Валацикловир-Гетеро

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВАЛАЦИКЛОВІР-ГЕТЕРО

(VALACICLOVIR-HETERO)

Состав

действующее вещество: валацикловир;

1 таблетка содержит 500 мг валацикловиру(в виде валацикловиру гидрохлорида);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, магнию стеарат; оболочка: Opadry White YS - 1-7003(титану диоксид(Е 171), гипромелоза, полиетиленгликоль 400, полисорбат 80).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: капсулоподибни таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой с надписью "V" с одной стороны и "500" из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные препараты прямого действия.

Код АТХ J05A B11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валацикловір - противовирусный препарат, L- валиновий эфир ацикловиру, что является аналогом пуринового(гуанин) нуклеозиду. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин с помощью валацикловиргидролази. Ацикловір является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса И и ІІ типа, вирусу Varicella zoster, цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна -Барр и вирусу герпеса человека VІ типа. Ацикловір ингибуе синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфатацикловиру. На первой стадии фосфорилирования необходимая активность вирусоспецифичного фермента. Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вирусу Эпштейна - Барр это вирусная тимидинкиназа(ТК), которая присутствующая лишь в клетках, инфицированных вирусом. Частичная селективность фосфорилирования хранится при цитомегаловирусной инфекции и будет опосредствовать через продукт гена фосфотрансферази UL97. Активация ацикловиру специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловиру(превращение из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Ацикловіру трифосфат конкурентно ингибуе вирусную ДНК-полімеразу и инкорпорируется в вирусную ДНК, которая приводит к облигатному(полного) разрыву цепи, прекращения синтеза ДНК, и следовательно, к блокированию репликации вируса.

Резистентность предопределена дефицитом тимидинкинази вируса, который приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда уменьшенная чувствительность к ацикловиру предопределена появлением штаммов вируса с нарушенной структурой вирусной ТК или ДНК-полімерази. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает такую у его дикого штамма.

Широкое мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у больных, которые лечились ацикловиром, дало возможность выяснить, что у больных с нормальным иммунитетом вирус с уменьшенной чувствительностью к ацикловиру встречается очень редко и нечасто проявляется лишь у больных с тяжелым нарушением иммунитета, например после трансплантации органов, или у реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапии злокачественных новообразований и ВИЧ-инфицированных.

Валацикловір убыстряет прекращение боли при лечении оперизувального герпеса, уменьшает длительность болевого синдрома, а также количество больных с зостерасоцийованим болью, в том числе с острой и постгерпетической невралгией.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью валацикловиру уменьшает риск острого отторжения трансплантата(больные после пересадки почек), частоту возникновения оппортунистичных инфекций и других инфекций, которые вызываются вирусом герпеса(вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема валацикловир хорошо всасывается, быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, очевидно, происходит с помощью фермента валацикловиргидролази, выделенного из печенки человека. Биодоступность ацикловиру при приеме 1 г валацикловиру представляет 54 % и не уменьшается во время приема еды. Фармакокинетика валацикловиру не является дозозависимой. Скорость и степень абсорбции уменьшаются с увеличением дозы, вызывая менее пропорциональное увеличение Сmax в пределах терапевтического увеличения доз и уменьшения биодоступности при применении доз, больше 500 мг. Средняя пиковая концентрация ацикловиру представляет 10-37 мкмоль(2,2-8,3 мкг/мл) после применения единичной дозы 250-2000 мг валацикловиру здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации - 1-2 часы. Пиковая концентрация валацикловиру в плазме представляет всего 4 % от концентрации ацикловиру и наступает в среднем через 30-100 минуты, а через 3 часы уменьшается ниже измеряемого количества. Фармакокінетичні параметры валацикловиру и ацикловиру после разового и повторного введения подобны.

Распределение

Связывание валацикловиру с белками плазмы очень низкое - 15 %. Проникновение в цереброспинальную жидкость(ЦСР), которая определяется соотношением ЦСР/AUC плазмы крови, - приблизительно 25 % для ацикловиру и метаболиту 8-гидроксиацикловир и 2,5 % для метаболиту 9-карбоксиметоксиметилгуанин.

Метаболизм

После перорального применения валацикловир превращается в ацикловир и L- валин через метаболизм первого прохождения в кишечнике та/або печенке. Небольшой мерой ацикловир превращается в метаболити 9-карбоксиметоксиметилгуанин с помощью алкоголь- и альдегиддегидрогенази и в 8-гидроксиацикловир с помощью альдегидоксидази. Приблизительно 88 % общей экспозиции препарата в плазме крови принадлежит ацикловиру, 11 % - 9-карбоксиметокиметилгуанину и 1 % - 8-гидроксиацикловиру. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизуються ферментами цитохрома Р450.

Выведение

Период полувыведения ацикловиру после одноразового и многократного введения валацикловиру больным с нормальной функцией почек представляет приблизительно 3 часы. Валацикловір выводится с мочой главным образом в виде ацикловиру(больше 80 % дозы) и его метаболиту 9-карбоксиметоксиметилгуанину.

Особенные группы пациентов

У больных с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловиру представляет приблизительно 14 часы.

Вирус оперизувального герпеса и вирус простого герпеса существенно не изменяют фармакокинетику ацикловиру и валацикловиру после перорального применения валацикловиру.

В исследовании фармакокинетики валацикловиру и ацикловиру во время поздних стадий беременности площадь под кривой "концентрация - время" ацикловиру в фазе плато после применения валацикловиру в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 разы выше, чем после применения ацикловиру перорально в дозе 1200 мг на сутки.

У пациентов с Вич-инфекцией фармакокинетични характеристики ацикловиру после применения разовой или многократной дозы 1000 мг или 2000 мг валацикловиру не изменялись сравнительно с такими у здоровых лиц.

У реципиентов трансплантатов органов, которые получали валацикловир в дозе 2000 мг 4 разы/сутки, максимальная концентрация ацикловиру равнялась или превышала такую у здоровых добровольцев, которые получали такую же дозу препарата, а суточные показатели площади под кривой "концентрация - время" были значительно больше.

Клинические характеристики

Показание

Лечение оперизувального герпеса(Herpes zoster).

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивный генитальный герпес.

Лечение лабиального герпеса(губной лихорадки).

Превентивное лечение(супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес.

Уменьшение передаче вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении валацикловиру как супресивной терапии в комбинации с безопасным сексом.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Противопоказание

Валацикловір противопоказанный больным с повышенной чувствительностью к валацикловиру, ацикловиру или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Никаких клинически значимых форм взаимодействий выявлено не было.

Ацикловір выводится преимущественно в неизмененном состоянии с мочой путем активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые назначаются одновременно и имеют влияние на этот механизм выведения, могут увеличивать концентрацию ацикловиру в плазме крови после применения валацикловиру. После приема валацикловиру в дозе 1 г и циметидину и пробенециду, которые блокируют канальцеву секрецию, увеличивается площадь под кривой "концентрация - время" ацикловиру и уменьшается его почечный клиренс, однако необходимость в изменении дозы отсутствует учитывая широкий терапевтический индекс ацикловиру.

Относительно больных, которые получают высшие дозы валацикловиру(4 г и больше на сутки), следует быть осторожными при одновременном назначении с лекарствами, которые конкурируют из ацикловиром за пути выведения, поскольку это может приводить к увеличению уровня в плазме крови одного или обоих препаратов и их метаболитив. При одновременном приложении из микофенолату мофетилом(имуносупресорним препаратом, который применяется после пересадки органов) повышается уровень в плазме крови ацикловиру и неактивного метаболиту микофенолату мофетилу.

Осторожными следует быть также(с мониторингом изменений функции почек) при одновременном назначении высоких доз валацикловиру(4 г и больше) и других препаратов, которые влияют на функцию почек(например циклоспорину, такролимусу).

Особенности применения

Гидратация: следует поддерживать адекватный уровень жидкости, которая вводится, у больных с повышенным риском дегидратации, особенно у больных пожилого возраста.

Применение при нарушенной функции почек и пациентам пожилого возраста

Ацикловір выводится почками, и потому дозу валацикловиру следует уменьшить для больных с нарушениями функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). Больные пожилого возраста имеют сниженную функцию почек и нуждаются коррекции дозы. У пациентов с нарушениями функции почек и у больных пожилого возраста повышается риск развития неврологических осложнений, им необходим тщательный надзор для выявления этих эффектов. По данным сообщений, такие реакции есть у большинства случаев оборотными после прекращения лечения(см. раздел "Побочные реакции")

Применение высших доз валацикловиру при печеночной недостаточности и трансплантации печенки

Относительно применения высших доз валацикловиру(4 мг и больше на сутки) для лечения пациентов с заболеваниями печенки данных нет, потому необходимо с осторожностью назначать высшие дозы валацикловиру таким больным. Специальные исследования относительно применения валацикловиру при трансплантации печенки не проводились; однако было установлено, что профилактика с помощью высоких доз ацикловиру уменьшает частоту инфицирования и заболевания, вызванных цитомегаловирусом.

Применение при лечении оперизувального герпеса

При лечении больных, особенно с ослабленным иммунитетом, необходимо внимательно следить за клиническим ответом. Если ответ на лечение недостаточен, рекомендуется применение внутривенной противовирусной терапии. Пациентов с усложненным оперизувальним герпесом, например с поражением висцеральних органов, дисеминациею вируса, проворной нейропатией, энцефалитом и цереброваскулярными нарушениями следует лечить внутривенными противовирусными средствами.

Кроме того, больным с ослабленным иммунитетом, которые имеют герпетические поражения глаз или имеют высокий риск дисеминации болезни и поражение висцеральних органов, необходимо лечиться внутривенными противовирусными средствами.

Уменьшение риску передачи вируса генитального герпеса

Супресивна терапия валацикловиром уменьшает риск передаче генитального герпеса. Она не вылечивает герпетическую инфекцию, а также полностью не исключает риск передачи вируса. Дополнительно к терапии валацикловиром рекомендуется, чтобы больные сдерживались правил безопасного секса.

Применение при цитомегаловирусной инфекции

Информация относительно эффективности препарата, полученная при лечении больных с высоким риском цитомегаловирусной инфекции с целью профилактики после трансплантации органов, показала, что валацикловир следует применять этим пациентам, если по причинам безопасности прекращено применение валганцикловиру или ганцикловиру. Применение высоких доз валацикловиру, необходимое для профилактики цитомегаловирусной инфекции, может вызывать более частое возникновение побочных реакций, включая нарушение со стороны нервной системы, в сравнении с применением низших доз, которые применяются при других показаниях. Необходимо внимательно следить за функцией почек пациентов и проводить соответствующую коррекцию доз препарата.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Фертильность

По данным опытов на животных, валацикловир не имел влияния на фертильность. Однако применение высоких парентеральных доз ацикловиру вызывало тестикулярный эффект у животных.

Клинических исследований из изучения влияния валацикловиру на фертильность человека не проводилось, однако после 6 месяцев ежедневного применения ацикловиру в дозе от 400 мг до 1 г изменений в количестве, морфологии и подвижности сперматозоидов не наблюдалось.

Беременность

Даны о применении валацикловиру в период беременности ограничены. Валацикловір при лечении беременных можно применять лишь тогда, когда потенциальная польза от лечения матери превышает возможный риск для плода. Существуют задокументированные данные из реестра наблюдения за беременными, которые применяли валацикловир или любую форму ацикловиру(активный метаболит валацикловиру), : 111 и 1 246 женщины соответственно(29 и 756 беременных соответственно применяли валацикловир или любую форму ацикловиру в И триместре беременности). По результатам этого наблюдения не было замечено увеличение урожденных дефектов в новорожденных, матери которых принимали ацикловир, в сравнении с общей популяцией таких пациентов. Никакой урожденный дефект не имел уникального или стойкого характера, чтобы можно было определить единственную причину их возникновения. Учитывая малое количество беременных, за которыми проводилось наблюдение, достоверного и окончательного вывода относительно безопасности применения валацикловиру беременными сделать нельзя(см. раздел "Фармакологические свойства").

Кормление груддю

Ацикловір, главный метаболит валацикловиру, приникае в грудное молоко. Было установлено, что после ежедневного приложения 500 мг валацикловиру средняя пиковая концентрация ацикловиру в грудном молоке в 0,5-2,3(в среднем в 1,4) раза превышала концентрацию ацикловиру в плазме крови матери. Соотношение между концентрацией ацикловиру в грудном молоке и плазме крови матери представляет от 1,4 до 2,6(в среднем 2,2). Средняя концентрация ацикловиру в грудном молоке представляла 2,24 мкг/мл(9,95 мкмоль). В случае приема валацикловиру матерью в дозе 500 мг 2 разы на сутки ребенок с грудным молоком получит дозу ацикловиру приблизительно 0,61 мкг/кг на сутки. Период полувыведения ацикловиру из грудного молока является аналогичным к периоду полувыведения из плазмы крови. Неизменен валацикловир в плазме крови матери, грудном молоке или моче младенца не оказывается.

Назначать валацикловир женщинам в период грудного выкармливания с осторожностью, лишь в случаях клинической необходимости. Однако ацикловир применяют для лечения новорожденных с инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, путем внутривенного введения в дозах 30 мг/кг на сутки.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствующие, фармакология валацикловиру не дает оснований ожидать любое негативное влияние. Однако во время оценки способности пациента руководить автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов валацикловиру.

Способ применения и дозы

Лечение оперизувального герпеса : взрослым применять по 1000 мг(2 таблетки) препарата 3 разы на сутки в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса

Больные с нормальным иммунитетом(взрослые) : 500 мг(1 таблетка) препарата 2 разы на сутки.

Для рецидивных случаев лечение должно длиться 3 или 5 дни. При первичном ходе, который может быть тяжелее, лечение необходимо продолжить с 5 до 10 дней. Лечение следует начинать как можно раньше. Для рецидивных форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным было бы применение препарата в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов. Валацикловір может предупредить развитие поражений при рецидивах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.

Как альтернатива, для лечения лабиального герпеса(губной лихорадки) эффективной дозой валацикловиру являются 2000 мг(4 таблетки) 2 разы на сутки в течение 1 дня. Вторую дозу следует применить приблизительно через 12 часы(не раньше чем через 6 часы) после первой дозы. При таком режиме дозирования срок лечения должен длиться не больше 1 дня, поскольку доказано, что более длительное приложение не увеличивает клиническую эффективность лечения. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов лабиального герпеса(ощущение пощипывания, зуд или печиння в участке губ).

Превентивное лечение(супрессия) рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, :

- больным с нормальным иммунитетом(взрослые) назначать 500 мг(1таблетка) препарата 1 раз в сутки;

- больным с иммунодефицитом(взрослые) назначать дозу 500 мг(1 таблетка) 2 разы на сутки.

Уменьшение передаче вируса генитального герпеса.

Взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом, которые имеют 9 или меньше обострения на год, валацикловир назначается инфицированному партнеру в дозе 500 мг 1 раз в сутки.

Данных об уменьшении риску передачи вируса генитального герпеса в других популяциях больных нет.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и болезни.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет: валацикловир назначается в дозе 2000 мг(4 таблетки) 4 разы на сутки, как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозы уменьшаются(см. "Дозирование при нарушенной функции почек"). Длительность лечения представляет обычно 90 дни, но может быть продолжена для пациентов с высокой степенью риска.

Дозирование при нарушенной функции почек.

Необходимо осторожно назначать валацикловир больным с нарушением функции почек. Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний и приведен в таблице.

* Применять при наличии таблеток препарата в дозе 250 мг.

Пациентам, которые находятся на интермитуючему гемодиализе, рекомендуется применять те же дозы валацикловиру, что и пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Дозы необходимо назначать после проведения гемодиализа.

Клиренс креатинина необходимо постоянно контролировать, особенно в периоды, когда функция почек может быстро изменяться, например сразу после трансплантации. Соответственно следует изменять дозу валацикловиру.

Дозирование при нарушенной функции печенки

Изменять дозу больным с легкой или умеренной степенью цирроза нет потребности(синтезирующая функция печенки сохранена). Показатели фармакокинетики на поздних стадиях цирроза(с нарушением синтезирующей функции печенки и наличием признаков портального блока) свидетельствуют об отсутствии потребности изменять дозирование, однако клинический опыт ограничен.

О применении высших доз(4000 мг и больше) на сутки см. раздел "Особенности применения".

Пациенты пожилого возраста

Доза валацикловиру нуждается корегування, во избежание возможных нарушений функции почек(см. "Дозирование при нарушенной функции почек").

Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Деть.

Применяется детям в возрасте от 12 лет для профилактики цитомегаловирусной инфекции и болезни.

Передозировка

Симптоматика

При передозировке валацикловиру сообщалось о развитии острой почечной недостаточности и неврологических симптомов, включая спутывание сознания, галлюцинации, ажитацию, снижение умственных способностей и кому. Могли наблюдаться тошнота и блюет. Для предотвращения неумышленной передозировки следует быть осторожным при применении. Много случаев передозировки были связаны с применением препарата для лечения больных с почечной недостаточностью и больных пожилого возраста, которым не была соответственно уменьшена доза.

Лечение

Пациентам необходимо находиться под тщательным медицинским надзором для выявления проявлений токсичности. Гемодиализ значительно убыстряет выведение ацикловиру из крови, и потому его можно считать оптимальным способом лечение в случае симптоматической передозировки.

Побочные реакции

Самыми распространенными косвенными действиями, по данным клинических исследований, были головная боль и тошнота. Относительно более серьезных косвенных действий были сообщения о тромботичну тромбоцитопеническую пурпуру / гемолитический уремический синдром, острую почечную недостаточность и неврологические нарушения.

Косвенные действия, сведения о которых нижеприведены, классифицированные за органами и системами и за частотой возникновения. За частотой возникновения косвенные действия распределены на такие категории:

очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 и <1/10), нечасто(≥1/1000 и <1/100), редко(≥1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000).

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто: тошнота.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Лейкопения главным образом наблюдается у больных с иммунодефицитом.

Со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилаксия.

Со стороны нервной системы и психические расстройства

Редко: головокружение, спутывание сознания, галлюцинации, снижения умственных способностей.

Очень редко: возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, конвульсии, энцефалопатия, запятая.

Вышеприведенные симптомы есть у большинства случаев оборотными и наблюдаются главным образом у больных с почечной недостаточностью или с другими факторами склонности(см. раздел "Особенности применения"). У больных после трансплантации органов, которые получают валацикловир для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах(8 г на сутки), неврологические реакции возникают чаще, чем у больных, которые получают меньшие дозы.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной полости

Нечасто: одышка.

Со стороны пищеварительного тракта

Редко: дискомфорт в животе, блюет, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень редко: оборотное увеличение уровня печеночных функциональных тестов.

Периодически это описывается как гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, включая явления фотосенсибилизации.

Редко: зуд.

Очень редко: крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Редко: нарушение функции почек.

Очень редко: острая почечная недостаточность, боль в почках, гематурия(часто ассоциирует с другими нарушениями функции почек).

Боль в почках может ассоциировать с почечной недостаточностью.

Сообщалось об образовании преципитатив ацикловиру в канальцях почек. Во время лечения следует обеспечить адекватный уровень приема жидкости(см. раздел "Особенности применения").

Другие: есть сообщение о почечной недостаточности, микроангиопатичной гемолитической анемии и тромбоцитопении(иногда в комбинации) у тяжелых больных с иммунодефицитом, особенно у больных с поздними стадиями ВИЧ-болезни, которые получали высокие дозы(8000 мг на сутки) валацикловиру в течение длительного времени в клинических исследованиях. Эти же явления были замечены у пациентов с такими же заболеваниями, но которые не лечились валацикловиром.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

По №10(5×2), №30(6×5) таблетки в блистерах, в коробке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Гетеро Лабз Лімітед, Индия / Hetero Labs Limited, India.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Юніт ІІІ, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия / Unit ІІІ, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.