Бикулид

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БІКУЛІД

(BICULID)

Состав

действующее вещество: бикалутамид;

1 таблетка содержит бикалутамиду 50 мг;

вспомогательные вещества: повидон, натрию лаурилсульфат, лактозы моногидрат, натрию крохмальгликолят(тип А), кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

оболочка таблетки : гидроксипропилметилцелюлоза, титану диоксид(Е 171), полидекстроза, триетилцитрат, полиетиленгликоль.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: покрыты оболочкой круглые таблетки белого цвета с отпечатком "BIC" над "50" с одной стороны и с отпечатком логотипа "Р" или гладкие - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бікулід является нестероидным антиандрогеном, который не имеет другого влияния на эндокринную систему. Препарат связывается с андрогенными рецепторами, не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя андрогенные стимулы. В результате такого притеснения наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене Бікуліду у определенной части пациентов может возникнуть синдром отмены.

Бікулід является рацемической смесью с антиандрогенной активностью, представленный почти исключительно(R) -енантиомером.

Фармакокинетика.

Абсорбция и распределение

Бікулід хорошо всасывается после перорального приема. Нет доказательств клинически значимого эффекта приема еды на биодоступность препарата.

( S) -енантиомер очень быстро выводится сравнительно с(R) -енантиомером; период полувыведения последнего из плазмы крови представляет приблизительно 1 неделю.

При ежедневном назначении Бікуліду(R) -енантиомер в результате его длительного периода полувыведения кумулюеться в плазме крови в 10-кратной концентрации.

Плато концентрации(R) -енантиомеру на уровне приблизительно 9 мкг/мл наблюдается при назначении дневной дозы 50 мг Бікуліду. В стабильной фазе на долю преимущественно активного(R) -енантиомера приходится 99 % общего количества циркулирующих энантиомеров.

Фармакокинетика(R) -енантиомеру не зависит от возраста, поражения почек или легкого и умеренного поражения печенки. Существуют доказательства, что у пациентов с тяжелыми поражениями печенки(R) -енантиомер медленнее елиминуеться из плазмы.

Бікулід имеет высокую степень связывания с белками(рацемат - 96 % (R) -енантиомер - > 99 %) и интенсивно метаболизуеться(путем оксидирования и глюкуронизации), его метаболити в одинаковой степени выделяются с мочой и желчью.

В ходе клинического исследования средняя концентрация(R) -бикалутамиду в сперме мужчин, которые получали Бікулід в дозе 150 мг, представляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамиду, которая потенциально попадает в организм женщины-партнера во время половых сношений, является низким и может представлять приблизительно 0,3 мкг/мл. Этот уровень является ниже того, что у лабораторных животных приводит к изменению потомства.

Клинические характеристики

Показание

Рак предстательной железы(поздние стадии) в комбинации с терапией аналогами рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией.

Противопоказание

Бікулід противопоказанный для применения женщинам и детям.

Бікулід не следует назначать пациентам, в которых наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или любым вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.

Противопоказанное одновременное применение Бікуліду из терфенадином, астемизолом или цизапридом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Не существует доказательств фармакодинамичной или фармакокинетичной взаимодействия Бікуліду и аналогов рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона.

Исследование іn vitro показали, что R- бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и проявляет меньший ингибиторний эффект на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6.

Хотя клинические исследования, в ходе которых применяли антипирин как маркер активности цитохрома Р450(CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии из Бікулідом, средняя концентрация мидазоламу(площадь под фармакокинетичной кривой) увеличилась до 80 % после одновременного его назначения в течение 28 дней из Бікулідом. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь важное значение. Соответственно, одновременное приложение из терфенадином, астемизолом и цизапридом является противопоказанным. Также Бікулід следует с осторожностью применять с такими соединениями как циклоспорини и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления влияния препарата или возникают побочные эффекты в результате его приложения. При применении циклоспорина рекомендуется проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращение лечения Бікулідом.

С осторожностью следует назначать Бікулід при применении препаратов, которые могут подавлять окисление препарата(таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации Бікуліду в плазме крови, которая может обусловить усиление побочных эффектов препарата.

Исследование іn vitro показали, что Бікулід может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из участков его связывания с белками. Поэтому при назначении Бікуліду пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный мониторинг протромбинового времени. В случае необходимости следует корректировать дозу антикоагулянта.

Сочетание андрогеновой блокады с антиандрогеном и аналогом рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона и лекарственными средствами, которые также продлевают интервал QTc, может повлечь пируетну тахикардию, вероятность возникновения которой следует иметь в виду при назначении бикалутамиду в соединении с рядом препаратов, потенциально способных к удлинению интервала QTc. Перечень таких препаратов, которые далеко не исчерпывают, приводится ниже. Это антиаритмичные средства класса ІА, такие как хинидин, дизопирамид; классу ІІІ, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, дронедарон; классу ИС, такие как флекаинид, пропафенон; нейролептики, такие как хлорпромазин; антидепрессанты, такие как амитриптилин, нортриптилин; опиоид, такие как метадон; макролидни антибиотики и их аналоги(эритромицин, кларитромицин, азитромицин); хинолину антибиотики(моксифлоксацин); противомалярийные средства, такие как хинин; антимикотики азольного ряда; антагонисты рецептору 5-гидрокситриптамину, такие как ондасетрон; аналоги бета- 2 адренорецепторов, такие как сальбутамол.

Особенности применения

Лечение препаратом Бікулід следует начинать под непосредственным надзором врача.

Регулярная оценка сывороточного содержимого специфического антигену простаты(ПАРСЕКА) помогает оценить ответ пациента на терапию.

Показано, что Бікулід подавляет активность цитохрома Р450(CYP 3A4), потому следует проявлять осторожность при одновременном его назначении с препаратами, что метаболизуються преимущественно CYP 3A4.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Нарушение функционирования печенки

Бікулід активно метаболизуеться в печенке. Некоторые данные дают основание считать, что у пациентов с тяжелыми поражениями печенки выведения препарата замедляется, а это может привести к кумуляции Бікуліду. Поэтому Бікулід следует применять с осторожностью пациентам с умеренными или тяжелыми поражениями печенки.

В одиночных случаях при приеме бикалутамиду отмечали признаки гепатотоксичности, включая случаи печеночной недостаточности, которые приводили к фатальным последствиям. Поэтому в случае выявления признаков серьезной гепатотоксичности терапию бикалутамидом следует прекратить.

Мониторинг и лабораторные исследования : поскольку при применении бикалутамиду возможные изменения содержимого трансаминаз, которое сопровождается желтухой, рекомендуется в процессе лечения периодически осуществлять контроль функций печенки. Большинство изменений наблюдаются в течение первых 6 месяцы применение Бікуліду. В случае выявления серьезных отклонений следует рассмотреть вопрос о возможном прекращении терапии. В случае прекращения приема бикалутамиду показатели содержимого трансаминаз обычно возвращаются к норме.

Влияние на эндокринную систему и метаболизм

У мужчин, которые принимают агонисты рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона, наблюдается уменьшение толерантности к глюкозе та/або повышению уровня гликованого гемоглобина(HbAlc). Это может проявиться сахарным диабетом или потерей гликемичного контроля у пациентов с уже выявленным диабетом. В связи с этим следует уделить внимание мониторинга уровня глюкозы в крови пациентов, которые получают Бікулід в комбинации с агонистами рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона, особенно у пациентов больных диабетом.

Влияние на кожу

В отдельных одиночных случаях при приеме бикалутамиду возможные реакции фоточувствительности. Поэтому больные, которые лечатся бикалутамидом, должны избегать избыточного прямого влияния солнечных лучей или ультрафиолетового излучения. По возможности следует применять средства защиты от действия солнечных лучей. В случае тяжелых или длительных реакций фоточувствительности необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию.

Со стороны респираторной системы:

Сообщается о нечастых случаях, когда применение бикалутамиду приводило к развитию интерстициальной болезни легких(несколько случаев закончились летально). Такие случаи попадались чаще, когда бикалутамид применяли в дозах, которые превышают 50 мг. Не следует применять бикалутамид в дозировании 150 мг.

В случае ухудшения респираторных симптомов, таких как одышка, кашель, лихорадка, прием бикалутамид следует упразднить. В таких случаях необходимо провести надлежащее обследование. Если подтвердится диагноз интерстициальной болезни легких, терапию бикалутамидом нельзя возобновлять, и надо назначить соответствующее лечение по поводу выявленного осложнения.

Сердечно-сосудистая система

Бікалутамід показан для применения одновременно или с аналогом рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона, или с хирургической кастрацией. Комбинированная блокада антиандрогеном и аналогом рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией потенциально повышает риск сердечно-сосудистой патологии(сердечные приступы, сердечная недостаточность, внезапная смерть от остановки сердца), а также неблагоприятно влияет на независимые факторы, которые повышают риск сердечно-сосудистой патологии(содержимое липопротеидов в сыворотке, чувствительность к инсулину, тучность). При назначении бикалутамиду врач должен сопоставить пользу от терапии с потенциальным риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Необходимо взвесить на факторы риска относительно сердечно-сосудистой патологии, а в процессе лечения следует проводить обследование с целью выявления симптомов, которые бы свидетельствовали о развитии патологии со стороны сердечно-сосудистой системы.

Мониторинг и лабораторные исследования : поскольку бикалутамид может повышать содержимое тестостерону и эстрадиолу в плазме, возможно задерживание жидкости в организме, а потому бикалутамид следует назначать с осторожностью пациентам с болезнями сердца.

Влияние на длительность интервала QTc

Бікалутамід показан для применения одновременно или с аналогом рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона, или с хирургической кастрацией. Комбинированная блокада антиандрогеном и аналогом рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией потенциально может повлечь удлинение интервала QT/QTc на ЭКГ. В случае наличия удлинения интервала QT в анамнезе или же выявления факторов риска удлинения интервала QT, включая наследственный синдром продленного QT, нарушение баланса электролитов, застойную сердечную недостаточность, а также в случае, если больные принимают одновременно лекарственные средства, которые могут продлевать интервал QT(препараты класса ІА, такие как хинидин, прокаинамид, или препараты класса ІІІ, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, или препараты класса ИС, такие как флекаинид, пропафенон), следует оценить соотношение между выгодой и потенциальным риском, принимая во внимание вероятность возникновения пируетной тахикардии.

Мониторинг и лабораторные исследования : рекомендуется к началу лечения бикалутамидом провести ЭКГ исследования и определить сывороточные уровни калия, кальция и магния. В случае риска нарушения баланса электролитов и удлинения интервала QTc рекомендовано периодически выполнять ЭКГ и определять содержимое электролитов.

Костно-мышечный аппарат

Снижение минеральной плотности костей при длительной комбинированная блокаде антиандрогеном и аналогом рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией может привести к повышенному риску развития остеопороза и переломов скелетных костей. Риск переломов скелету увеличивается с длительностью комбинированной андрогенной блокады. Необходимо рассмотреть оценку риска и управления остеопорозом в соответствии с клинической практикой и рекомендациями.

У пациентов с существенными факторами риска(хронический алкоголизм и / или употребление табака) возможное уменьшение минерального содержимого костной ткани и / или костной массы, учитывая семейную историю остеопороза или хроническое применение лекарств, которые могут уменьшить костную массу, такие как антиконвульсанти или кортикостероиды, что в сочетании с андрогенной блокадой может стать дополнительным риском. У этих пациентов следует сопоставить соотношение риска и пользы перед началом андрогенной блокады.

Гематология

Анемия является известным физиологичным следствием нарушения содержимого тестостерону. Необходимо учесть риск возникновения анемии в соответствии с местной клинической практикой и рекомендациями. Необходимо контролировать уровень гемоглобина в крови.

Репродуктивная система

Бікалутамід может влиять на сперматогенез(количество сперматозоидов и подвижность) на основе исследований на животных. Долгосрочные эффекты бикалутамиду на мужскую фертильность не изучены. Невзирая на то, что эффект бикалутамиду на сперматогенез не был оценен у людей, пациенты и их партнеры должны придерживаться надлежащей контрацепции под время и в течение по меньшей мере 130 дни после терапии бикалутамидом.

Применение в период беременности или период кормления груддю.

Бікулід противопоказанный для применения женщинам. Его противопоказано назначать в период беременности или кормления груддю. Бікалутамід может навредить развитию плода.

В экспериментальных исследованиях из репродуктивной токсикологии у самцов крыс(но не кролей), которые родились от самок, которые во время беременности получали препарат в суточных дозах от 10 мг/кг, обнаруживали уменьшение аногенитальной расстоянию и гипоспадию. Такие же фармакологические эффекты наблюдали и в случае применения других антиандрогенов. Других тератогенных эффектов не наблюдали ни у кролей(суточные дозы до 200 мг/кг), ни у крыс(суточные дозы до 250 мг/кг).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бікулід не имеет способности влиять на управление автомобилем или работу со сложными механизмами. Однако, следует иметь в виду, который изредка может возникать сонливость. Пациенты, которые принимают этот препарат, должны соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты мужского пола, включая пациентов пожилого возраста : перорально по 1 таблетке 50 мг 1 раз в сутки. Лечение Бікулідом следует начинать по меньшей мере за 3 дни до начала терапии аналогами рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона или одновременно с хирургической кастрацией.

Почечная недостаточность: пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна.

Печеночная недостаточность: пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не нужна. У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенное накопление препарата.

Деть.

Беспечность и эффективность применения бикалутамиду(нестероидный антиандроген) у больных детского возраста не установлены. Бікулід противопоказанный для применения детям.

Передозировка

Нет данных относительно передозировки у людей. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку Бікулід в значительной степени связывается с белками и не проявляется в неизмененном виде в моче. При передозировке показана общая пидтримуюча терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

Побочные реакции

Бікулід, как правило, хорошо переносится, и только в одиночных случаях побочные эффекты требовали прекращения его приема.

Наблюдались такие побочные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы : анемия(включает гипохромную и железодефицитную анемию).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны метаболизма и питания : уменьшение аппетиту.

Психические расстройства: снижение либидо, депрессия, тревожность.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, головная боль, парестезия, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда (сообщения о летальном случае) 4, сердечная недостатність4, удлинение интервала QT (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), гипертония, приливы.

Со стороны средостения, грудной клетки и дыхательной системы : интерстициальная легочная болезнь(есть сообщение о летальных последствиях), одышка, увеличение кашля, фарингит, гриппоподобный синдром, бронхит, пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, запор, тошнота, блюет, диарея, диспепсия, метеоризм.

Гепатобіліарні расстройства: гепатотоксичность, желтуха, повышение активности трансаміназ1, повышения уровня щелочной фосфатазы, печеночная недостатність2(есть сообщение о летальных последствиях).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : аллопеция, гирсутизм/возобновления роста волос, сухость кожи, зуд, сыпь, фотосенсибилизация.

Со стороны почек и сечевидильной системы : гематурия, никтурия, инфекция мочевыводящих путей, увеличения частоты мочеиспускания, задержка мочи, поражения мочеиспускания, недержания мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия и болючисть молочных залоз3, эректильная дисфункция.

Общие нарушения и состояние места введения : астения, периферический отек, боль в груди, боль(общий), инфекция.

Обследование: увеличение массы тела, потеря веса.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, гипергликемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: боли в спине и области таза, боли в костях, миастения, артрит, патологический перелом.

1 Изменения со стороны печенки редко являются тяжелыми и часто проходят или слабеют при продолжении лечения или после его прекращения.

2 Печеночная недостаточность изредка отмечалась у пациентов, которые принимали Бікулід, однако причинно-следственная связь с препаратом точно не установлена. Следует рассмотреть целесообразность периодического контроля функции печенки.

3 Может уменьшиться при сопутствующей кастрации.

4 Наблюдалось во время фармако-епідеміологічного исследования применения агонистов рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона и антиандрогенов для лечения рака предстательной железы. Риск увеличивался, если бикалутамид применяли в комбинации с агонистами рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона, однако увеличение риска не было отмечено при применении Бікуліду 150 мг как монотерапии для лечения рака предстательной железы.

Кроме того следует отметить следующие побочные реакции, которые встречались в ходе клинических исследований с частотой менее 5 % во время лечения бикалутамидом в сочетании с аналогом рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона, однако причинно-следственная связь с препаратом точно не установлена.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, нарушение коронарного кровообращения, синкопе, фибрилляция передсердь, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, аритмия, брадикардия, церебральная ишемия, кровотечения.

Со стороны центральной нервной системы: спутывание сознания, невропатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: мелена, ректальные кровоизлияния, сухость в рту, дисфагия, расстройства желудочно-кишечного тракта, абсцесс пародонта, желудочно-кишечная карцинома, патология прямой кишки, кишечная непроходимость, гастрит.

Со стороны крови и лимфатической системы : экхимозы, тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма: увеличение уровня мочевины в крови, увеличение креатинина, обезвоживания, подагра, гиперхолестеринемия, гипогликемия, гиперкальциемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: судороги ног, патология костей, миальгия.

Со стороны дыхательной системы: расстройства легких, астма, синусит, плевральный випот, изменение голоса.

Со стороны кожи: герпес зостер, карцинома кожи, гипертрофия кожи, язвы кожи.

Со стороны органов зрения : катаракта, нарушение зрения, конъюнктивит.

Со стороны почек и сечевидильной системы : дизурия, гидронефроз, стеноз мочевого пузыря, калькулез почек, расстройства предстательной железы, баланит.

Общие реакции: новообразование, боль в шее, повышение температуры, озноб, сепсис, грыжа, кисты, ригидность шеи, отек лица.

Срок пригодности. В флаконе - 5 годы, в блистере - 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 50 таблетки в флаконах, по 15 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Фармасайнс Інк./Pharmascience Inc.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4 Canada.