Трастива

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТРАСТИВА

(TRUSTIVA)

Состав

действующее вещество: efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate;

1 таблетка содержит 600 мг ефавиренцу, 200 мг емтрицитабину, 300 мг тенофовиру дизопроксилу фумарата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, натрию лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, магнию стеарат, краситель "Опадрай ІІ розовый 85F94172" (состав: полиетиленгликоль (макрогол), спирт поливиниловий, тальк, титану диоксид (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, капсулоподибной формы, с гравированием "Н" с одной стороны и "128" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные средства для лечения Вич-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05A R06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Ефавіренц - это ненуклеозидний ингибитор обратной транскриптази(ННІЗТ) ВІЛ- 1. Ефавіренц неконкурентным путем ингибуе обратную транскриптазу вируса ВІЛ- 1 и не ингибуе в значительной степени обратную транскриптазу ВІЛ- 2 или полимерази клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК) - α, β, γ и δ. Емтрицитабін является нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат превращается іn vіvo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата(нуклеотиду) аденозина монофосфата.

Емтрицитабін и тенофовир фосфорилюються клеточными ферментами с образованием емтрицитабину трифосфату и тенофовиру дифосфату соответственно. Исследование іn vіtro показали, что и емтрицитабин, и тенофовир могут полностью фосфорилюватися, когда объединяются вместе в клетках. Емтрицитабін трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентным путем подавляют обратную транскриптазу вирусу ВІЛ- 1, что приводит к разрушению цепочек вирусной ДНК.

Емтрицитабіну трифосфат и тенофовиру дифосфат являются слабыми ингибиторами полимерази ДНК у млекопитающих, кроме того, не было свидетельств митохондриальной токсичности как іn vіtro, так и іn vіvo.

Антивирусная активность іn vіtro. Ефавіренц показал антивирусную активность относительно наиболее нефиллогенетических изолятов В(подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но его антивирусная активность снижена относительно группы О вирусов. Емтрицитабін проявляет антивирусную активность относительно типов A, B, C, D, T, F и G ВІЛ- 1. Тенофовір обнаруживает антивирусную активность относительно типов A, B, C, D, T, F, G и O ВІЛ- 1. Емтрицитабін и тенофовир показали специфическую активность против штаммов ВІЛ- 2 и антивирусную активность против вируса гепатита В(ВГВ).

В комбинированных исследованиях іn vіtro антивирусной активности при одновременном применении ефавиренцу и емтрицитабину, ефавиренцу и тенофовиру, а также емтрицитабину и тенофовиру наблюдались дополнительные синергичные антивирусные эффекты.

Резистентность. Резистентность к ефавиренцу может определяться іn vіtro и проявляться как замещение одной или нескольких аминокислот в обратной транскриптази ВІЛ- 1, в том числе L100І, V108І, V179D и Y181C.K103N - самое частое замещение обратной транскриптази в вирусных изолятах пациентов с рецидивом вирусной нагрузки во время клинических исследований ефавиренцу. Замещения также наблюдали в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225 обратной транскриптази, однако с меньшей частотой и часто только в комбинации из К103N. Профили перекрестной резистентности для ефавиренцу, нефирапину и делавидрину іn vіtro показали, что замещение К103N приводит к потере чувствительности ко всем трех ННІЗТ.

Возможная перекрестная резистентность между ефавиренцом и НІЗТ низкая, поскольку в них разные связывающие позиции на целевом энзиме, а также разные механизмы действия. Возможная перекрестная резистентность между ефавиренцом и ингибиторами протеазы низкая, поскольку целевые энзимы разные.

Резистентность к емтрицитабину или тенофовиру наблюдалась іn vіtro, а также в некоторых ВІЛ- 1 инфицированного пациента в связи с замещениями M184V, М184І в обратной транскриптази при применении емтрицитабину или с замещением К65R в обратной транскриптази при применении тенофовиру. Других путей развития резистентности к емтрицитабину или тенофовиру не выявлено. Емтрицитабінрезистентні вирусы с мутациями M184V/И имели перекрестную резистентность к ламивудину, но хранили чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R могла также быть селективной для абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, емтрицитабину и тенофовиру. Тенофовіру дизопроксилу фумарат нельзя назначать пациентам, у которых есть мутации К65R вируса ВІЛ- 1. Обе мутации К65R и М184V/И хранили полную чувствительность к ефавиренцу.

У пациентов из ВІЛ- 1 с мутациями, ассоциируемыми с тремя или больше аналогами тимидина(ТАМ), которые включают M41L или L210W аминокислотные замещения в обратной транскриптази, наблюдалось снижение чувствительности к тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Резистентность іn vіvo(у пациентов, которые раньше не получали антиретровирусные препараты). На данное время очень мало данных о резистентности у пациентов, которые получали лечение препаратом Трастива. Однако в 144-недельном открытом рандомизированном исследовании(GS - 01-934) с участием пациентов, которые раньше не получали лечения противовирусными препаратами, при применении ефавиренцу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата в индивидуальных формах выпуска(или ефавиренц + фиксированная комбинация емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата с 96 до 144 недели) проводилось генотипування изолятов ВІЛ- 1(из плазмы крови) у всех пациентов с подтвержденными уровнями РНК ВИЧ > 400 копии/мл на 144 недели или при раннем прекращении участия в исследовании. На 144 недели:

· Мутация M184V/I возникла в 2 из 19(10,5 %) проанализированных изолятов, полученных от пациентов группы ефавиренц + емтрицитабин + тенофовиру дизопроксилу фумарат, и в 10 из 29(34,5 %) проанализированных изолятов, полученных в группе ефавиренц + ламивудин/зидовудин(p- показатель < 0,05, точный критерий Фішера для сравнения среди всех пациентов групп емтрицитабин + тенофовиру дизопроксилу фумарат и ламивудин/зидовудин).

· Ни один из проанализированных вирусов не имел мутации K65R.

Генотипная резистентность к ефавиренцу, преимущественно мутация К103N, возникала в 13 из 19(68 %) пациентов группы ефавиренц + емтрицитабин + тенофовиру дизопроксилу фумарат, и в 21 из 29(72 %) пациентов группы ефавиренц + ламивудин/зидовудин.

Следует ознакомиться с инструкциями на препараты относительно информации о in vivo резистентность.

Пациенты из коинфекциею ВИЧ и ВГВ. Очень малый клинический опыт относительно пациентов из коинфекциею ВИЧ и ВГВ указывает на то, что лечение емтрицитабином или тенофовиру дизопроксилу фумаратом при проведении КАРТ для контроля ВИЧ инфекции также приводит к снижению уровней ДНК ВГВ(3 log10 снижение или снижение на 4 - 5 log10 соответственно).

Фармакокинетика.

Препарат являет собой комбинацию фиксированных доз ефавиренцу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата.

Отдельные фармацевтические формы ефавиренцу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата использовались для определения фармакокинетичних свойств ефавиренцу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, которые отдельно предназначались для приема ВИЧ-инфицированными пациентами. Биоэквивалентность одной таблетки препарата, покрытой оболочкой и 1 таблетки, покрытой оболочкой, ефавиренцу 600 мг + 1 твердой капсулы емтрицитабину 200 мг + 1 таблетки, покрытой оболочкой, тенофовиру дизопроксилу 245 мг(эквивалентно 300 мг тенофовиру дизопроксилу фумарата), принятые одновременно, - определялась для одноразовой дозы, принятой натощак здоровыми добровольцами.

Всасывание. У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация ефавиренцу в плазме крови достигается через 5 часы, а концентрации равновесного состояния достигаются через 6-7 дни. В 35 пациентов, которые получали ефавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесная максимальная концентрация(Cmax) представляла 12,9±3,7 мкмоль(29 %) [среднее значение ± стандартное отклонение(SD) (коэффициент вариабельности (% CV)], а значение Cmіn в равновесном состоянии представляло 5,6±3,2 мкмоль (57 %), значения AUC достигало 184±73 мкмоль-год (40 %).

Емтрицитабін быстро всасывается с достижением максимальных концентраций в плазме крови через 1-2 часы после приема препарата. После многократного перорального применения емтрицитабину в 20 ВИЧ-инфицированных пациентов показатель Cmax равновесного состояния представлял 1,8±0,7 мкг/мл(среднее ± SD) (39 % CV), показатель Cmіn равновесного состояния представлял 0,09±0,07 мкг/мл(80 %) и значение AUC представляло 10,0±3,1 мкг-год/мл(31 %) в течение 24-часового интервала между приемом препарата.

После приема тенофовиру дизопроксилу фумарата в одноразовой дозе 300 мг ВИЧ-инфицированными пациентами натощак максимальные концентрации тенофовиру достигались в течение 1 часа, а значения Cmax и AUC(среднее ± SD) (% CV) представляли 296±90 нг/мл(30 %) и 2 287±685 нг-год/мл(30 %) соответственно. Пероральная биодоступность тенофовиру из тенофовиру дизопроксилу фумарата при применении натощак представляла приблизительно 25 %.

Влияние приема еды. Препарат Трастива рекомендовано применять на пустой желудок, поскольку еда может усиливать экспозицию ефавиренцу, что может приводить к повышению частоты развития побочных реакций. Ожидается, что экспозиция тенофовиру(AUC) будет приблизительно на 30 % более низкой после приема препарата Трастива на пустой желудок, чем при приеме отдельно тенофовиру дизопроксилу фумарата во время еды.

Распределение. Ефавіренц активно связывается(> 99 %) с белками плазмы крови, преимущественно из альбуминами. Іn vіtro связывания емтрицитабину с белками плазмы крови представляет < 4 % и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения емтрицитабину представляет 1,4 л/кг. После перорального применения емтрицитабин широко распределяется во всех тканях тела. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и крови представляет приблизительно 1,0, а среднее соотношение концентрации в сперме и плазменной концентрации представляет приблизительно 4,0. Іn vіtro связывания тенофовиру с белками плазмы крови и сыворотки крови человека представляет соответственно < 0,7 % и 7,2 % при диапазоне концентраций тенофовиру 0,01-25 мкг/мл. После внутривенного введения объем распределения тенофовиру представляет приблизительно 800 мл/кг. После перорального приема тенофовир активно распределяется во всех тканях организма.

Выведение. Ефавіренц имеет относительно длинный период полувыведения - минимально 52 часы после приема разовой дозы и 40-55 часы после многократного приложения. Приблизительно 14-34 % дозы радиоактивно меченого ефавиренцу выводится с мочой, и менее 1 % дозы выводится вместе с мочой как неизменен ефавиренц.

После перорального приложения период полувыведения емтрицитабину представляет приблизительно 10 часы. Емтрицитабін выводится преимущественно почками с почти полным выведением дозы с мочой(приблизительно 86 %) и калом(приблизительно 14 %). 13 % дозы емтрицитабину выводится с мочой в виде трех метаболитив. Системный клиренс емтрицитабину представляет около 307 мл/мин.

После перорального приема период полувыведения тенофовиру представляет приблизительно 12-18 часы. Тенофовір главным образом выводится почками, как фильтрационной, так и активной тубулярной транспортной системой, причем приблизительно 70-80 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде после внутривенного введения. Видимый клиренс тенофовиру представляет приблизительно 307 мл/мин. Почечный клиренс представляет приблизительно 210 мл/хв, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это свидетельствует о важности активной тубулярной секреции для выведения тенофовиру.

Клинические характеристики

Показание

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита людини- 1(ВІЛ- 1), у пациентов в возрасте от 18 лет с уровнями вирусологической супрессии РНК ВІЛ- 1 < 50 копии/мл при текущей антиретровирусной терапии длительностью больше три месяца.

В анамнезе пациента не должно быть вирусологической неэффективности при проведении предыдущей антиретровирусной терапии, а также перед началом первого курса антиретровирусного лечения должно быть подтвержденное отсутствие штаммов вирусов с мутациями, которые характеризуются выраженной резистентностью к любому компоненту препарата Трастива.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к любому действующему или вспомогательному веществу, которое входит в состав препарата.

· Нарушение функции печенки тяжелой степени(степень С за шкалой Чайлда-П'ю).

· Одновременное приложение из терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами рожков(например ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином и метилергоновином). Конкуренция ефавиренцу за цитохром P450(CYP) 3A4 может привести к ингибування метаболизму и потенцировать развитие серьезных побочных реакций, которые угрожают жизни(например сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или притеснения дыхания).

· Одновременное приложение из вориконазолом. Ефавіренц значительно снижает концентрацию вориконазолу в плазме крови, а вориконазол значительно повышает концентрации ефавиренцу в плазме крови. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой компонентов, корректировки дозы ефавиренцу невозможно.

· Одновременное приложение с растительными препаратами, которые содержат зверобоя(Hyperіcum perforatum), поскольку существует риск снижения концентраций в плазме крови и ослабления клинических эффектов ефавиренцу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействий препарата Трастива с другими препаратами не проводились. Поскольку в состав препарата входят ефавиренц, емтрицитабин и тенофовиру дизопроксилу фумарат, могут возникать взаимодействия, которые наблюдались при применении этих лекарственных средств отдельно. Исследования взаимодействий для этих компонентов проводились с участием взрослых пациентов.

Поскольку препарат Трастива является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, которые содержат такие же действующие вещества, - емтрицитабин или тенофовиру дизопроксилу фумарат. Препарат Трастива не следует применять с лекарственными средствами, которые содержат ефавиренц, за исключением случаев, когда необходимая коррекция дозы(например, при применении из рифампицином). Через аналогичность емтрицитабину препарат Трастива не следует применять одновременно с другими аналогами цитидину(например из ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с адефовиру дипивоксилом.

Ефавіренц in vivo индуктирует CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Препараты, которые являются субстратами этих ферментов, могут иметь низшие концентрации в плазме крови при одновременном приложении из ефавиренцом. Ефавіренц может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; также наблюдалась ингибиция in vitro, а совокупное влияние при одновременном применении субстратов этих ферментов не выяснено.

Экспозиция ефавиренцу может усиливаться при одновременном приложении с препаратами(например из ритонавиром) или едой(например с грейпфрутовым соком), что ингибують активность CYP3A4 или CYP2B6. Препараты, что ингибують такие ферменты, могут приводить к снижению концентраций ефавиренцу в плазме крови.

Травяные смеси или препараты(например экстракт гинкго билоба или зверобою), которые индуктируют эти энзимы, могут привести к снижению концентрации в плазме крови при одновременном приложении из ефавиренцом. Одновременное применение зверобоя противопоказано. Одновременное применение экстракта гинкго билоба не рекомендовано.

In vitro и клинические исследования фармакокинетичних взаимодействий продемонстрировали низкий потенциал CYP450- опосредствованных взаимодействий с участием емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата и других лекарственных средств.

Взаимодействие с тестом на канабиноиди. Ефавіренц не связывается с канабиноидними рецепторами. У добровольцев, не инфицированных ВИЧ, которые получали ефавиренц, были получены ложноположительные результаты теста на определение канабиноидив в моче. Ложноположительные результаты наблюдались лишь при применении теста Microgenics Cedia DAU Multi - Level THC в скрининговом исследовании и не наблюдались в других тестах на канабиноиди, включая тесты для подтверждения позитивных результатов.

Противопоказание одновременного приложения.

Препарат Трастива не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами рожков(например из ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином и метилергоновином), поскольку ингибування их метаболизма может приводить к развитию серьезных реакций, которые угрожают жизни.

Вориконазол. Одновременное применение стандартной дозы ефавиренцу и вориконазолу противопоказано. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу ефавиренцу изменить невозможно; поэтому нельзя применять одновременно вориконазол и Трастиву.

Зверобой(Hypericum perforatum). Одновременное применение препарата Трастива и растительных препаратов, которые содержат зверобоя, противопоказано. Уровни ефавиренцу в плазме крови могут снижаться при одновременном применении зверобоя в результате индукции последним метаболизуючих препарат ферментов та/або транспортных белков. Если пациент уже применяет препарат зверобоя, его следует отменить, проверить уровни вируса и, если возможно, уровни ефавиренцу, поскольку возможно их повышение потом отмены препарата зверобоя. Индуктирующее действие зверобоя может храниться по крайней мере 2 недели после прекращения лечения.

Одновременное приложение не рекомендовано.

Атазанавір/ритонавир. Недостаточно данные для разработки рекомендации относительно дозирования атазанавиру/ритонавиру в комбинации с препаратом Трастива. Поэтому одновременное применение атазанавиру/ритонавиру и препарату Трастива не рекомендовано.

Диданозин. Одновременное применение диданозину и препарату Трастива не рекомендовано.

Препараты, которые выводятся почками. Поскольку емтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение Трастиви с препаратами, которые ослаблюють функцию почек или конкурируют за активную тубулярну секрецию(например из цидофовиром), может повышать сывороточные концентрации емтрицитабину, тенофовиру та/або препаратов, которые применяются одновременно.

Следует избегать назначения препарата Трастива под время или незадолго после применения нефротоксических препаратов(например(но не только!) аминогликозидов, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловиру, пентамидину, ванкомицину, цидофовиру или интерлейкину- 2).

Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами препарата Трастива и ингибиторами протеазы, антиретровирусными средствами(отличающимися от ингибиторов протеазы) и другими препаратами, которые не принадлежат к антиретровирусным, представлены ниже.

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы

Атазанавір/ритонавир. Одновременное приложение из тенофовиром приводит к повышению экспозиции тенофовиру. Высшие концентрации тенофовиру могут приводить к возникновению побочных реакций, включая нарушение функции почек. Одновременное приложение из ефавиренцом не рекомендовано. Взаимодействие из емтрицитабином не изучалось. Одновременное применение атазанавиру/ритонавиру и препарату Трастива не рекомендовано.

Дарунавір/ритонавир. Взаимодействие из ефавиренцом и тенофовиром : Трастива в комбинации из дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к субоптимальным уровням Cmin дарунавиру; Если препарат Трастива применять в комбинации из дарунавиром/ритонавиром, комбинацию дарунавиру/ритонавиру следует применять в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки. Дарунавір/ритонавир следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Трастива(см. ритонавир ниже). Взаимодействие из емтрицитабином не изучалось; поскольку пути выведения разные, взаимодействие не ожидается. Может быть нужным мониторинг функции почек, особенно у пациентов с основным системным заболеванием или заболеванием почек, а также у пациентов, которые применяют нефротоксические препараты.

Фосампренавір/ритонавир. Клинически значимых фармакокинетичних реакций из ефавиренцом не наблюдалось. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиру дизопроксилу фумаратом не изучались. Трастива и фосампренавир/ритонавир можно применять одновременно без коррекции дозы(см. ритонавир ниже).

Індинавір. При применении индинавиру в дозе 1000 мг каждые 8 часы из ефавиренцом в дозе 600 мг 1 раз в сутки наблюдалось снижение экспозиции индинавиру(индукция CYP3A4). Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации дозирования индинавиру при применении препарата Трастива. Поскольку клиническое значение снижения концентраций индинавиру не установлено, магнитуду выявленного фармакокинетичной взаимодействия следует принимать во внимание, выбирая схему лечения, в которой есть ефавиренц(компонент препарата Трастива) и индинавир.

Лопінавір/ритонавир. Концентрации тенофовиру свыше 300 мг 1 раз в сутки могут стимулировать развитие побочных реакций, включая нарушение функции почек. Взаимодействие из ефавиренцом: значительное снижение экспозиции лопинавиру, при котором необходимая коррекция дозы лопинавиру/ритонавиру; при применении комбинации из ефавиренцом и двумя НІЗТ, 533/133 мг лопинавиру/ритонавиру(мягкие капсулы) 2 разы на сутки приводит к подобным концентрациям лопинавиру в плазме крови, как и применению лопинавиру/ритонавиру(мягкие капсулы) 400/100 мг 2 разы на сутки без ефавиренцу(исторические данные). Взаимодействия из емтрицитабином не изучались. Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации дозирования лопинавиру/ ритонавиру при применении препарата Трастива. Одновременное применение лопинавиру/ ритонавиру с препаратом Трастива не рекомендовано.

Ритонавір. Комбинация ефавиренцу из ритонавиром(500 мг или 600 мг 2 разы на сутки) переносилась не очень хорошо(возникали головокружение, тошнота, парестезия, повышение уровней печеночных энзимов). Данных относительно переносимости ефавиренцу с низкими дозами ритонавиру(100 мг 1 или 2 разы на сутки) недостаточно. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиру дизопроксилу фумаратом не изучались. Одновременное применение ритонавиру в дозе 600 мг и препарату Трастива не рекомендовано. При применении препарата Трастива с низкими дозами ритонавиру следует помнить о возможном росте частоты ефавиренцасоцийованих побочных реакций(в результате возможного фармакодинамичной взаимодействия).

Саквінавір/ритонавир. Взаимодействия из емтрицитабином и из ефавиренцом не изучались. Относительно одновременного применения ефавиренцу с низкими дозами ритонавиру в комбинации с ингибитором протеазы см. ритонавир выше. Не наблюдались клинически значимые фармакокинетични взаимодействия при одновременном применении тенофовиру дизопроксилу фумарата из ритонавиром и саквинавиром. Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации относительно дозирования саквинавиру/ ритонавиру при применении препарата Трастива. Одновременное применение саквинавиру/ритонавиру и препарату Трастива не рекомендовано. Применение препарата Трастива в комбинации из саквинавиром как единственным ингибитором протеазы не рекомендовано.

Антагонисты CCR5

Маравірок. Концентрации ефавиренцу и тенофовиру не определяли; влиянию не ожидается. Взаимодействия из емтрицитабином не изучались. Следует ознакомиться с инструкцией на препарат, который содержит маравирок.

Ингибитор перенесения цепи интегразой

Ралтегравір. Взаимодействия из емтрицитабином не изучались. Трастива и ралтегравир можно применять одновременно без коррекции дозирования.

НІЗТ и ННІЗТ

НІЗТ. Специальные исследования взаимодействий между ефавиренцом и НІЗТ(отличающимися от ламивудину, зидовудину, тенофовиру дизопроксилу фумарата) не проводились. Клинически значимые взаимодействия не наблюдались и не ожидаются, поскольку НІЗТ и ефавиренц метаболизуються различными путями, потому маловероятно, чтобы они конкурировали за те же ферменты метаболизма и пути выведения. Через сходство ламивудину и емтрицитабину(компонента Трастиви) их не следует применять одновременно.

ННІЗТ. Взаимодействия из ефавиренцом не изучались. Поскольку подтверждено, что применение двух ННІЗТ не является благоприятным относительно эффективности и безопасности, одновременное применение препарата Трастива и другого ННІЗТ не рекомендовано.

Диданозин. Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину приводит до 40-60 % роста системной экспозиции диданозину, что может повышать риск возникновения побочных реакций, ассоциируемых из диданозином. Редко сообщалось о панкреатите и лактоцидоз(иногда с летальным следствием). Одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и диданозину в дозе 400 мг на сутки ассоциирует со значимым снижением количества CD4 клеток, возможно, через внутренне-клеточное взаимодействие, которое повышает уровень фосфорилированного(то есть активного) диданозину. Снижение дозы диданозину до 250 мг при одновременном применении тенофовиру дизопроксилу фумарата ассоциировалось с сообщениями о высоких показателях вирусологической неэффективности(в ходе тестирования нескольких комбинаций). Взаимодействия из ефавиренцом и емтрицитабином не изучались. Одновременное применение препарата Трастива и диданозину не рекомендовано.

Средства против вируса гепатита С

Боцепревір. Концентрации боцепревиру в плазме уменьшались при одновременном приложении из ефавиренцом как составляющей Трастиви. Клинический ответ на такое снижение концентраций боцепревиру не был определен непосредственно.

Телапревір. При совместимом назначении Трастиви и телапревиру дозирование телапревиру должно представлять 1,125 мг каждые 8 часы.

Антибиотики

Кларитроміцин. В 46 % неинфицированных добровольцев, которые получали ефавиренц и кларитромицин, возникало высыпание. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Клиническое значение изменений уровней кларитромицину в плазме крови неизвестно. Можно рассмотреть вопрос о применении альтернативного кларитромицину препарата(например азитромицину). Другие макролидни антибиотики, такие как эритромицин, в комбинации из Трастивою не изучались.

Антимікобактеріальні

Рифабутин. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Суточную дозу рифабутину следует повысить на 50 % при применении препарата Трастива. Следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы рифабутину в 2 разы при применении в схемах лечения, когда рифабутин следует принимать 2 или 3 разы на неделю в комбинации из Трастивою.

Рифампіцин. Взаимодействия из емтрицитабином не изучались. При применении препарата Трастива из рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг дополнительная доза ефавиренцу 200 мг/сутки(в целом 800 мг) может обеспечить экспозицию, которая достигается при дозе ефавиренцу 600 мг без рифампицину. Клинический эффект такой корректировки дозы должным образом не оценивался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Не рекомендовано корректировать дозу рифампицину при применении с препаратом Трастива.

Противогрибковые

Ітраконазол. При взаимодействии из ефавиренцом происходило снижение концентраций итраконазолу(индукция CYP3A4). Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку нет рекомендаций относительно дозы итраконазолу при применении с препаратом Трастива, следует рассмотреть вопрос об альтернативном противогрибковом лечении.

Позаконазол. При взаимодействии из ефавиренцом(400 мг 1 раз в сутки) происходило значительное снижение AUC и Cmax(индукция УДФ-глюкуронілтрансферази). Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Одновременного применения позаконазолу и препарата Трастива следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает риск.

Вориконазол. Одновременное применение стандартных доз ефавиренцу и вориконазолу противопоказано. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу ефавиренцу изменить невозможно; поэтому нельзя применять одновременно Трастиву и вориконазол.

Противомалярийные

Артеметер/лумефантрин. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Уменьшение концентраций артеметера, дигидроартемизинину или лумефантрину может повлиять на снижение антималярийного эффекта, рекомендовано осторожно применять одновременно Трастиву и артеметер/лумефантрин.

Атоваквон и прогуанилу гидрохлорид. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Одновременное применение атоваквону/прогуанилу с препаратом Трастива следует избегать в случае возможности.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Карбамазепин. При взаимодействии из ефавиренцом происходило снижение концентраций карбамазепину(индукция CYP3A4) и снижение концентраций ефавиренцу(индукция CYP3A4 и CYP2В6); одновременное применение высших доз ефавиренцу или карбамазепину не изучалось. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Нет рекомендаций относительно применения карбамазепину и препарату Трастива. Следует рассмотреть вопрос о применении альтернативного противосудорожного препарата. Следует периодически проверять уровни карбамазепину.

Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные препараты, которые являются субстратами изоферментов CYP450. Взаимодействие из ефавиренцом, емтрицитабином или тенофовиру дизопроксилу фумаратом не изучалась. Существует возможность снижения или повышения плазменных концентраций фенитоину, фенобарбитала и других противосудорожных средств, которые являются субстратами изоферментов CYP450, при применении из ефавиренцом. При применении препарата Трастива с противосудорожным препаратом, который является субстратом изоферментов CYP450, следует периодически определять уровни противосудорожного препарата.

Вальпроєва кислота. Нет клинически значимого влияния на фармакокинетику ефавиренцу. Ограниченные данные указывают на отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты. Взаимодействие из емтрицитабином или тенофовиром не изучалась. Трастиву и вальпроеву кислоту можно применять одновременно без корректировки дозы. По состоянию пациентов необходимо наблюдать относительно контроля судорог.

Вігабатрин, габапентин. Взаимодействия не изучались. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся лишь в неизмененном виде с мочой, потому является маловероятной конкуренция из ефавиренцом за те же метаболические ферменты и пути выведения. Трастиву и вигабатрин можно применять одновременно без корректировки дозы.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Варфарин, аценокумарол. Взаимодействия не изучались. Плазменные концентрации и эффекты варфарину или аценокумаролу потенциально повышаются или снижаются ефавиренцом. При одновременном приложении с препаратом Трастива может быть нужная коррекция дозы варфарину или аценокумаролу.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(ССЗЗС)

Серталін. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. При одновременном применении препарата Трастива дозу серталину повышают в зависимости от клинического ответа.

Пароксетин. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Препарат Трастива и пароксетин можно применять одновременно без корректировки дозы.

Флуоксетин. Взаимодействия не изучались. Поскольку флуоксетин и пароксетин имеют похожие профили метаболизма(например сильное ингибуючий влияние на CYP2D6), ожидается подобное отсутствие взаимодействия из флуоксетином.

Ингибиторы обратного увлечения норэпинефрина и допамина

Бупропіон. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Увеличение дозы бупропиону должно зависеть от клинического ответа, но не следует превышать максимальную рекомендованную дозу. Нет необходимости в коррекции дозы ефавиренцу.

СЕРЦЕВОСУДИННІ ПРЕПАРАТЫ

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтіазем. Повышение фармакокинетичних показателей ефавиренцу не считается клинически значимым. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. При одновременном приложении с препаратом Трастива дозу дилтиазему следует корректировать в зависимости от клинического ответа(см. инструкцию на дилтиазем).

Верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин. Взаимодействия из ефавиренцом, емтрицитабином и тенофовиру дизопроксилу фумаратом не изучали. При одновременном применении ефавиренцу с блокаторами кальциевых каналов, которые являются субстратами фермента CYP3A4, возможное снижение плазменной концентрации блокатора кальциевых каналов. При одновременном приложении с препаратом Трастива дозу блокатора кальциевых каналов следует корректировать в зависимости от клинического ответа(см. инструкцию на препарат).

ПРЕПАРАТЫ, КОТОРЫЕ СНИЖАЮТ УРОВНИ ЛИПИДОВ

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктази

Аторвастатин. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном приложении с препаратом Трастива может быть необходимым корректировки дозы аторвастатину(см. инструкцию на аторвастатин).

Правастатин. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном приложении с препаратом Трастива может быть необходимым корректировки дозы правастатину(см. инструкцию на правастатин).

Симвастатин. Одновременное применение ефавиренцу из аторвастатином, правастатином или симвастатином не влияло на показатели AUC и Cmax ефавиренцу. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном приложении с препаратом Трастива может быть необходимым корректировки дозы симвастатину(см. инструкцию на симвастатин).

Розувастатин. Взаимодействия не изучались. Розувастатин выводится преимущественно в неизмененном виде с калом, потому взаимодействие из ефавиренцом не ожидается. Препарат Трастива и розувастатин можно применять одновременно без корректировки дозы.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Перорально: етинилестрадиол + норгестамин. Ефавіренц: отсутствие клинически значимого взаимодействия. Клиническое значение таких эффектов неизвестно. Взаимодействия из емтрицитабином не изучались. Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.

Инъекции: депомедроксипрогестерону ацетат(ДМПА). В трехмесячном исследовании взаимодействий не наблюдалось существенных отличий показателей фармакокинетики ДМПА у пациентов, которые получали антиретровирусную терапию из ефавиренцом, и которые не получали антиретровирусное лечение. Подобные результаты наблюдали другие исследователи, хотя плазменные уровни ДМПА были больше вариабельными во втором исследовании. В обоих исследованиях уровни прогестерона в плазме крови у пациентов, которые получали ефавиренц и ДМПА, оставались низкими, что свидетельствует о притеснении овуляции. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку данных очень мало, дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.

Імплант: етоногестрел. Взаимодействия не изучались. Возможное снижение экспозиции етоногестрелу(индукция CYP3A4). В постмаркетинговый период были одиночные случаи неэффективности контрацепции у пациентов, которые применяли етоногестрел из ефавиренцом. Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.

ИММУНОСУПРЕССОРЫ

Иммуносупрессоры, что метаболизуються CYP3A4(например, циклоспорин, такролимус, сиролимус). Взаимодействия из ефавиренцом не изучались. Возможное снижение экспозиции иммуносупрессора(индукция CYP3A4). Не предусматривается, что иммуносупрессоры будут влиять на экспозицию ефавиренцу. Может быть необходимым корректировки дозы иммуносупрессора. В начале и в конце лечения препаратом Трастива рекомендовано проводить тщательный мониторинг концентрации иммуносупрессора в течение по крайней мере 2 недель(до достижения стабильных концентраций).

ОПИОИД

Метадон. В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных инъекционных наркоманов одновременное применение ефавиренцу и метадону приводило к снижению плазменных уровней метадона и появления признаков отмены опиатов. Для облегчения симптомов отмены дозу метадона повышали в среднем на 22 %. Взаимодействии из емтрицитабином не изучались.

По состоянию пациентов, которые получают одновременно метадон и препарат Трастива, следует наблюдать относительно появления симптомов отмены, а дозу метадона повысить с целью облегчения симптомов.

Бупренорфін/налоксон. Нет клинически значимого фармакокинетичной взаимодействия из ефавиренцом. Взаимодействия из емтрицитабином и тенофовиром не изучались. Хотя экспозиция бупренорфину снижается, симптомов отмены не наблюдалось. При одновременном приложении с препаратом Трастива корректировки дозы бупренорфину может быть не нужно.

Исследования, которые проводились с другими препаратами. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий, когда ефавиренц применяли вместе с азитромицином, цетиризином, фозампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами, которые содержат гидроксид магния/алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия из ефавиренцом или другими азольними противогрибковыми средствами(например кетоконазолом) не изучалась.

Не выявлено клинически значимого фармакокинетичной взаимодействия при одновременном применении емтрицитабину из ставудином, зидовудином или фамцикловиром, а также клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме тенофовиру дизопроксилу фумарата из емтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.

Особенности применения

Одновременное приложение с другими лекарственными средствами.

Поскольку препарат Трастива является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, которые содержат такие же действующие вещества, - емтрицитабин или тенофовиру дизопроксилу фумарат. Препарат Трастива не следует применять с лекарственными средствами, которые содержат ефавиренц, за исключением случаев, когда необходимая коррекция дозы(например, при применении из рифампицином). В виду аналогичности емтрицитабину препарат Трастива не следует применять одновременно с другими аналогами цитидину(например из ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с адефовиру дипивоксилом.

Одновременное применение препарата Трастива и диданозину не рекомендовано, поскольку экспозиция диданозину значительно усиливается после применения из тенофовиру дизипроксилу фумаратом, который может повышать риск развития побочных реакций, ассоциируемых из диданозином. Редко сообщалось о развитии панкреатита и лактоацидозу, иногда с летальным следствием.

Нет данных относительно безопасности и эффективности применения препарата Трастива в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Одновременное приложение с экстрактом гинкго билоба не рекомендовано(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Переход от схемы противовирусного лечения, которое включает ингибитор протеазы.

Имеющиеся данные указывают на то, что у пациентов при переходе от схемы противовирусного лечения, которая включает ингибитор протеазы, к применению препарата Трастива, может снижаться ответ на терапию. По состоянию таких пациентов следует внимательно наблюдать относительно повышения вирусной нагрузки и(поскольку профиль беспечности применения ефавиренцу и ингибиторов протеазы отличается) побочных реакций.

Оппортунистичные инфекции.

У пациентов, которые получают препарат Трастива или любую другую противовирусную терапию, могут развиваться оппортунистичные инфекции или другие осложнения Вич-инфекции. По этой причине врач должен проводить тщательное клиническое наблюдение состояния пациентов из ВІЛ-асоційованими заболеваниями.

Передача ВИЧ.

Пациенту следует объяснить, что противовирусные препараты, в том числе Трастива, не защищают от риска передаче ВИЧ другим людям при половом контакте или через кровь. Следует продолжать придерживаться соответствующих мер безопасности.

Влияние приема еды.

Применение препарата Трастива во время приема еды может усиливать экспозицию ефавиренцу и приводить к росту частоты возникновения побочных реакций. Препарат рекомендовано применять на пустой желудок, желательно перед сном.

Заболевание печенки.

Фармакокинетика, безопасность и ефективніcть препарату Трастива у пациентов с серьезными заболеваниями печенки не установлены. Препарат Трастива противопоказан пациентам с нарушениями функции печенки тяжелой степени и не рекомендованный пациентам с нарушениями функции печенки средней степени тяжести. Поскольку ефавиренц метаболизуеться главным образом системой цитохрома P450(CYP450), следует с осторожностью применять препарат Трастива пациентам с нарушениями функции печенки легкой степени. По состоянию таких пациентов нужно тщательным образом наблюдать относительно появления побочных эффектов ефавиренцу, особенно симптомов со стороны нервной системы. С периодическими интервалами следует проводить лабораторные анализы для оценки течения заболевания печенки.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печенки, включая хронический активный гепатит, в ходе комбинированной противовирусной терапии повышается частота патологических изменений функции печенки; по состоянию таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При признаках ухудшения течения заболевания печенки или стойкого повышения уровней трансаминаз сыворотки крови(в >5 разы за верхний предел нормы) следует сопоставить преимущества продолжения лечения препаратом Трастива и потенциальные риски выраженной печеночной токсичности. Относительно таких пациентов следует рассмотреть вопрос о временном прекращении или отмене лечения.

У пациентов, которые получают лечение другими препаратами, которые ассоциируют с развитием печеночной токсичности, рекомендовано контролировать уровни печеночных ферментов.

Реакции со стороны печенки.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о печеночной недостаточности у пациентов с отсутствием в анамнезе заболеваний печенки или известных факторов риска. У всех пациентов(независимо от наличия нарушения функции печенки или факторов риска) следует рассмотреть вопрос о мониторинге уровней печеночных ферментов.

Пациенты с ВИЧ и коинфекциею вирусу гепатита В(ВГВ) или С(ВГС).

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые получают комбинированную противовирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печенки.

Врач должен руководствоваться текущими рекомендациями относительно лечения ВИЧ для проведения оптимальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов из коинфекциею ВГВ.

В случае одновременной противовирусной терапии гепатита В или Со следует ознакомиться с соответствующими инструкциями на препараты, которые применяются.

Безопасность и эффективность применения препарата Трастива для лечения хронической инфекции ВГВ не исследовались. В исследованиях фармакодинамики емтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против ВГВ.

Небольшой клинический опыт свидетельствует об активности против ВГВ в емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата при их приложении в комбинированной противовирусной терапии для контроля Вич-инфекции. Отмена препарата Трастива у пациентов с ВИЧ и ВГВ может приводить к резкому тяжелому обострению гепатита. Пациенты с ВИЧ и ВГВ, которые прекратили лечение препаратом Трастива, должны быть под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение по крайней мере 4 месяцев после окончания терапии. В случае необходимости лечения гепатита В может быть возобновлено. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печенки или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку посттерапевтическое обострение гепатита может приводить к декомпенсации функции печенки.

Симптомы со стороны психики.

О побочных реакциях со стороны психики сообщалось у пациентов, которые получали лечение ефавиренцом. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе имеют высший риск развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. В постмаркетинговом периоде сообщалось о тяжелой депрессии, летальное следствие через суицид, бред и психозоподибну поведение. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальних мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, или связаны эти симптомы с приемом ефавиренцу, и если это подтвердится, определить, или преобладает польза от продолжения лечения над риском.

Симптомы со стороны нервной системы.

О симптомах, включая(но не ограничиваясь) головокружение, бессонницу, сонливость, ухудшение концентрации внимания и патологические сны, часто сообщалось у пациентов, которые получали ефавиренц в дозе 600 мг в клинических исследованиях. Головокружение часто возникало в клинических исследованиях применения емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата. О головной боли сообщалось в ходе исследований емтрицитабину. Симптомы со стороны нервной системы, которые ассоциируют с применением ефавиренцу, обычно возникали в первые 1-2 дни и исчезали, как правило, через 2-4 недели лечения. Пациентов необходимо поинформировать, что вышеупомянутые симптомы, которые часто возникают, вероятно, исчезнут при продолжении лечения и не предусматривают дальнейшего развития любых симптомов со стороны психики, которые возникают менее часто.

Судороги.

При применении ефавиренцу судороги наблюдались у пациентов с судорогами в анамнезе. Пациенты, которые получают одновременно антиконвульсанти, что метаболизуються преимущественно печенкой(такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), могут нуждаться периодического мониторинга их уровней в плазме. При исследовании взаимодействия лекарственных средств плазменные концентрации карбамазепину снижались при одновременном применении карбамазепину из ефавиренцом. Меры предосторожностей нужно принять для всех пациентов с судорогами в анамнезе.

Нарушение функции почек.

Препарат Трастива не рекомендован пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени(клиренс креатинина <50 мл/хв). У пациентов с такими состояниями при применении комбинированных таблеток невозможно откорректировать дозу емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата. Следует избегать применения препарата Трастива, если одновременно назначенно или недавно проводилось лечение нефротоксическим препаратом. Перед началом лечения препаратом Трастива у всех пациентов рекомендовано определять клиренс креатинина, а функцию почек(клиренс креатинина и фосфат сыворотки крови) проверять 1 раз на 4 недели в течение первого года терапии, потом - 1 раз на 3 месяцы.

Влияние на кости.

Патологические изменения костной ткани(нечасто приводят к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатиею. Если есть подозрения на патологические изменения костной ткани, следует провести соответствующие консультации.

Реакции со стороны кожи.

При отдельном применении компонентов препарата Трастива сообщалось о высыпании от легкого к умеренной степени. Высыпание, связанное с применением ефавиренцу, обычно исчезало при продолжении лечения. Применения соответствующих антигистаминив та/або кортикостероидов может улучшать переносимость и убыстрять исчезновение высыпания. Тяжелая форма высыпания, ассоциируемая с образованием пузырей, влажной десквамации или язв, наблюдалась в свыше 1 % пациента при лечении ефавиренцом. Мультиформна эритема или синдром Стівенса-Джонсона наблюдались с частотой 0,1 %. Препарат Трастива следует отменить пациентам с тяжелой формой высыпания, которое характеризуется пузырями, десквамацией, впечатлением слизистых оболочек или лихорадкой. Опыт применения ефавиренцу пациентам, которым был отменен другой препарат класса ННІЗТ, ограничен. Препарат Трастива не рекомендовано применять пациентам с опасными для жизни реакциями со стороны кожи(такими как синдром Стівенса-Джонсона), которые возникали в период применения ННІЗТ.

Лактоацидоз.

О лактоацидоз, как правило связанный с печеночным стеатозом, сообщалось при применении нуклеозидних аналогов. Ранние симптомы(симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы со стороны пищеварительного тракта(тошнота, блюет, абдоминальная боль), неспецифическое недомогательство, отсутствие аппетита, снижения массы тела, респираторные симптомы(быстрое та/або глубокое дыхание) и неврологические симптомы(в том числе проворная слабость). При лактоацидози показатель летальности является высоким и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Как правило, лактоацидоз возникает через несколько месяцев лечения.

Лечение нуклеозидними аналогами следует прекратить при симптоматической гиперлактатемии и метаболическом/лактатном ацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или быстром росте уровней аминотрансферази.

Следует с осторожностью назначать нуклеозидни аналоги пациентам(особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печенки или печеночного стеатозу(включая определены лекарственные средства и алкоголь). У пациентов с коинфекциею вирусом гепатита С, которые получают альфа-интерферон и рибавирин, риск может быть особенно высоким. Следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов с повышенным риском.

Липодистрофия.

У пациентов с ВИЧ комбинированная противовирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани(липодистрофией). На данное время отдаленные последствия таких реакций неизвестны; механизм изучен неполной. Связь между висцеральним липоматозом и применением нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази гипотетическая. Высокий риск липодистрофии связан с индивидуальными факторами(например, старший возраст), а также с медикаментозными факторами, такими как большая длительность антиретровирусного лечения и ассоциируемые метаболические нарушения. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует рассмотреть вопрос об определении уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови натощак. При нарушении обмена липидов следует провести лечение согласно клиническим показаниям.

Митохондриальная дисфункция.

Аналоги нуклеозидив и нуклеотидов іn vіtro и іn vіvo были причиной разных митохондриальных повреждений. Сообщалось о нарушении функции митохондрий в ВІЛ-негативних детей, на которых влияли нуклеозидни аналоги іn utero та/або в постнатальном периоде. Наблюдались такие основные побочные реакции: гематологические нарушения(анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма(гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто имеют временный характер. Сообщалось о некоторых поздних неврологических нарушениях(артериальная гипертензия, судороги, патологическое поведение). Доныне точно неизвестно, или являются неврологические нарушения временными или постоянными. Относительно каждого ребенка(даже ВІЛ-негативної), на которого влияли in utero нуклеотиды и нуклеозидни аналоги, следует проводить дальнейшее клиническое и лабораторное наблюдение, а в случае появления соответствующих признаков или симптомов - провести полное обследование относительно возможной митохондриальной дисфункции. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации относительно применения антиретровирусных препаратов у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) зажигательные реакции на бессимптомный или остаточный оппортунистичный патоген могут возникать чаще и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или обострения симптомов. В основном такие реакции наблюдаются в течение первых несколько недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером является цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або локальные микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Любые симптомы воспаления нужно в случае необходимости оценить и призначит соответствующее лечение.

Также сообщалось об аутоимунни нарушении(такие как базедовая болезнь) при иммунной реактивации; однако период времени к возникновению нарушения был разным и такие реакции могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Хотя и считается, что этиология является многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдали преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями Вич-инфекции та/або в случае длительной КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущению скованности или в случае затруднения движения в суставах.

Пациенты с мутациями ВІЛ- 1.

Следует избегать применения препарата Трастива пациентам с мутациями K65R, M184V/I или K103N ВІЛ- 1.

Пожилой возраст.

Применение препарата Трастива не изучалось у пациентов в возрасте от 65 лет. Более вероятно, что у людей пожилого возраста функция печенки или почек является ослабленной, потому следует с осторожностью проводить лечение препаратом Трастива таких пациентов.

Вспомогательные вещества.

Данный препарат содержит 1 ммоль(23,6 мг) натрию в 1 дозе, что следует учитывать пациентам, которые соблюдают диету с контролем потребления натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, которые получают препарат Трастива, не должны планировать беременность. У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения препаратом следует выполнить тест на беременность.

Контрацепция у мужчин и женщин. Всегда следует применять барьерный метод в комбинации с другими средствами контрацепции(например пероральными или другими гормональными контрацептивами) во время лечения препаратом Трастива. Поскольку ефавиренц имеет длительный период полувыведения, рекомендовано применять соответствующие методы контрацепции в течение 12 недель после прекращения применения препарата.

Беременность.

Ефавіренц. Состоянием на июль 2010 года к Реестру беременностей с экспозицией антиретровирусных препаратов пришло 718 сообщения об экспозиции ефавиренцу(компонент в схеме лечения) в И триместре беременности с дальнейшим рождением 604 живых детей. У одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных патологий были подобными таким показателям у детей с экспозицией схем лечения, в которые не входил ефавиренц, а также в ВІЛ-негативних детей группы контроля. Частота дефекта нервной трубки в общей популяции представляет 0,5-1 случай на 1000 живых новорожденных. В ретроспективных сообщениях было 6 случаи, которые согласовались с дефектом нервной трубки, включая менингомиелоцеле; все эти случаи касались женщин, которые в И триместре беременности получали лечение, которое включало ефавиренц. Причинная взаимосвязь между такими явлениями и применением ефавиренцу не установлена, а общее количество беременных, которые получали лечение ефавиренцом, неизвестно.

Поскольку дефект нервной трубки возникает в течение первых 4 недель фетального развития(до закрытия нервной трубки), потенциальный риск касается женщин, которые применяют ефавиренц в течение И триместру беременности.

При введении ефавиренцу обезьянам наблюдались мальформации в плода.

Емтрицитабін и тенофовиру дизопроксилу фумарат. Имеются даны относительно беременных женщин(300-1000 результаты беременности) указывают на отсутствие мальформаций или фетальной/неонатальной токсичности, связанной с емтрицитабином и тенофовиру дизопроксилу фумаратом. Исследования на животных с применением этих препаратов не выявили репродуктивную токсичность.

Препарат Трастива не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения ефавіренцом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Кормление груддю. Емтрицитабін и тенофовир проникают в грудное молоко человека. Недостаточно информация относительно эффектов емтрицитабину и тенофовиру у новорожденных/детей. Исследования на крысах продемонстрировали, что ефавиренц проникает в грудное молоко; концентрации ефавиренцу были намного выше, чем уровни в материнской плазме крови. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя, потому препарат Трастива не следует применять в период кормления груддю.

Согласно общепринятому правилу, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендовано кормить детей груддю для исключения передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность. Нет данных относительно влияния препарата Трастива у человека. Исследования на животных не показали вредного влияния ефавиренцу, емтрицитабину или тенофовиру дизопроксилу фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автомобилем и при выполнении работы с другими механизмами не проводились. Однако сообщалось о случаях головокружения во время приема ефавиренцу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата. Ефавіренц может также вызывать ухудшение концентрации внимания та/або сонливость. Пациенты должны знать, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных занятий, например управление автомобилем или работы с разными механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач с опытом лечения Вич-инфекции.

Способ применения.

Препарат Трастива применяют 1 раз в сутки.

Таблетки следует глотать целыми, запивая водой.

Дозирование.

Взрослые.

Рекомендованная доза препарата Трастива представляет 1 таблетку(перорально) 1 раз в сутки. Если пациент пропустил прием дежурной дозы препарата Трастива и с момента надлежащего времени приема прошло не больше 12 часов, пациенту следует как можно быстрее принять препарат и в дальнейшем продолжать придерживаться обычного режима применения препарата. Если пациент пропустил прием дежурной дозы препарата, и с момента надлежащего времени приема прошло больше 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но в дальнейшем продолжить прием препарата в обычном установленном режиме.

Если в течение 1 часа после приема препарата Трастива у пациента возникло блюет, ему следует принять еще одну таблетку. Если блюет возникло у пациента больше чем через 1 час после приема препарата, принимать еще 1 таблетку нет потребности.

Препарат Трастива рекомендовано принимать на пустой желудок, поскольку еда может усиливать экспозицию ефавиренцу, что может приводить к повышению частоты побочных реакций. Для улучшения переносимости ефавиренцу(учитывая побочные реакции со стороны нервной системы) препарат рекомендовано принимать перед сном.

Если показано прекратить применения одного из компонентов препарата Трастива или необходимо модифицировать дозу, следует перейти на лечение формами выпуска ефавиренцу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата отдельно. Следует ознакомиться с инструкциями на эти препараты.

При отмене препарата Трастива следует помнить о длительном периоде полувыведения ефавиренцу и длительном внутриклеточном периоде полувыведения емтрицитабину и тенофовиру. Через индивидуальные вариации таких показателей и проблемы развития резистентности следует руководствоваться указаниями из лечения ВИЧ, принимая также во внимание причины отмены препарата.

Коррекция дозы. Если препарат Трастива применять одновременно с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг, следует рассмотреть вопрос о дополнительной дозе ефавиренцу 200 мг/сутки(в целом 800 мг).

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Препарат Трастива следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек. Препарат Трастива не рекомендован пациентам с нарушениями функции почек средней или тяжелой степени(клиренс креатинина <50 мл/хв). Для пациентов с такими состояниями необходимо корректировать дозу емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата, который является невозможным при применении комбинированных таблеток.

Пациенты с нарушениями функции печенки. Пациенты с нарушением функции печенки легкой степени(класс А за шкалой Чайлда-П'ю) могут применять препарат Трастива в обычной рекомендованной дозе. Состояние пациентов следует тщательным образом наблюдать относительно развития побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы, связанных с применением ефавиренцу.

Потом отмены препарата Трастива следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов из коинфекциею ВИЧ и ВГВ относительно симптомов обострения гепатита.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата Трастива детям(в возрасте до 18 лет) не установлены, потому его приложение не рекомендовано этой группе пациентов.

Передозировка

У пациентов, которые неумышленно применяли ефавиренц в дозе 600 мг 2 разы на сутки, усиливались симптомы со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдалось непроизвольное сокращение мышц.

В случае передозировки следует наблюдать по состоянию пациента относительно признаков токсичности и в случае необходимости провести стандартное пидтримуюче лечение.

Может быть целесообразным назначение активированного угля для выведения неабсорбированного ефавиренцу. Специфического антидота ефавиренцу нет. Поскольку ефавиренц активно связывается с белками крови, маловероятно, что при диализе значительное количество препарата будет выведено из крови.

При проведении гемодиализа из организма может быть выведено до 30 % емтрицитабину и приблизительно 10 % тенофовиру. Неизвестно о возможности выведения емтрицитабину или тенофовиру при проведении перитонеального диализа.

Побочные реакции

Короткая характеристика профиля безопасности.

Комбинация ефавиренцу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата изучалась в 460 пациентов, которые применяли или таблетки комбинированного препарата с фиксированной дозой(исследование AI266073), или компоненты препарата(исследование GS - 01-934). Побочные реакции были, как правило, подобными реакциям, которые наблюдались в предыдущих исследованиях с применением отдельных компонентов. Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, которые рассматривались как возможно или вероятно связаны с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой в течение 48 недель исследования AI266073, : психические нарушения(16 %), нарушения со стороны нервной системы(13 %) и нарушения со стороны ЖКТ(7 %).

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, такие как синдром Стівенса-Джонсона и мультиформна эритема; нейропсихические побочные реакции(включая тяжелую депрессию, летальное следствие в результате суицида, психозоподибну поведение, судороги); тяжелые реакции со стороны печенки; панкреатит и лактоацидоз(иногда летальный).

Также редко сообщалось о нарушении функции почек, почечную недостаточность и почечную проксимальную тубулопатию(включая синдром Фанконі), что иногда сопровождалось патологическими изменениями костной ткани(нечасто переломами). Рекомендовано проводить мониторинг функции почек у пациентов, которые получают лечение препаратом Трастива.

Прекращение лечения препаратом Трастива у пациентов из коинфекциею ВИЧ и ВГВ может приводить к резкому тяжелому обострению гепатита.

Применение препарата Трастива во время еды может повышать экспозицию ефавиренцу и частоту развития побочных реакций.

Таблица побочных реакций.

Побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и постмаркетингового периода применения комбинированного препарата с фиксированной дозой и отдельных компонентов этого препарата при КАРТ, указаны в таблице ниже(за классами систем органов, частотой и компонентами препарата, к которым возникали побочные реакции). В каждой группе частоты побочные реакции указанные в порядке снижения серьезности. Частота определена как: очень часто(≥1/10), часто(от ≥1/100 к <1/10), нечасто(от ≥1/1000 к <1/100) или редко(от ≥1/10000 к < 1/1000).

Побочные реакции, ассоциируемые с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой.

Побочные реакции, которые рассматривались как возможно или вероятно связаны с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой в исследовании AI266073(в течение 48 недель; n=3D203) и не ассоциируют с применением одного из отдельных компонентов препарата, включают: часто - анорексия; нечасто - сухость в рту, бессвязное вещание, усиление аппетита, послабления либидо, миалгия.

Таблица

Побочные реакции, ассоциируемые с комбинированным препаратом с фиксированной дозой(за компонентом, который повлек побочную реакцию).

1 При применении емтрицитабину у детей анемия возникала часто, изменение цвета кожи(усиление пигментации) - очень часто.

2 Эта побочная реакция может возникать в результате почечной проксимальной тубулопатии. При отсутствии такого состояния не рассматривается как причинно связана с применением тенофовиру дизопроксилу фумарата.

3 См. ниже подразделение "Описания отдельных побочных реакций".

4 Эта побочная реакция идентифицирована в ходе постмаркетингового наблюдения при применении ефавиренцу, емтрицитабину или тенофовир дизопроксилу фумарата. Частота установлена методом статистического подсчета, учитывая общее количество пациентов, которые получали ефавиренц в клинических исследованиях(n=3D3 969) или емтрицитабин в рандомизированных клинических исследованиях(n=3D1 563) или тенофовиру дизопроксилу фумарат в рандомизированных клинических исследованиях и расширенной программе(n=3D7 319).

Описание отдельных побочных реакций.

Высыпание. В клинических исследованиях применения ефавиренцу высыпание характеризовалось, как правило, макулопапулярним высыпанием кожи легкой и умеренной степени, и возникало в течение первых двух недель после начала лечения ефавиренцом. В большинстве пациентов высыпание исчезало в течение одного месяца при продолжении терапии ефавиренцом. Применение препарата Трастива можно возобновить пациентам, которые прекратили терапию через возникновение высыпания. При возобновлении лечения препаратом Трастива рекомендовано применять соответствующие антигистаминные средства та/або кортикостероиды.

Психические симптомы. У пациентов с нарушениями со стороны психики в анамнезе высший риск развития серьезных психических побочных реакций(указаны в таблице).

Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы наблюдаются часто при применении ефавиренцу(компонент препарата Трастива). В контролируемых клинических исследованиях ефавиренцу симптомы со стороны нервной системы(умеренной и тяжелой степени) возникали в 19 % пациентов(тяжелой степени - в 2 %), а 2 % пациентов прекратили лечения через развитие таких симптомов. Симптомы возникали, как правило, в течение первых 1-2 дней лечения ефавиренцом и исчезали через 2-4 недели лечения. Реакции могут возникать чаще при приеме препарата ТРАСТИВА одновременно с едой, возможно, в результате роста уровней ефавиренцу в плазме крови. Прием препарата перед сном улучшает переносимость таких симптомов.

Печеночная недостаточность при применении препарата ефавиренц. Согласно постмаркетинговому опыту, печеночная недостаточность, в том числе у пациентов без заболевания печенки в анамнезе или других факторов риска, иногда характеризовалась фульминантним ходом, в некоторых случаях, прогрессируя к необходимости трансплантации или летального следствия.

Нарушение функции почек. Поскольку препарат Трастива может приводить к впечатлению почек, рекомендовано проводить мониторинг функции почек.

Взаимодействие из диданозином. Одновременное применение препарата Трастива и диданозину не рекомендовано, поскольку это приводит к усилению на 40-60 % системной экспозиции диданозину, что, в свою очередь, повышает риск развития побочных эффектов диданозину. Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидоз, иногда с летальным следствием.

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия из стеатозом. О лактоацидоз, обычно ассоциируемый с печеночным стеатозом, сообщалось при применении нуклеозидних аналогов. Лечение нуклеозидним аналогом следует прекратить в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактоацидозу, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого роста уровней аминотрансфераз.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. КАРТ ассоциирует с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.

КАТР ассоциирует с перераспределением жировой ткани(липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферической и лицевой жировой ткани, увеличения количества внутрибрюшного и висцерального жиру, гипертрофию молочных желез и накопление дорсоцервикальной жировой ткани("бичий горб").

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом(на момент начала КАРТ) могут развиваться зажигательные реакции к бессимптомным или остаточным оппортунистичным инфекциям. Также сообщалось об аутоимунни нарушении(например базедовую болезнь); однако период времени к возникновению нарушения был разным и такие реакции могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или при длительном применении КАРТ. Частота такого нарушения неизвестна.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Гетеро Лабз Лімітед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юніт- V, Блок V и V- А, ТСIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit - V, Block V and V - A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.