутривенно и подкожно

Во время исследования ІІІ фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций ІІІ степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % более низкой сравнительно с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астеничных состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12-15 % более низкой в группе подкожного введения сравнительно с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий ІІІ степени или выше была ниже на 10 % и частота прерывания терапии через периферическую нейропатию была ниже на 8 %.

В 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы была нужна 2 пациентам. У двух пациентов(1 %) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных случаев в течение лечения представляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогресса заболевания в группе подкожного введения представляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомибу как повторного лечения при участии 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, в которых раньше отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, которое включало бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, которые возникали в по меньшей мере 25 % пациенты, преимущественно включали тромбоцитопению(55 %), нейропатию(40 %), анемию(37 %), диарею(35 %) и запор(28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ ІІІ степени наблюдались в 40 % и 8,5 % пациенты соответственно.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Данные отсутствуют.

Применять только те растворители, которые отмечены в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. Картонная коробка, которая содержит 1 флакон.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Онко Терапіз Лімітед/ Onco Therapies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № 284/Б, Боммасандра Джігані Линк Роад Промышленная зона, Джігані Хоблі, Анекал Талук, Бангалор, ІН- 560105, Индия/ Plot № 284/B, Bommasandra Jigani Link Road Industrial Area, Jigani Hobli, Anekal Taluk, Bangalore, IN - 560105, India.