Бентеро

Регистрационный номер: UA/15774/01/02

Импортёр: Гетеро Лабз Лимитед
Страна: Индия
Адреса импортёра: 7-2-А2, "Гетеро корпорейт", Индастриал Естейтс, Санат Нагаров, Хайдерабад, 500 018, Индия

Форма

лиофилизат для раствора для инъекций по 100 мг; по 1 или 10 флаконы с лиофилизатом в картонной коробке

Состав

1 флакон содержит 100 мг бендамустину гидрохлорида

Виробники препарату «Бентеро»

Гетеро Лабз Лимитед
Страна производителя: Индия
Адрес производителя: Юнит- VI, ТСИИС, Формулейшен СЕЗ, Си № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин- 509301, Индия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

БЕНТЕРО

(BENTERO)

Состав

действующее вещество: бендамустин;

1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустину гидрохлорида;

вспомогательное вещество: маннит(Е 421).

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизат в флаконе из темного стекла.

Фармакотерапевтична группа. Противоопухолевый препарат, алкилуюча соединение.

Код АТХ L01A A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Бендамустину гидрохлорид есть алкилуючим противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилуючею активностью. Антинеопластический и цитотоксический эффект бендамустину гидрохлорида преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одинцепной и дволанцюговой ДНК в результате алкилування. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустину гидрохлорид владеет дополнительными антиметаболическими свойствами(эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустину гидрохлорида был подтвержден в многочисленных исследованиях іn vіtro на разных опухолевых клеточных линиях(рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкие, рак яичников и разные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, нирковоклитинна карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и іn vіvo на разных экспериментальных моделях опухолей(меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легких). Бендамустину гидрохлорид не демонстрирует или демонстрирует лишь незначительной мерой перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с разными механизмами стойкости.

Это частично объясняется взаимодействием из ДНК, которое, сравнительно с другими алкилуючими средствами, длится дольше(например, была выявлена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилуючими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было выявлено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Фармакокинетика.

Распределение

Длительность периода полувыведения в 1-й фазе(t1/2) после внутривенной 30-минутной инфузии бендамустину в дозе 120 мг/м2 поверхности тела представляла 28,2 мин. После внутривенной инфузии препарата в течение 30 хв центральный объем распределения представлял 19,3 л. Потом болюсного внутривенного введения лекарственного средства в равновесном состоянии объем распределения представлял 15,8-20,5 л.

Больше 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови(главным образом с альбумином). Способность бендамустину гидрохлорида к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов возрастом свыше 70 лет и на поздних стадиях опухолей.

Метаболизм

Бендамустину гидрохлорид метаболизуеться преимущественно в печенке. Основным путем выведения бендамустину гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустину. В образовании N- десметилбендамустину и окисненого метаболиту в печенке задействованный изофермент СYР 1А2 цитохрома Р450. Іn vіtro бендамустин не ингибуе СYР 1А4, СYР 2С9/10, СYР 2D6, СYР 2Е1 и СYР ЗА4.

Экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата в дозе 120 мг/м2 представляло 639,4 мл/мин. Близко 20% введенной дозы екскретувалось с мочой в течение 24 часов.

Екскретований с мочой неизменен бендамустин и его метаболити распределенные в порядке уменьшения их количеству таким образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окиснений метаболит > 14-деметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболити.

Фармакокинетика при нарушении функции печенки

Сравнительно с пациентами из нормальной функцией печенки и почек у пациентов из 30 - 70% опухолевым/метастатическим поражением органа и небольшим снижением функции печенки(сывороточный билирубин <1,2 мг/дл) достоверных расхождений максимальной концентрации бендамустину в плазме крови(Сmах), времени достижения максимальной концентрации в крови(tmах), площади под фармакокинетичной кривой(АUС), длительности периода полувыведения в фазе(t1/2) беты, объеме распределения и клиренсе не отмечено.

Фармакокинетика при нарушении почечной функции

Сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки и почек у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/хв(в том числе у пациентов, которые находятся на диализе) достоверных расхождений в Сmaх, Хmах, АUС, t1/2, объеме распределения и клиренсе не отмечено.

Пациенты пожилого возраста

В фармакокинетични исследование включали пациентов в возрасте до 84 лет. Очевидно, вековой фактор не имеет существенного влияния на фармакокинетику бендамустину гидрохлорида.

Клинические характеристики

Показание

  • Терапия первой линии распространенных стадий индолентних неходжкинских лимфом, в составе комбинированной терапии.
  • Хроническая лимфоцитарная лейкемия.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к бендамустину гидрохлориду и/или маннитолу;

- беременность, предсказуемая беременность, период кормления груддю;

- умеренная и тяжелая печеночная недостаточность;

- желтуха;

- тяжелое притеснение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов крови;

- хирургическое вмешательство менее чем за 30 дни до начала лечения;

- инфекции, особенно те, которые сопровождаются лейкопенией(риск генерализования инфекции);

- детский возраст(из-за отсутствия данных относительно эффективности и безопасности применения препарата детям);

- вакцинация от желтой лихорадки.

Особенные меры безопасности

При работе с препаратами бендамустину следует избегать вдыхания, контакта с кожей или слизистыми оболочками(необходимо пользоваться перчатками и защитной одеждой) Загрязненные участки тела следует тщательным образом промыть водой с мылом, глаза промыть физраствором. При возможности рекомендуется работать на специальных безопасных рабочих местах(с потоком ламинарии воздуха). Беременные женщины не допускаются к работе с цитостатиками.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При назначении БЕНТЕРО в комбинации с миелосупрессивными средствами действие БЕНТЕРО и/или одновременно назначенных препаратов, которые действуют на костный мозг, может потенцироваться. Любое лечение, которое ослабляет общее положение пациента или подавляет функцию костного мозга, способно усиливать токсичные эффекты БЕНТЕРО.

Общая информация: цитостатики способны уменьшать выработку антител после вакцинации против гриппа; цитостатики могут повышать риск возникновения инфекции после вакцинации живыми вирусными вакцинами.

Особенности применения

БЕНТЕРО применяют только под контролем врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время лечения препаратом следует сурово придерживаться инструкции относительно его приложения.

Лечения препаратом не следует начинать или необходимо временно прекратить, если в периферической крови количество лейкоцитов <3000 клетки/мкл и/или количество тромбоцитов <75000 клетки/мкл.

Лечение БЕНТЕРО может быть возобновлено после повышения количества лейкоцитов до уровня >4 000 клетки/мкл и тромбоциты - до уровня >100 000 клетки/мкл.

При назначении БЕНТЕРО курсами и/или в комбинации с другими миелосупрессивными средствами рекомендуется осуществлять суровый мониторинг количества форменных элементов крови периодически между курсами терапии с целью возможной коррекции дозы средства.

В случае екстравазации инфузию следует срочно прекратить, после чего охладить место введения и поднять руку пациента, где состоялась екстравазация. Препарат, который остался, необходимо ввести в другую вену.

Во время применения препарата мужчинам рекомендуется использовать методы контрацепции, поскольку бендамустину гидрохлорид является потенциально тератогенным и мутагенным средством, пациентам и в течение 6 месяцев потом. Через вероятность развития необоротной бесплодности рекомендуется обратиться в банк спермы для ее консервирования к началу лечения бендамустину гидрохлоридом. Женщины должны избегать беременностей в течение лечения препаратом.

При попадании препарата на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Применять с осторожностью.

При легкой печеночной недостаточности, при нарушении функций почек.

Пациенты с тяжелыми кардиологическими заболеваниями в анамнезе(например с инфарктом миокарда, эпизодами ишемии, аритмией) во время лечения должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Пациентам нужно осуществлять адекватное лечение их кардиологических заболеваний и проводить электрокардиографический мониторинг. Особенное внимание необходимо уделить поддержке водно-электролитного баланса и метаболизма калия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Бендамустину гидрохлорид запрещается назначать в период беременности. В случае, если лечение беременной женщине назначается за жизненными показаниями, ей должна быть проведена медицинская консультация относительно потенциального риска для будущего ребенка. При наступлении беременности во время лечения необходима генетическая консультация.

Назначение бендамустину гидрохлорида в период кормления груддю противопоказано. Если терапевтическая необходимость в применении бендамустину гидрохлорида возникает в период лактации, кормления груддю нужно прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения БЕНТЕРО пациенты должны избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами через возможное развитие таких побочных эффектов, как слабость, усталость, тошнота, блюет и реакции гиперчувствительности с артериальной гипотензией.

Способ применения и дозы

Предназначен для внутривенного введения.

БЕНТЕРО применяют как средство монотерапии или в составе комбинированных схем с другими химиотерапевтическими средствами в разных дозах и режимах. Дальше приведены чаще всего применяемые режимы дозирования и схемы. Существуют и другие режимы дозирования и схемы применения, которые отмечены в специальной литературе.

Примеры схем и режимов дозирования средства(в соответствии с показаниями).

Неходжкінські лимфомы

Схема "ВОР" : БЕНТЕРО внутривенно в дозе 60 мг/м2у виде 30-минутной инфузии ежедневно из 1-го по 5-й день, винкристин внутривенно в дозе 2 мг в 1-й день, преднизон внутривенно в дозе 100 мг/м2щодня из 1-го по 5-й день; курс терапии повторяют через 3 недели.

Хроническая лимфоцитарная лейкемия

БЕНТЕРО внутривенно в дозе 70 - 100 мг/м2у виде 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й день; курс повторяют через 4 недели.

Применение пациентам с нарушением функции печенки

На основании фармакокинетичних данных нет необходимости в коррекции дозы пациентам из 30 - 70% опухолевым или метастатическим поражением печенки и нормальной или незначительно сниженной функцией печенки(уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл).

Рекомендуется снижение дозы препарата на 50% пациентам из 30 - 70% опухолевым или метастатическим поражением печенки и умеренно выраженной печеночной недостаточностью(уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 - 3 мг/дл). Нет данных о пациентах с уровнем билирубина в сыворотке крови >3 мг/дл.

Применение пациентам с нарушением функции почек

На основании фармакокинетичних данных нет необходимости в коррекции дозы пациентам с клиренсом креатинина >10 мл/мин.

Рекомендации относительно приготовления раствора для инфузий.

Раствор БЕНТЕРО готовят в соответствии с инструкцией и вводят в виде непродолжительной внутривенной инфузии длительностью 30-60 мин.

Для приготовления раствора содержимое флакона БЕНТЕРО растворяют в воде для инъекций, как указано ниже:

- в флакон, который содержит 25 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон стряхивают;

- в флакон, который содержит 100 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 20 мл воды для инъекций, после чего флакон стряхивают.

Сразу же после получения прозрачного раствора(обычно через 5-10 хв) общую дозу БЕНТЕРО разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.

Разводить БЕНТЕРО можно только изотоническим раствором натрия хлорида; с другими растворами для инъекций применять его не следует.

Деть. БЕНТЕРО не применяют детям(в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных относительно эффективности и безопасности применения препарата.

Передозировка

Симптомы

Поскольку дозолимитуючим побочным эффектом бендамустину гидрохлорида обычно является миелосупресия, после передозировки препарата подавляющими явлениями, вероятно, будут гематологические побочные эффекты, связанные с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. При передозировке можно ожидать увеличение частоты и выразительность негематологических побочных эффектов, которая наблюдалась потом болюсного введение средства в терапевтической дозе.

При передозировке возможное возникновение таких негематологических побочных эффектов : тошнота, блюет, диарея, сухость в рту, изменение вкуса, нарушения ритма сердца, изменения со стороны кожи, стоматит, нейропатия, реакции со стороны центральной нервной системы, повышения показателей функциональных почечных и печеночных проб, нарушения функции легких, аллопеция, местное раздражение и тромбофлебит.

Лечебные мероприятия

Специфического антидота нет. Для коррекции гематологических побочных эффектов может быть нужная трансплантация костного мозга и трансфузийна терапия(тромбоциты, концентрированные эритроциты) или применение гематологических факторов роста. В полном объеме должна проводиться стандартная симптоматическая терапия.

Бендамустину гидрохлорид или его метаболити при проведении диализа удаляются незначительной мерой.

Побочные реакции

Побочные реакции перечислены за частотой их регистрации в соответствии с такой градацией: очень частые(>1/10); частые(>1/100, <1/10); нечастые(>1/1000, <1/100); редкие(>1/10000, <1/1000) и очень редкие(<1/10000).

Инфекции и инвазия

очень частые: инфекции;

редкие: сепсис;

очень редкие: дыхательная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы

очень частые: лейкопения(лимфоцитопения и гранулоцитопения), снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения;

частые: кровотечения, анемия;

очень редкие: гемолиз.

Дозозависимой побочной реакцией бендамустину гидрохлорида является подавление функции костного мозга, которое обычно является оборотным. Часто отмечаются лейкопения(лимфоцитопения и гранулоцитопения) и тромбоцитопения(возникают главным образом в начальном периоде лечения). Может развиваться лейкопения и тромбоцитопения І-ІІІ степени(за классификацией ВОЗ). Как правило, минимальный уровень лейкоцитов и тромбоцитов достигается через 14-20 дни с возобновлением через 3-5 недели. Лечение БЕНТЕРО не следует возобновлять до тех пор, пока количество лейкоцитов в периферической крови не достигнет уровня больше 4000 клеток/мкл, а тромбоцитов - больше 100 000 клеток/мкл.

Наблюдалось снижение количества лимфоцитов. Может отмечаться снижение соотношения СD4/СD8. У пациентов с иммуносупрессией может повышаться риск инфекций(таких как, оперизувальний лишай).

Со стороны иммунной системы

частые: реакции гиперчувствительности(такие как алергийний дерматит, крапивница);

редкие: анафилактическая реакция, анафилактоидна реакция;

очень редкие: анафилактический шок.

Нарушение метаболизма

части:пидвищення активности аланинаминотрансферази/аспартатаминотрансферази, щелочной фосфатазы, уровня билирубина.

Со стороны нервной системы

редкие: сонливость, афония;

очень редкие: нарушение вкуса, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергичний синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит, синдром распада опухоли.

Со стороны сердца

частые: тахикардия, аритмия, снижение артериального давления;

нечастые: потовыделение в полость перикарда;

очень редкие: инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность.

Со стороны сосудов

редкие: острая сосудистая недостаточность;

очень редкие: флебит.

Возможное появление местного раздражения и тромбофлебита, особенно после внутривенного болюсного введения средства. Вероятность возникновения этого эффекта можно снизить введением БЕНТЕРО в течение 30-60 мин. Есть отдельные сообщения о развитии некроза мягких тканей после случайного введения препарата за сосуд.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

частые: легочная дисфункция;

очень редкие: фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

очень частые: тошнота, блюет;

частые: диарея, запор;

очень редкие: геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

очень частые: аллопеция(1, 2 степени за классификацией ВОЗ);

частые: аллопеция(3 степени за классификацией ВОЗ), кожные расстройства;

редкие: эритема, дерматит, зуд, макулопапулезни высыпание, гипергидроз.

В период писляреестрацийного надзора и в одном независимом исследовании были полученные сообщения о трех случаях синдрома Стівенса-Джонсона или токсичного эпидермального некролиза у пациентов, которые получали терапию бендамустином гидрохлоридом в комбинации с аллопуринолом и/или ритуксимабом.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

частые: аменорея;

очень редкие: бесплодие.

Общие расстройства

очень частые: воспаление слизистых оболочек.

частые: лихорадка, усиление боли;

очень редкие: полиорганная недостаточность.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ˚С в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами кроме тех, что указании в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. Порошок в флаконах по 25 мг или по 100 мг; по 1 или по 10 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Гетеро Лабз Лімітед, Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юніт- VІ, ТСІІС, Формулейшен СЕЗ, Си № 410 и 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін- 509301, Индия.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.

Другие медикаменты этого же производителя

ЕМТРИЦИТАБИН ТЕНОФОВИР — UA/13859/01/01

Форма: таблетки, покрытые оболочкой, по 30 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке

БИНФИН — UA/17517/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг по 15 таблетки в блистере, по 2 блистеры в коробке из картона

ВАЛСАРТАН — UA/15787/01/03

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 160 мг № 10 в блистерах, № 30 в контейнерах

ВАЛСАРТАН — UA/13371/01/01

Форма: порошок(субстанция) в двойных полиэтиленовых пакетах для фармацевтического приложения

ВАЛАЦИКЛОВИР-ГЕТЕРО — UA/17017/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг № 10(5х2), № 30(6х5) в блистерах