Иматиниб-Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Іматініб- Віста

(Imatinib-Vista)

Состав

действующее вещество: imatinib;

1 капсула содержит иматинибу мезилату 119,5 мг или 478 мг, что эквивалентно иматинибу 100 мг или 400 мг;

вспомогательные вещества:

капсулы 100 мг: целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, кросповидон, натрию стеарилфумарат, кремнию диоксид коллоидный гидрофобен, кремнию диоксид коллоидный безводен; капсула: титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172), гипромелоза; краска для печати(шеллак, пропиленгликоль, аммиаку раствор концентрирован, калию гидроксид, железа оксид черный(Е 172));

капсулы 400 мг: целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, кросповидон, натрию стеарилфумарат, кремнию диоксид коллоидный гидрофобен, кремнию диоксид коллоидный безводен; капсула: титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172), железа оксид черный(Е 172), гипромелоза; краска для печати(шеллак, пропиленгликоль, аммонию гидроксид 28 %, железа оксид черный(Е 172)).

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 100 мг: твердые капсулы светло-оранжевого цвета с маркировкой черного цвета "100 mg" на теле капсулы; капсулы содержат порошок свитло-жовтого цвета;

капсулы 400 мг: твердые капсулы темно-оранжевого цвета с маркировкой черного цвета "400 mg" на теле капсулы; капсулы содержат порошок свитло-жовтого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Іматиніб. Код АТХ L01Х Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Іматиніб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкинази, что значительно подавляет активность тирозинкинази(ТК) Bcr - Abl, а также некоторые рецепторные ТК: Kit рецептор фактора стволовых клеток, закодированный c, - Kit прото-онкогеном, рецепторы домену дискоидину(DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулювального фактора(CSF - 1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета(РТФР-альфа и РТФР-бета). Іматиніб может также подавлять клеточные процессы, опосредствованные активацией этих рецепторных киназ.

Іматиніб является ингибитором протеинтирозинкинази, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr - Abl in vitro, на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в позитивных Bcr - Abl клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом позитивном миелолейкозе(Rh+) и с острой лимфобластной лейкемией. In vivo соединение обнаруживает противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr - Abl позитивных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкинази относительно тромбоцитарного фактора роста(ТФР) и фактора эмбрионной клетки(ФЕК), с- Кit и подавляет ТФР- и ФЕК-опосередковані изменения со стороны клеток. Іn vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли(ГІСТ), которая выражается в активации мутации kit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr - Аbl протеинтирозинкинази является результатом интеграции с разнообразными белками или стимуляции синтеза ТФР, что были привлечены в патогенез МDS/МPD(миелодиспластичних/миелопролиферативних заболеваний), ГЕС/ХЭЛ(гипереозинофильного синдрому/хронической еозинофильной лейкемии) и DFSP(випинаючих дерматофибросарком). Іматиніб подавляет сигнал к пролиферации клеток, которые сопровождают дезактивированный тромбоциторний фактор роста и деятельность Bcr, - Abl тирозинкинази.

Эффективность препарата Іматініб-Віста базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогресса болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD(миелодиспластичних/миелопролиферативних заболеваниях) и на объективных ответах при ГІСТ и DFSP(неоперабельной выпирающей дерматофибросаркоми(dermatofibrosarcoma protuberans)).

Фармакокинетика.

Действие иматинибу было изучено при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профили в плазме анализировали в 1 день, а также на 7 или 28 день, когда было достигнуто равновесные концентрации в плазме крови.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность препарата представляет 98 %. Среди пациентов наблюдалась выраженная вариабельнисть уровня AUC иматинибу в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимали вместе с едой с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматинибу минимально уменьшался(уменьшение на 11 % Cmax и удлинение tmax на 1,5 часы) с незначительным уменьшением AUC(7,4 %) сравнительно с состоянием при приеме натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение

По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматинибу его связывания с белками плазмы крови представляет 95 % (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеидом, незначительной мерой с липопротеином).

Метаболизм

Основным циркулирующим метаболитом у человека есть N- деметилевана производная пиперазина, который демонстрирует in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболиту представляет только 16 % AUC для иматинибу. Связывание с белками плазмы крови N- деметилеваного метаболиту является близким к связыванию исходного соединения.

Іматиніб и N- деметилеваний метаболит вместе складывают приблизительно 65 % циркулирующей радиоактивности(AUC(0-48 часы)). Остальную циркулирующую радиоактивность образуют многочисленные второстепенные метаболити.

Результаты in vitro показали, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом Р450, который катализирует биотрансформацию иматинибу. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств(ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксисечевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин(ІС50 50 мкмоль) и флуконазол(ІС50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматинибу, что может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Кі на человеческих печеночных микросомах представляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматинибу у пациентов представляет 2-4 мкмоль/л, потому возможное торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, что метаболизуються при участии CYP2D6 та/або CYP3A4/5. Іматиніб-Віста не препятствует биотрансформации 5-фторурацилу, но ингибуе метаболизм паклитакселу в результате конкурентного торможения CYP2C8(Кі =3D 34,7 мкмоль). Такое значение Кі является значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматинибу у пациентов, потому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацилу или паклитакселу из иматинибом.

Выведение

После перорального приложения меченого радиоактивным изотопом 14С иматинибу приблизительно 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом(68 % дозы) и мочой(13 % дозы). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы(20 % с калом и 5 % с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитив.

Плазменная фармакокинетика

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1/2 представлял приблизительно 18 часы, что свидетельствует в пользу приема препарата один раз на сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы имел линейный и дозопропорцийний характер в диапазоне от 25 мг до 1000 мг иматинибу после приема внутренне. Изменений в кинетике иматинибу после повторного введения не наблюдалось, а накопление было у 1,5-2,5 раза больше в состоянии равновесия при введении препарата один раз на сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями

У больных с желудочно-кишечными стромальними опухолями экспозиция была у 1,5 раза выше, чем у больных на ХМЛ при применении той же дозы(400 мг на сутки). На основании предыдущего анализа фармакокинетики для пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями было установлено три переменных(альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматинибу. Снижение уровня альбумина приводило уменьшение клиренсу(CL/f), а также до высшего уровня лейкоцитов, что, в свою очередь, привело к уменьшению CL/f. Однако эти показатели достаточно не значимы, чтобы корректировать дозы. У этой категории пациентов наличие метастазов в печенке потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в особенных группах пациентов

Результаты популяционного фармакокинетичного анализа данных относительно пациентов из ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения(увеличение на 12 % у пациентов возрастом > 65 годы). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматинибу : например, у пациента с массой тела 50 кг средний клиренс по подсчетам будет представлять 8,5 л/часами, тогда как для пациента с массой тела 100 кг клиренс повысится до 11,8 л/часами Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы, которая базируется на массе тела пациента. Фармакокинетика иматинибу не зависит также от пола.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутренне в исследованиях И и ІІ фазы. Применение детям 260 и 340 мг/м2/на сутки имеет такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на 8-й и 1-й день применения 340 мг/м2/на сутки выявило кумуляцию в 1,7 раза после повторного приложения.

На основе обобщенного фармакокинетичного анализа популяций детей с гематологическими расстройствами(ХМЛ, Ph+ГЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматинибу повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не имеют клинически важного влияния на экспозицию иматинибу. Анализ подтверждает, что экспозиция иматинибу у детей, которые принимали дозу 260 мг/м2 один раз на день(без превышения дозы 400 мг один раз на день) или 340 мг/м2(без превышения дозы 600 мг один раз на день), была подобна такой у взрослых пациентов, которые принимали иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз на день.

Нарушение функции органов

Іматиніб и его метаболити незначительной мерой выводятся почками. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют высшую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост представляет приблизительно 1,5-2 разы, что отвечает повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеину плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс иматинибу есть, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматинибу.

Хотя результаты фармакокинетичних анализов показали, что существуют значительные вариации влияния, среднее влияние иматинибу не увеличивалось у пациентов с разной степенью печеночной дисфункции сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки.

Клинические характеристики

Показание

Лечение:

- взрослых и детей с впервые диагностированной позитивной(Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы(bcr - abl)) хронической миелоидной лейкемией(ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

- взрослых и детей из Ph+-ХМЛ в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластной кризиса заболевания;

- в составе химиотерапии взрослых и детей с впервые диагностированной позитивной острой лимфобластной лейкемией(Ph+ГЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

- как монотерапия взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией(Ph+ГЛЛ) в стадии рецидива или которая трудно поддается лечению;

- взрослых пациентов из миелодиспластичними/миелопролиферативними заболеваниями(MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста(ТФР);

- взрослых с гипереозинофильним синдромом(ГЕС) та/або хронической еозинофильной лейкемией(ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1 - PDGFRα.

Эффект от применения иматинибу при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показан также для:

- лечение взрослых пациентов из Kit(CD117) -позитивними неоперабельными та/або метастатическими злокачественными гастроинтестинальними стромальними опухолями(ГІСТ);

- адъювантной терапии взрослых пациентов, в которых существует высокий риск рецидива Kit(CD117) -позитивних злокачественных гастроинтестинальних стромальних опухолей(ГІСТ) после резекции. Пациенты, в которых существует низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию;

- лечение взрослых пациентов с неоперабельной випинаючею дерматофибросаркомой(dermatofibrosarcoma protuberans(DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей та/або метастатической дерматофибросаркомой(DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказание. Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматинибу в плазме крови

Действующие вещества, что ингибують активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450(например индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматинибу в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей(среднее Cmax и AUC иматинибу - на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматинибу одновременно с разовой дозой кетоконазолу(ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать Іматініб-Віста одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматинибу в плазме крови

Действующие вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4(например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрацию иматинибу в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения.

При предыдущем назначении многократных доз рифампицину(по 600 мг) с дальнейшим разовым назначением препарата Іматініб-Віста в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации(Cmax) и площади под кривой "концентрация-время" от 0 к ∞ (AUC0 -∞) на 54 % и 74 % соответственно, сравнительно с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицину. Подобные результаты наблюдались у пациентов с злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали Іматініб-Віста во время применения ензиминдукуючих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. Показатель AUC иматинибу в плазме крови снижался на 73 % сравнительно с таким у пациентов, которые не принимали ензиминдукуючих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицину или других мощных индукторов CYP3A4 и иматинибу.

Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться при применении препарата Іматініб-Віста.

Іматиніб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатину(субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза, соответственно, что указывает на ингибицию CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Іматініб-Віста и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном(например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Іматініб-Віста может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, что метаболизуються CYP3A4(таких как триазолобензодиазепини, дигидропиридину блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HМG - CoA- редуктази, в частности статини, и тому подобное).

Через известный повышенный риск кровотечения в связи с применением иматинибу(геморагия) пациенты, которые нуждаются применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro Іматініб-Віста ингибуе активность изоензиму CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Іматиніб в дозе 400 мг 2 разы на сутки обнаруживает ингибуючий влияние на CYP2D6- опосредствованный метаболизм метопрололу с повышением Cmax и AUC метопрололу приблизительно на 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужная при одновременном введении иматинибу и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность относительно субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, которые применяют метопролол, следует рассмотреть вопрос относительно клинического мониторинга.

In vitro Іматініб-Віста ингибуе О-глюкуронідацію парацетамолу(Ki 58,5 мкмоль/л). Такого торможения не наблюдалось in vivo после введения 400 мг препарата Іматініб-Віста и 1000 мг парацетамолу. Высокие дозы препарата Іматініб-Віста и парацетамолу не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз препарата Іматініб-Віста и парацетамолу необходимая осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, которые принимают левотироксин, плазменная экспозиция левотироксину может снижаться при одновременном введении препарата Іматініб-Віста. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия на данное время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения препарата Іматініб-Віста с химиотерапией пациентам из Ph+ГЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматинибу и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматинибу, а именно гепатотоксичность, миелосупресия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L- аспарагинази может усиливать токсичное влияние на печенку. Таким образом, применение препарата Іматініб-Віста в составе комбинации требует мер предосторожностей.

Особенности применения

При назначении препарата Іматініб-Віста одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. Следует быть осторожными при применении препарата Іматініб-Віста с ингибиторами протеазы, азольними противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами(смотри раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), субстратами CYРЗА4 с узким терапевтическим окном(такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматинибу с лекарственными средствами, которые индуктируют CYP3A4(например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция препарата Іматініб-Віста может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматинибу следует избегать.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, которые получают заместительную терапию левотироксином, во время лечения препаратом Іматініб-Віста. У таких пациентов следует тщательным образом контролировать уровень тиреотропного гормона(ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм препарата Іматініб-Віста осуществляется в основном в печенке и только 13 % метаболизуеться почками. У пациентов с печеночной дисфункцией(легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательным образом проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты из ГІСТ могут иметь метастазы в печенку, которая может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печенки, включая печеночную недостаточность и некроз печенки. При комбинированной терапии препаратом Іматініб-Віста с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печенки. Следует тщательным образом контролировать функцию печенки в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может повлечь ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости(плевральное потовыделение, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось приблизительно в 2,5 % пациентов из впервые выявленной ХМЛ, которые применили Іматініб-Віста. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие пидтримуючи и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность относительно пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует тщательным образом наблюдать за пациентами с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, которые свидетельствуют о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательным образом обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гипереозинофильним синдромом(ГЕС) со скрытой инфильтрацией ГЕС-клітин в миокарде наблюдались одиночные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЕС-дегрануляцією клеток к началу терапии иматинибом. Эти явления были оборотными при применении системных стероидов, мероприятий для поддержки кровообращения и временной отмены иматинибу. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматинибу наблюдались нечасто. К началу терапии следует тщательным образом оценить пользу/риск терапии иматинибом в популяции ГЕС/ХЭЛ. Мієлодиспластичні/миелопролиферативни заболевания с генным реаранжуванням РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентам из ГЕС/ХЭЛ и пациентам из MDS/MPD, которые связаны с высоким уровнем эозинофилов, к началу терапии иматинибом необходимая консультация кардиолога, проведения эхокардиограммы и определения уровня тропонину сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов(1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель как сопутствующая из иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными та/або метастатическими ГІСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальни кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствующие факторы склонности(например, размер опухоли и ее локализация, нарушение свертывания крови), которые бы увеличивали риск возникновения будь какого типа кровотечения у пациентов из ГІСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического хода ГІСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазии астрального отдела желудка, как жидкую причину желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов из ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Іматініб-Віста.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты к началу терапии препаратом Іматініб-Віста.

Реактивація гепатита B

Реактивація гепатита B у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR - ABL- тирокинази.

В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантним ходом, что требовало трансплантации печенки или приводило к летальным последствиям. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на наличие HBV- инфекции.

Перед началом лечения пациентов с позитивной серологической реакцией на гепатит B(включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, в которых определенное наличие НВV- инфекции, следует направить на консультацией к инфекционистам и гепатологам, которые имеют опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, которые нуждаются лечения препаратом Іматініб-Віста, следует тщательным образом проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Лабораторные тесты

Во время терапии препаратом Іматініб-Віста необходимо регулярно делать развернутый анализ крови. Лечение препаратом Іматініб-Віста пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов из ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластной кризиса сравнительно с пациентами из ХМЛ в хронической фазе. Лечение препаратом Іматініб-Віста в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу(смотри раздел "Способ применения и дозы").

У пациентов, которые применяют Іматініб-Віста, необходимо регулярно проверять функцию печенки(трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматинибу в плазме более высока, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, в результате повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, которая связывается из иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить(смотри раздел "Способ применения и дозы").

Длительное применение иматинибу может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить к началу терапии иматинибом и контролировать во время терапии, обращая особенное внимание на тех пациентов, которые имеют факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Деть

Сообщалось о случаях задержки развития у детей, в т.о. препубертатного возраста, которые получали иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, которые получают иматиниб.

У взрослых и детей эффективность препарата Іматініб-Віста оценивается на основе данных относительно частоты общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогресса при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологического ответа при ГЕС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными та/або метастатическими злокачественными стромальними опухолями желудочно-кишечного тракта и випинаючею дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогресса при адъювантном лечении пациентов с злокачественными стромальними желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения препарата Іматініб-Віста пациентам из MDS/MPD, ассоциируемыми из реаранжуванням гена PGGFR, очень ограниченный. За исключением впервые диагностировано ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доводили бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Нет соответствующих данных о применении препарата Іматініб-Віста беременным. Однако исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. Іматініб-Віста не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначенно в период беременности, пациентку необходимо проинформировать относительно потенциального риска для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Кормление груддю. Информация относительно экскреции иматинибу в грудное молоко ограничена. Исследование при участии двух женщин которые кормят груддю, выявили, что иматиниб и его активные метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, равнялось 0,5 для иматинибу и 0,9 для метаболиту, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболиту в грудное молоко. Принимая во внимание объединенную концентрацию иматинибу и метаболиту и максимальное суточное потребление грудного молока младенцем, общая экспозиция должна была бы быть низкой(приблизительно 10 % терапевтической дозы). Однако поскольку влияние экспозиции в низких дозах иматинибу на младенца неизвестно, женщины, которые применяют препарат Іматініб-Віста, не должны кормить груддю.

Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок животных не нарушалась. Исследования при участии пациентов, которые получают Іматініб-Віста для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента является актуальным вопрос влияния препарата Іматініб-Віста на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость, при применении иматинибу. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения пациентов с злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии.

Дозирование при хроническом миелолейкозе(ХМЛ) у взрослых пациентов

Рекомендованная доза препарата Іматініб-Віста для взрослых пациентов из ХМЛ в хронической фазе представляет 400 мг на сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из таких критериев: количество бластив < 15 % в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоциты > 100 × 109/л.

Рекомендованная доза препарата Іматініб-Віста для взрослых пациентов в фазе акселерации представляет 600 мг/сутки. Фаза акселерации определяется за наличием любого из таких критериев : бластив ≥ 15 %, но < 30 % в крови или в костном мозге, бластив и пролимфоцитив ≥ 30 % в крови или в костном мозге(при условии, что бластив < 30 %), базофилов в периферической крови ≥ 20 %, тромбоциты < 100 × 109/л независимо от лечения.

Рекомендованная доза препарата Іматініб-Віста для взрослых пациентов с балластным кризом представляет 600 мг/сутки. Бластний кризисов определяется, если количество бластив ≥ 30 % в крови или в костном мозге или за наличием екстрамедулярних проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Длительность лечения : во время исследований лечения препаратом Іматініб-Віста длилось к прогрессу заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос относительно увеличения дозы из 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или из 600 мг к максимум 800 мг(что принимается по 400 мг дважды на сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластним кризом может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогресс заболевания(в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа потом по крайней мере 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического та/або цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются тщательного мониторинга учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Дозирование при хроническом миелолейкозе(ХМЛ) у детей

Дозирование для детей зависит от площади поверхности тела(мг/м2). Для детей из ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендованная доза представляет 340 мг/м2 на сутки(не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз на сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приемы - утром и вечером. Рекомендованные дозы на данное время установленные учитывая опыт применения препарата у небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата Іматініб-Віста детям в возрасте до 2 лет.

Вопрос относительно увеличения дозы из 340 мг/м2 до 570 мг/м2(не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при условии отсутствия тяжелых побочных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогресс заболевания(в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа потом по крайней мере 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического та/або цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются тщательного мониторинга учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с позитивной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах(Ph+ГЛЛ) для взрослых пациентов

Рекомендованная доза препарата Іматініб-Віста для лечения взрослых пациентов из Ph+ГЛЛ представляет 600 мг на сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под надзором эксперта в отрасли гематологии на протяжении всех этапов лечения.

Схема лечения : на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность препарата Іматініб-Віста при применении в дозе 600 мг/сутки в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и пидтримуючий фазе химиотерапии для взрослых пациентов из впервые диагностированной Ph+ГЛЛ. Длительность терапии препаратом Іматініб-Віста может изменяться в зависимости от избранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием препарата дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ГЛЛ монотерапия препаратом Іматініб-Віста в дозе 600 мг/сутки является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозирование при острой лимфобластной лейкемии с позитивной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах(Ph+ГЛЛ) для детей

Дозирование для детей зависит от площади поверхности тела(мг/м2). Рекомендованная суточная доза для детей с острой лимфобластной лейкемией с позитивной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах(Ph+ГЛЛ) представляет 340 мг/м2(не превышая максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозирование при миелодиспластичних/миелопролиферативних заболеваниях(MDS/MPD)

Рекомендованная доза препарата Іматініб-Віста для лечения пациентов из MDS/MPD представляет 400 мг на сутки.

Длительность лечения : на данное время завершено только одно исследование; лечение препаратом Іматініб-Віста продолжалось к прогрессу заболевания. На момент проведения анализа медиана длительности лечения представляла 47 месяцы(24 дни - 60 месяцы).

Дозирование при гипереозинофильному синдроме та/або хронической еозинофильний лейкемии(ГЕС/ХЭЛ)

Рекомендованная доза препарата Іматініб-Віста для лечения пациентов из ГЕС/ХЭЛ представляет 100 мг на сутки. Повышение дозы из 100 мг до 400 мг можно рассматривать в случае отсутствия побочных реакций или в случае недостаточного ответа на лечение. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает извлекать от него пользу.

Дозирование для пациентов из Kit(CD117) -позитивними неоперабельными та/або метастатическими злокачественными гастроинтестинальними стромальними опухолями(ГІСТ) и для адъювантной терапии взрослых пациентов, в которых существует высокий риск рецидива Kit(CD117) -позитивних злокачественных гастроинтестинальних стромальних опухолей(ГІСТ) после резекции

Рекомендованная доза препарата Іматініб-Віста для лечения взрослых пациентов с неоперабельной та/або метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ представляет 400 мг на сутки. Данные относительно увеличения дозы из 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, в которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограниченные.

Длительность лечения : в ходе исследований при участии пациентов из стромальними желудочно-кишечными опухолями лечения препаратом Іматініб-Віста продолжалось к прогрессу заболевания. На момент проведения анализа медиана длительности лечения представляла 7 месяцы(от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендованная доза препарата Іматініб-Віста для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальних желудочно-кишечных опухолей представляет 400 мг/сутки. Оптимальная длительность лечения пока что не установлена. Длительность лечения в ходе клинических исследований, которые проводились с целью обоснования применения препарата при этом показании, представляла 36 месяцы.

Дозирование при лечении пациентов с неоперабельной випинаючею дерматофибросаркомой(dermatofibrosarcoma protuberans(DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей та/або метастатической дерматофибросаркомой(DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем

Рекомендованная доза препарата Іматініб-Віста для лечения взрослых пациентов из DFSP представляет 800 мг на сутки.

Коррекция дозы в случае развития побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты

В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата Іматініб-Віста следует прекратить лечение к улучшению состояния пациента. Более позднее лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.

При уровне билирубина, в 3 разы выше верхнего предела нормы(или при повышении уровня печеночных трансаминаз больше чем в 5 разы от верхнего предела нормы), следует прекратить применение препарата Іматініб-Віста до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, который превышает верхний предел нормы меньше чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, который превышает верхний предел нормы меньше чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Іматініб-Віста можно продолжить в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сутки или с 600 до 400 мг/сутки, или из 800 мг до 600 мг, а для детей - с 340 до 260 мг/м2 на сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендовано снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

АКН =3D абсолютное количество нейтрофилов

Наблюдается по меньшей мере через месяц лечения

Особенные популяции

Нарушение функции печенки

Іматиніб метаболизуеться главным образом в печенке. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печенки препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно уменьшить.

Классификация нарушения функции печенки Таблица 2

ВМН - верхний предел нормы, принятый в лечебном учреждении

АСТ - аспартатаминотрансфераза

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или тем, кто находится на диализе, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг один раз на сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматинибу у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований при участии пациентов, 20 % которых были в возрасте от 65 лет, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации относительно дозирования для пациентов пожилого возраста не нужны.

Деть.

Нет опыта применения препарата Іматініб-Віста детям из ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям из Ph+ГЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей из MDS/MPD, випинаючею дерматофибросаркомой, ГІСТ и ГЕС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматинибу детям(в возрасте до 18 лет) из MDS/MPD, DFSP, ГІСТ и ГЕС/ХЭЛ в ходе исследований установлена не была. Имеющиеся на данное время опубликованные данные не дают возможность предоставить рекомендаций относительно дозирования.

Передозировка

Информация о случаях приема препарата в дозах, которые превышают рекомендованные терапевтические, ограниченная. Сообщалось(спонтанно или вспоминалось в публикациях) об одиночных случаях передозировки препарата Іматініб-Віста. В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую пидтримуючу терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеозначенных явлениях при разных диапазонах доз.

Передозировка взрослых.

От 1200 до 1600 мг(длительностью от 1 до 10 дней) : тошнота, блюет, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг(длительностью 6 дни в случае приема 3200 мг на сутки) : слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокинази, билирубина, гастроинтестинальний боль.

6400 мг(разовая доза) : у одного пациента(даны из публикаций) наблюдались тошнота, блюет, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшения количеству нейтрофильных лейкоцитов, повышения уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г(разовая доза) : блюет и гастроинтестинальний боль.

Передозировка у детей.

У трехлетнего мальчика, который принял разовый 400 мг, наблюдались блюет, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после разового приема препарата в дозе 980 мг - уменьшение количеству лейкоцитов, диарея.

В случае передозировки пациент нуждается наблюдения и соответствующего симптоматического лечения.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов через наличие большого количества симптомов основного заболевания, его прогресса и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе исследований при участии пациентов из ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась в 2,4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и в 5 % пациентов с бластной кризисом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГІСТ исследуемый препарат был отменен через связанные с лекарственным средством побочные реакции у 4 % пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов из ХМЛ наблюдалось больше случаи миелосупресии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования при участии пациентов с неоперабельными та/або метастатическими желудочно-кишечными стромальними опухолями в 7(5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 согласно общим токсикологическим критериям(СТС), внутриопухолевые кровоизлияния(3 пациенты) или и то, и другое(1 пациент). Место опухоли может быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще(≥ 10 %) всего сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, блюет, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как периорбитальний отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других пидтримуючих мероприятий или путем уменьшения дозы препарату Іматініб-Віста.

При применении иматинибу в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов из Ph+ГЛЛ наблюдались проявления токсичного влияния на печенку в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные из безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до этого времени, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов из Ph+ГЛЛ. Профиль безопасности для детей из Ph+ГЛЛ является очень ограниченным, однако новых данных относительно безопасности выявлено не было.

Разнообразные нежелательные реакции, такие как плевральное потовыделение, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временной приостановки приема препарата Іматініб-Віста или с помощью диуретиков и других соответствующих пидтримуючих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, которые развились у пациентов с бластной кризисом, имели летальное следствие(в клиническом анамнезе пациента были плевральное потовыделение, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических исследований не было особенных, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, которые встречались чаще, чем одиночные случаи, классифицированы за классами систем органов и частотой с использованием условных обозначений: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко(< 1/10 000), неизвестной частоты(невозможно установить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции и их частота приведены в таблице 3.

Таблица 3

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения препарата Іматініб-Віста. Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезных нежелательных эффектах, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и экзаменах дослидженнь приложения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматинибу.

1 О пневмонии сообщалось чаще у пациентов с трансформируемой ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями.

2 О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями.

3 На основе расчета пацієнто-лет, нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

4 Ощущения прилива крови чаще всего наблюдались у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями, а кровотечения(гематомы, геморагии) - у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями и трансформируемой ХМЛ(ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

5 О плевральном потовыделении чаще сообщалось относительно пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями и пациентов с трансформируемой ХМЛ(ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем относительно пациентов с хронической ХМЛ.

6,7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были самыми частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями.

8 Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печенки.

9 Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов из ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями.

10 Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, наблюдалась в ходе доклинических и клинических исследований. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко - увеличение уровня билирубина. Симптомы появлялись на протяжении первых двух месяцев лечения, хотя в некоторых случаях - на 6 - 12 месяце лечения, и обычно исчезали через 1 - 4 недели после прекращения лечения.

Отклонение от нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях с высшей частотой при применении высоких доз ≥ 750 мг(исследование фазы І). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4(АКН < 1,0 х 109/л) и тромбоцитопении(количество тромбоцитов < 50 х 109/л) была в 4-6 разы более высокой при бластний кризисе и в фазе акселерации(59-64 % и 44-63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) сравнительно с такой у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ(16,7 % нейтропения и 8,9 % тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4(АКН < 0,5 х 109/л) и тромбоцитопения(количество тромбоцитов < 10 х 109/л) наблюдались в 3,6 % и < 1% пациентов соответственно. Медиана длительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно можно лечить путем уменьшения дозы или перерыва в приеме препарата Іматініб-Віста, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов из ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности являются цитопении степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

В ходе исследования при участии пациентов с неоперабельными та/або метастатическими желудочно-кишечными стромальними опухолями анемия 3 или 4 степени выявлена в 5,4 % и 0,7 % пациенты соответственно и по крайней мере в некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 или 4 наблюдалась в 7,5 % и 2,7 % пациенты соответственно, а тромбоцитопения степени 3 - в 0,7 % пациентов. Ни в одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Уменьшение количеству лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз(< 5 %) или билирубина(< 1 %) наблюдалось у пациентов из ХМЛ и в большинстве случаев лечилось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии(медиана длительности этих эпизодов представляла приблизительно одну неделю). Лечение было окончательно прекращено через отклонение от нормы в лабораторных показателях печеночной функции меньше чем у 1 % пациента из ХМЛ. У пациентов с желудочно-кишечными стромальними опухолями(исследование В2222) наблюдалось 6,8 % случаи повышения уровня АЛТ(аланинаминотрансферази) степени 3 или 4 и 4,8 % случаи повышения уровня АСТ(аспартатаминотрансферази) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось меньше чем у 3 % пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, некоторые из которых имели летальное следствие, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамолу.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивація гепатита В

Сообщается о реактивацию гепатиту В у пациентов после приема ингибитора BCR - ABL- тирозинкинази(ІТК). В некоторых случаях это повлекло острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантним ходом, что требовало трансплантации печенки или приводило к летальным последствиям.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от влаги месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы по 100 мг: по 10 капсулы в блистере; по 3 или 12 блистеры в пачке из картона.

Капсулы по 400 мг: по 10 капсулы в блистере; по 3 блистеры в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сіндан Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.