Адасув

Инструкция по применению

АДАСУВ

(ADASUVE)

Состав

действующее вещество: локсапин;

1 доза содержит 10,0 мг локсапину основы, которая отвечает доставленной дозе 9,1 мг локсапину.

Врачебная форма. Порошок для ингаляций, дозированный.

Основные физико-химические свойства: белый пластиковый корпус и вкладка активации без видимых дефектов.

Фармакотерапевтична группа. Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Допускается, что эффективность локсапину опосредствована высокоаффинным антагонизмом к допаминових D2- рецепторов и серотонинових 5 - HT2A рецепторов. Локсапін звʼязуеться с норадренергическими, гистаминергическими и холинергичними рецепторами, и это взаимодействие может повлиять на спектр его фармакологических эффектов.

Изменения уровня возбудимости подкорковых ингибиторних участков отмечались у нескольких видов животных, что ассоциировалось с успокоительными эффектами и притеснением агрессивного поведения.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После приема препарата Адасув отмечалась быстрая абсорбция локсапину; медиана времени достижения его максимальной концентрации в плазме крови(Tmax) представляет 2 минуты. Экспозиция локсапину у здоровых добровольцев в течение первых 2 часов после применения(AUC0 - 2 год, показатель ранней экспозиции, которая имеет значение для наступления терапевтического эффекта) представляла 25,6 нг*год/мл в случае получения дозы 4,5 мг и 66,7 нг*год/мл при дозе 9,1 мг. Фармакокінетичні параметры локсапину определяли у пациентов, которым проводили длительную стабильную терапию нейролептиками, после многократного приема препарата Адасув каждые 4 часы с применением в целом 3 доз(4,5 мг или 9,1 мг).

Средние максимальные концентрации препарата Адасув в плазме крови после введения первой и третьей дозы были похожими, что указывает на минимальную кумуляцию препарата в течение 4-часового интервала между приемами препарата.

Распределение.

Локсапін быстро выводится из плазмы крови и распределяется в тканях организма.

Результаты исследований на животных после перорального приема препарата свидетельствуют о начальном подавляющем распределении препарата в легких, головном мозге, селезенке, сердце и почках. Степень звʼязування локсапину с белками плазмы крови человека представляет 96,6 %.

Биотрансформация.

Локсапін в значительной степени метаболизуеться в печенке с образованием многочисленных метаболитив. Основные метаболические пути включают гидроксилирование с образованием 8 - OH- локсапину и 7 - OH- локсапапину, N- окисления с образованием локсапину- N- оксида и деметилювання с образованием амоксапину. При приеме препарата Адасув у человека наблюдается такой ряд метаболитив(в порядке снижения системной экспозиции) : 8-ОН-локсапин > локсапину- N- оксид > 7-ОН-локсапин > амоксапин, при этом уровне 8 - OH- локсапину в плазме крови были аналогичными таким начального соединения. 8-ОН-локсапин не является фармакологически активным относительно D2- рецептора, тогда как второстепенный метаболит 7-ОН-локсапин имеет высокую афинность звʼязування из D2- рецепторами.

Локсапін является субстратом для нескольких изоферментов CYP450; результаты исследований in vitro показали, что 7-ОН-локсапин образуется преимущественно с помощью CYP3A4 и 2D6, 8-ОН-локсапин образуется преимущественно с помощью CYP1A2, амоксапин образуется преимущественно с помощью CYP3A4, 2C19 и 2C8, а локсапин- N- оксид образуется с помощью флавинвмисних монооксигеназы(ФМО).

Возможность локсапину и его метаболитив(амоксапину, 7-ОН-локсапину, 8-ОН-локсапину и локсапину- N- оксида) ингибувати метаболизм CYP450- опосредствованных препаратов(CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) изучали в исследованиях in vitro. Значительного ингибування не наблюдалось. Исследование in vitro указывают на то, что локсапин и 8-ОН-локсапин не являются ингибиторами UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 и 2B15.

Выведение.

Локсапін выводится преимущественно в течение первых 24 часов. Метаболіти выводятся с мочой в виде конъюгатив и с калом в незвʼязаному виде. Конечный период полувыведения(T½) представляет от 6 до 8 часов.

Линейность/нелинейность.

Средняя концентрация локсапину в плазме крови после введения препарата Адасув характеризовалась линейной зависимостью от дозы при применении препарата в диапазоне клинических доз. Показатели AUC0 - 2 год, AUCinf и Cmax увеличивались дозозависимый.

Фармакокинетика у особенных групп пациентов.

Курильщики.

Результаты популяционного фармакокинетичного анализа, в котором сравнивались экспозиции препарата у курильщиков и у лиц, которые не жгут, свидетельствовали о том, что курение, которое индуктирует CYP1A2, мало минимальное влияние на экспозицию препарата Адасув. Корректировка дозы препарата в зависимости от статуса курильщика не рекомендуется. У женщин-курильщиков экспозиция(AUCinf) препарата Адасув и его активного метаболиту 7-ОН-локсапину является ниже, чем у женщин, которые не жгут(соотношение 7-ОН-локсапину/локсапину - 84% в сравнении из 109%), что, вероятно, предопределено увеличением клиренса локсапину у курильщиков.

Демографические данные.

Не отмечалось значимых отличий в экспозиции или распределении локсапину после применения препарата Адасув в зависимости от возраста, пола, расы, массы тела или индекса массы тела(ІМТ).

Клинические характеристики

Показание

Быстрое регулирование ажитации от легкого к умеренной степени у взрослых пациентов с шизофренией или биполярными расстройствами. Пациентам необходимо получать систематическое лечение сразу после устранения острых симптомов ажитации.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или амоксапину.

Наличие острых респираторных симптомов, таких как стерторозне дыхания, или заболеваний дыхательных путей, в частности бронхиальной астмы или хронических обструктивных заболеваний легких(ХОЗЛ) (см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Совместимое применение бензодиазепинив или других гипноседативних средств или респираторных депрессантов может ассоциироваться с повышенной седациею и притеснением дыхания или дыхательной недостаточностью. Если терапия бензодиазепинами и локсапином считается необходимой, следует наблюдать за пациентами относительно развития повышенной седации и ортостатической гипотензии.

В случае комбинации ингаляционного применения локсапину и внутримышечного введения лоразепаму(в дозе 1 мг) не было выявлено существенного влияния на частоту дыхания, пульсоксиметрию, артериальное давление или частоту сердечных сокращений в сравнении с отдельным приемом препаратов. Применение высших доз лоразепаму не изучалось. Седативный эффект комбинации был адитивним.

Возможное влияние препарата Адасув на другие лекарственные средства.

Не ожидается, что локсапин может вызывать клинически значимые фармакокинетични взаимодействия с лекарственными средствами, что метаболизуються через систему изоферментов цитохрома P450(CYP450) или путем глюкуронування уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферази(УДФ-ГТ).

Следует проявлять осторожность, когда локсапин применяют с препаратами, которые снижают судорожный порог, такими как фенотиазини или бутирофенони, клозапин, трициклични антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС), трамадол, мефлохин(см. раздел "Особенности применения").

Исследование in vitro указывают на то, что локсапин не является субстратом Р-глікопротеїну(P - gp) и не ингибуе P - gp. Однако не ожидается, что локсапин в терапевтических концентрациях клинически значимое ингибуватиме P - gp- опосредствованная транспортировка других лекарственных средств.

Учитывая первичное влияние локсапину на ЦНС, Адасув следует с осторожностью применять совместимо с этанолом или другими лекарственными средствами центрального действия, например с анксиолитичними средствами, большинством нейролептиков, снотворными средствами, опиатами и тому подобное.

Применение локсапину пациентам с алкогольной интоксикацией или интоксикацией другими лекарственными средствами(рецептурными или запрещенными) не оценивали. В случае совместимого применения локсапину с другими депрессантами ЦНС может развиться тяжелое притеснение дыхания(см. раздел "Особенности применения").

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Адасув.

Локсапін является субстратом монооксигеназы, которая содержит флавинвмисни монооксигеназу(ФМО), и субстратом нескольких изоферментов CYP450. Потому риск метаболических взаимодействий, вызванных влиянием отдельных изоформ, ограничен. Следует проявлять осторожность в случае совместимого приложения с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами или индукторами этих ферментов, особенно если известно, что эти лекарственные средства ингибують или индуктируют ферменты, привлеченные к метаболизму локсапину. Данные лекарственные средства могут влиять на эффективность и безопасность препарата Адасув. Если возможно, следует избегать совместимого применения препарата с ингибиторами CYP1A2(например флувоксамином, ципрофлоксацином, еноксацином, пропранололом и рефекоксибом).

Адреналин.

Совместимое применение локсапину и адреналину может повлечь обострение артериальной гипотензии(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Правильное пользование ингалятором Адасув является важным для введения полной дозы локсапину.

Медицинские работники должны убедиться в том, что пациент будет использовать ингалятор должным образом.

Применение пациентами сопутствующих лекарственных средств, преимущественно других нейролептиков, может уменьшить эффективность препарата Адасув.

Бронхоспазм.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований при участии пациентов с бронхиальной астмой или ХОЗЛ очень часто отмечался бронхоспазм, который развивался, как правило, в течение 25 минут после применения препарата. Поэтому за пациентами нужен надлежащий надзор после применения каждой дозы препарата Адасув.

Применение препарата Адасув пациентам с другими формами заболевания легких не исследовалось.

Если после применения препарата Адасув возникает бронхоспазм, его можно лечить бронходилататором, что является бета-агонистом короткого действия, например сальбутамолом(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции"). Препарат Адасув не следует повторно применять пациентам, в которых развиваются респираторные симптомы(см. раздел "Противопоказания").

Гиповентиляция легких.

Учитывая влияние локсапину на центральную нервную систему(ЦНС) препарат Адасув следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции дыхания, например со сниженной реактивностью или с подавлением функции ЦНС, обусловленным приемом этанола или других лекарственных средств центрального действия, например анксиолитикив, большинству нейролептических средств, снотворных, опиатов и тому подобное(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста с психозами на фоне деменции.

Применение препарата Адасув пациентам пожилого возраста, включая пациентов с психозами на фоне деменции, не изучалось.

Результаты клинических исследований с применением как атипичных, так и типичных нейролептических лекарственных средств показали, что пациенты пожилого возраста с психозами на фоне деменции имеют повышенный риск летального следствия по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо.

Препарат Адасув не показан для лечения пациентов с психозами на фоне деменции.

Экстрапирамидные симптомы.

Экстрапирамидные симптомы(в том числе острая дистония) являются известными эффектами класса нейролептических препаратов. Препарат Адасув следует применять с осторожностью пациентам с экстрапирамидными симптомами в анамнезе.

Поздняя дискинезия.

Если у пациента, который проходил лечение локсапином, изʼявляются симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии. Эти симптомы могут временно ухудшаться или возникать даже после прекращения лечения.

Злокачественный нейролептический синдром(ЗНС).

Клинические проявления ЗНС : гиперпирексия, мышечная ригидность, изменения психического состояния и признака нестабильности вегетативной нервной системы(нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, усиленное потовыделение и сердечная аритмия).

Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатинфосфокинази, миоглобинурию(рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. При появлении у пациента симптомов, характерных для ЗНС, или при наличии высокой гипертермии незʼясованой этиологии без других клинических проявлений ЗНС лечения препаратом Адасув следует прекратить.

Артериальная гипотензия.

В краткосрочных(24-часовых) плацебо-контролируемых исследованиях при участии пациентов из ажитациею, которые применяли препарат Адасув, сообщалось о развитии артериальной гипотензии легкой степени. Если является необходимой терапия вазопресорами, преимущество предоставляется норадреналину или Фенилефрину.

Не следует использовать адреналин, поскольку стимуляция адренорецепторов беты может ухудшить артериальную гипотензию при частичной блокаде альфа-адренорецепторив, индуктируемой локсапином(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сердечно-сосудистые заболевания.

Даны относительно применения препарата Адасув пациентам с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями отсутствуют. Препарат Адасув не рекомендуется применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями(инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность или нарушение сердечной проводимости в анамнезе), цереброваскулярной болезнью или состояниями, при которых возможное развитие артериальной гипотензии(обезвоживание, гиповолемия и лечение антигипертензивными лекарственными средствами).

Интервал QT.

Применение однократной дозы препарата Адасув не ассоциировалось с клинически значимым удлинением интервала QT. Следует обнаруживать осторожность при применении препарата Адасув пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT, а также в случае сопутствующего применения других лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QT. Потенциальный риск удлинения интервала QTc в результате взаимодействия с лекарственными средствами, которые могут продлевать интервал QTc, неизвестный.

Нападения/судороги.

Пациентам с судорожными расстройствами в анамнезе следует с осторожностью применять локсапин, поскольку он снижает судорожный порог. У пациентов, которые перорально принимали локсапин в дозах, которые обычно применяются для достижения антипсихотического эффекта, сообщалось о развитии судорог; судороги также могут развиваться у пациентов с эпилепсией даже при соблюдении привычной схемы противосудорожной терапии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Антихолінергічна активность.

В связи с антихолинергичной активностью препарат Адасув следует применять с осторожностью пациентам с глаукомой или склонностью к задержке мочеотделения, особенно при сопутствующем применении протипаркинсоничного лекарственного средства антихолинергичного типа.

Интоксикация или соматическая болезнь(делирий).

Безопасность и эффективность применения препарата Адасув пациентам из ажитациею, обусловленной интоксикацией или соматической болезнью(делирием), не оценивались. Препарат Адасув следует применять с осторожностью пациентам с интоксикацией или делирием(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

В новорожденных, которые поддаются постоянному влиянию нейролептиков в течение третьего триместру беременности, есть риск развития побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы та/або синдром отмены, которые могут варьировать за степенью тяжести и длительностью.

Были сообщения о развитии ажитации, гипертониях, гипотониях, тремору, сонливости, респираторного дистрес-синдрому или расстройства приема еды. Поэтому необходимо проводить мониторинг состояния новорожденных. Адасув можно применять в период беременности при условии, что польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю.

Степень проникновения локсапину или его метаболитив в грудное молоко человека неизвестен. Однако локсапин и его метаболити проникают в грудное молоко собак. Пациентам рекомендуется прекратить кормление груддю в течение 48 часов после применения локсапину, а молоко, которое произвелось в этот период, сцедить и утилизировать.

Фертильность.

Даны относительно влияния локсапину на фертильность человека отсутствуют. Известно, что долговременное применение нейролептических препаратов может повлечь снижение либидо и аменорею.

По данным доклинических исследований известно, что у самок животных наблюдались эффекты со стороны репродуктивной системы(см. "Доклинические данные из безопасности").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния локсапину и скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. В связи с возможностью развития седации/сонливости, усталости или головокружения, пациентам не следует работать с опасными механизмами, а также руководить транспортными средствами к моменту, пока они не убедятся, что локсапин не делает на них косвенного действия(см. раздел "Побочные реакции"). Препарат Адасув имеет значительное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Адасув необходимо применять лишь в условиях специализированного учреждения под тщательным надзором врача.

Терапия бронходилататорами(бета-агонистами короткого действия) должна быть доступной в случае возникновения тяжелых побочных реакций со стороны дыхательной системы(бронхоспазм).

Для ингаляционного приложения. Пациент применяет препарат путем равномерного глубокого вдоха его через мундштук.

Способ применения ингалятора.

Ингалятор с препаратом упакован в пакет.

Важно: открывать пакет непосредственно перед применением ингалятора.

На рисунку ниже показаны важные детали ингалятора.

Этапы подготовки и использования ингалятора.

Шаг 1. Откройте пакет с ингалятором непосредственно перед применением.

Раскройте пакет из фольги и удалите ингалятор из пакета.

Шаг 2 Вытяните язычок

Вытяните пластмассовый язычок из задней части ингалятора. Загорається зеленый свет(индикатор), это указывает на то, что ингалятор готов к применению.

Необходимо использовать препарат в течение 15 минут после удаления язычка или пока зеленый свет не угаснет, чтобы предотвратить автоматическое выключение ингалятора.

Шаг 3 Выдох

Держите ингалятор на расстоянии от полости рта и сделайте глубокий выдох.

Шаг 4 Вдох

Поднесите мундштук ко рту и сделайте глубокий вдох.

ВАЖНО: убедитесь, что зеленый свет гаснет после того, как пациент вдыхает.

Шаг 5 Содержание дыхания

Удалите мундштук из рта и задержите дыхание на короткое время.

ПРИМЕЧАНИЕ: если индикатор остается включенным после того, как пациент сделал вдох, нужно повторить шаги 3-5.

Внешняя часть устройства может нагреваться во время применения. Это является нормальным явлением.

Рекомендованная начальная доза препарата Адасув представляет 9,1 мг. Следующую дозу препарата можно применять через 2 часы в случае необходимости. Не следует применять больше чем 2 дозы.

Необходимо применять низшую дозу - 4,5 мг, если у пациента раньше была непереносимость дозы 9,1 мг или если врач определил, что низшая доза является приемлемее.

Следует присматривать по состоянию пациента относительно возникновения симптомов бронхоспазма в течение первых часов после применения каждой дозы.

Любой неиспользованный медицинский препарат или его отходы должны быть утилизируемыми согласно локальным требованиям.

Пациенты пожилого возраста. Безопасность и эффективность применения препарата Адасув у пациентов возрастом свыше 65 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Почечная та/або печеночная недостаточность. Применение препарата Адасув пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали. Соответствующие данные отсутствуют.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Адасув детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка

Во время клинических исследований не сообщалось о передозировке препаратом Адасув.

В случае случайной передозировки симптомы будут зависеть от количества принятого препарата и индивидуальной переносимости пациента.

Согласно фармакологическому действию локсапину, клинические данные могут варьировать от легкой депрессии ЦНС и сердечно-сосудистой системы к тяжелой гипотензии, притеснению дыхания и обморока(см. раздел "Особенности применения"). Следует учитывать возможность развития экстрапирамидных симптомов та/або судорожных нападений. Также сообщалось о развитии почечной недостаточности после пероральной передозировки локсапином.

Лечение передозировки в целом пидтримуюче и симптоматическое. Следует учитывать развитие тяжелой гипотензии после применения норадреналина и Фенилефрина. Не следует принимать адреналин, поскольку его приложение у пациентов с частичной адренергической блокадой может привести к дальнейшему снижению артериального давления(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения"). При тяжелых экстрапирамидных реакциях следует применять антихолинергични протипаркинсонични средства или дифенгидрамину гидрохлорид и начать противосудорожную терапию за показаниями. Дополнительные мероприятия включают ингаляцию кислорода и внутривенное введение жидкости.

Побочные реакции

Оценка побочных реакций базируется на данных краткосрочных(24-часовых) плацебо-контролируемых клинических исследований(два исследования фазы 3 и одно исследование фазы 2А) с привлечением 524 взрослых пациентов из ажитациею, ассоциируемой с шизофренией(в т.о. 27 пациенты с шизоаффективными расстройствами) или биполярными расстройствами, при применении препарата Адасув 4,5 мг(265 пациенты) или 9,1 мг(259 пациенты).

Во время исследований нечасто сообщалось о развитии бронхоспазма у пациентов из ажитациею, что считается серьезной побочной реакцией, тогда как у пациентов с заболеваниями дыхательных путей часто сообщалось о развитии бронхоспазма, что требовало лечения бронходилататорами(бета-агонистами короткого действия). При применении препарата Адасув чаще всего сообщалось о развитии таких побочных реакций, как дисгевзия, седация/сонливость и головокружение(о головокружении более частом сообщалось в группе плацебо, чем в группе применения локсапину).

Побочные реакции классифицируют за такими категориями: очень часто(> 1/10), часто(> 1/100, < 1/10), нечасто(> 1/1000, < 1/100), редко(> 1/10 000, < 1/1000), очень редко(<1/10 000).

Со стороны нервной системы.

Очень часто: седация/сонливость.

Часто: головокружение.

Нечасто: дистония, дискинезия, окулогирний криз, тремор, акатизия/беспокойство.

Со стороны сосудистой системы.

Нечасто: артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: раздражение горла.

Нечасто: бронхоспазм(включая одышку).

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: дисгевзия.

Часто: сухость в рту.

Общие расстройства.

Часто: усталость.

Описание отдельных побочных реакций.

Бронхоспазм. В течение краткосрочных(24-часовых) плацебо-контролируемых исследований у пациентов из ажитациею, ассоциируемой с шизофренией или биполярными расстройствами, без имеющейся болезни дыхательных путей при лечении препаратом Адасув нечасто сообщалось о развитии бронхоспазма(включая сообщение о стерторозне дыхании, одышке или кашле). Однако во время плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов из персистуючею бронхиальной астмой от легкого к умеренной степени или хроническими обструктивными заболеваниями легких от умеренного к тяжелой степени о возникновении бронхоспазма сообщалось чаще. Большинство этих реакций возникали в пределах 25 минут после применения и были от легкого к умеренной степени тяжести. Облегчение возникало при применении ингаляционных бронходилататорив.

Побочные реакции, которые наблюдались при длительном пероральном применении локсапину. При хроническом пероральном применении локсапину сообщалось о развитии таких побочных реакций, как седация и головокружение, экстрапирамидные симптомы(например тремор, акатизия, цепенелость и дистония), эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы(например тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, головокружение, обморок) и антихолинергични эффекты(например сухость глаз, затуманивания зрения и задержка мочи).

Срок пригодности

4 годы.

Условия хранения

Не нуждается особенных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Один пакет из фольги с одним ингалятором Staccato® в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Феррер Інтернаціональ, С.А., Испания/Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Джоан Бускалла, 1-9, Сант-Кугат-Дель-Валлес, Барселона, 08173, Испания/Joan Buscalla, 1-9, Sant Cugat del Valles, Barcelona, 08173, Spain.