Цимевен®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЦИМЕВЕН®

(CYMEVENE®)

Состав

действующее вещество: ганцикловир;

1 флакон содержит ганцикловиру 500 мг(в виде ганцикловиру натриевой соли 543 мг).

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат(твердое вещество) от белого к почти белому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Нуклеозиди и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптази. Ганцикловір.

Код АТХ J05A B06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ганцикловір - синтетический нуклеозидний аналог 2 '- дезоксигуанозину, что подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека как цитомегаловирус(ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2(HSV - 1 и HSV - 2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8(HHV - 6, HHV - 7, HHV - 8), вирус Епштейна-Барра(ВЕБ), вирус ветреной оспы(Varicella zoster), вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных цитомегаловирусной инфекцией.

В инфицированных ЦМВ клетках ганцикловир сначала фосфорилюеться вирусной протеинкиназой UL97 к ганцикловиру монофосфату. Следующее фосфорилирование осуществляется с помощью нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловиру трифосфату, который в дальнейшем подлежит медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных цитомегаловирусом человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловиру из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата складывает, соответственно, 18 и 6-24 часы. Поскольку фосфорилирование ганцикловиру в большей степени зависит от действия вирусной кинази, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вірусостатична действие ганцикловиру обусловлено притеснением синтеза вирусной ДНК путем:(1) конкурентного ингибування встраивания дезоксигуанозину трифосфату в ДНК под действием ДНК-полімерази; (2) включением трифосфата ганцикловиру в вирусную ДНК, которая приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному их удлинению. Типичная противовирусная ІС50 в отношении цитомегаловирусу, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ(0,02 мкг/мл) до 14 мкМ(3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность.

Возможность развития вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, которые повторно демонстрируют плохой клинический ответ или в которых хранится стойкое выделение вирусов в течение терапии. Стойкость цитомегаловирусу к ганцикловиру может развиться после длительного лечения или профилактики ганцикловиром при выборочной мутации гена вирусной кинази(UL97), который отвечает за монофосфорилирование ганцикловиру, та/або, менее часто, гену вирусной полимерази(UL54). Вирусы, которые содержат мутации в гене UL97, резистентны лишь к ганцикловиру, тогда как вирусы с мутацией в UL54 могут демонстрировать перекрестную стойкость к другим потивирусних средств, действие которых направлено на вирусную полимеразу, и наоборот.

Современное определение резистентности цитомегаловирусу к ганцикловиру, основывается на определении антивирсуной активности in vitro: медиана подавляющей концентрации(ІС50) ≥ 12,0 мкМ, значения > 6,0 мкМ и < 12,0 мкМ считаются такими, которые свидетельствуют о переходной резистентности. Согласно этим определениям до 4 % нелеченых пациентов имеют изоляты ЦМВ со значениями ІС50, которые отвечают резистентности или переходной резистентности.

В проспективном исследовании 76 предварительно нелеченых больных СПИДОМ с тяжелой иммуносупрессией и ЦМВ-ретинітом, которые начали терапию ганцикловиром(в/в індукція/в/в пидтримуюче лечения или в/в индукция/пероральное пидтримуюче лечение), количество пациентов - носителей резистентных вирусов(ІС50 > 6,0 мкМ) - росли во время лечения, а именно 3,7 %, 5,4 %, 11,4 % и 27,5 % в начале лечения, через 3, 6 и 12 месяцы соответственно. Аналогично в другом исследовании больных СПИДОМ с ЦМВ-ретинітом, которых лечили ≥ 3 месяцев ганцикловиром внутривенно, 7,8 % пациенты были носителями вирусов из ІС50> 12,0 мкМ. Объединенные даны 4 клинических исследований лечения ЦМВ-ретиніту продемонстрировали резистентность(ІС50 > 6,0 мкМ) в 3,2 % (медиана экспозиции 75 дни) при внутривенном применении ганцикловиру и 6,5 % (медиана экспозиции 165 дни) при пероральном применении ганцикловиру.

Фармакокинетика.

Системная экспозиция

После одноразовой инфузии ганцикловиру в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа ВІЛ- и ЦМВ-інфікованим пациентам системная экспозиция(AUC0 - 24) колебалась от 21,4 ± 3,1(n=3D16) до 26,0 ± 6,06(n=3D16) мкг х час/мл. В этой популяции пациентов максимальная концентрация препарата в плазме крови(Сmax) находилась в диапазоне от 8,27 ± 1,02(n=3D16) до 9,03 ± 1,42(n=3D16) мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловиру после внутривенного введения коррелирует с массой тела при достижении равновесной концентрации составляет от 0,536 ± 0,078(n=3D15) до 0,870 ± 0,116(n=3D16) л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0,25-5,67 часы после внутривенного введения ганцикловиру в дозе 2,5 мг/кг через каждые 8 или 12 часы представляет 24-67 % от концентраций в плазме крови и равняется 0,50-0,68 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови при концентрациях ганцикловиру 0,5 и 51 мкг/мл - 1-2 %.

После внутривенного введения ганцикловиру внутриглазные концентрации ганцикловиру представляют от 40 до 200 % от тех, что одновременно измерены в плазме крови. Средние внутриглазные концентрации после индукционного и пидтримуючего дозирования ганцикловиру внутривенно представляли 1,15 и 1,0 мкг/мл соответственно. Период полувыведения ганцикловиру из глаза значительно длиннее, чем из плазмы крови и оценивается в пределах от 13,3 до 18,8 часов.

Метаболизм и выведение

После внутривенного введения в дозах от 1,6 до 5 мг/кг кинетика ганцикловиру носит линейный характер. Основной путь выведения - почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89,6 ± 5,0 % (n=3D4) от внутишневенно введенной дозы ганцикловиру оказывается в моче в неизмененном виде. У лиц с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2,64 ± 0,38(n=3D15) до 4,52 ± 2,79(n=3D6) мл/хв/кг, а почечный клиренс - от 2,57 ± 0,69(n=3D15) до 3,48 ± 0,68(n=3D16) мл/хв/кг, что отвечает 90-101 % введенного ганцикловиру. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73 ± 1,29(n=3D6) до 3,98 ± 1,78(n=3D8) часа.

Фармакокинетика в особенных группах больных

Заболевание почек

Нарушение функции почек приводит к изменениям кинетики ганцикловиру, как показано в таблице ниже.

Пациенты на гемодиализе

Гемодиализ снижает концентрации ганцикловиру в плазме крови после внутривенного и перорального введения приблизительно на 50 % (см. раздел "Передозировки").

При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловиру составляют от 42 до 92 мл/хв, период полувыведения препарата во время диализа - 3,3-4,5 часы. При непрерывном диализе клиренс ганцикловиру был меньше(4,0-29,6 мл/хв), но в период к следующему приему препарата из организма удаляется больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловиру, удаленного за один сеанс гемодиализа, складывает от 50 % до 63 %.

Деть

Фармакокинетика ганцикловиру была также исследована в 10 детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет. Фармакокінетичні характеристики ганцикловиру после одноразового и многократного(с интервалом 12 часы) внутривенного введения препарата в дозе 5 мг/кг были одинаковими. После одноразового применения дозы 5 мг/кг экспозиция, измеренная как AUC∞, представляла 19,4 ± 7,1 мкг х год/мл, объем распределения в равновесном состоянии представлял 0,68 ± 0,20 л/кг, Сmax - 7,59 ± 3,21 мкг/мл, системный клиренс - 4,66 ± 1,72 мл/хв/кг, а t1/2 - 2,49 ± 0,57 часы. Этот диапазон фармакокинетичних показателей у детей при внутривенном введении ганцикловиру сравниваемый с характерным для взрослых.

Больные пожилого возраста

Исследования у лиц в возрасте от 65 лет не проводили.

Клинические характеристики

Показание

Лечение цитомегаловирусной(ЦМВ) инфекции, которая угрожает жизни или зрению, у лиц с иммунодефицитами(синдром приобретенного иммунодефицита(СПИД), ятрогенная иммуносупрессия, связанная с трансплантацией органов или химиотерапией опухолей).

Профилактика цитомегаловирусной инфекции у больных, которые получают иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к Цимевену®, валганцикловиру или к другому компоненту препарата.

В связи с подобием химической структуры Цимевену®, ацикловиру и валацикловиру между этими препаратами возможные реакции перекрестной чувствительности. Поэтому Цимевен® противопоказанный для применения при повышенной чувствительности к ацикловиру или валацикловиру.

Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, или число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл.

Период беременности или кормления груддю, а также мужчинам, которые планируют отцовство.

Особенные меры безопасности

Предостережение при приготовлении раствора ганцикловиру

Поскольку Цимевен® считается потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, обращаться с препаратом следует с осторожностью.

Следует предотвращать ингаляцию или прямой контакт с порошком, который содержится в флаконах, или прямому контакту возобновленного раствора с кожей или слизистыми оболочками. Раствор Цимевену® щелочной(рН приблизительно 11). Эту операцию рекомендуется осуществлять в полиэтиленовых перчатках и защитных очках.

При попадании ганцикловиру на кожу или слизистые оболочки это место необходимо тщательным образом промыть водой с мылом; глаза необходимо промывать стерильной или проточной водой, если нет стерильной.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Диданозин: установлено, что при одновременном применении диданозину и внутривенном или пероральном введении ганцикловиру концентрации диданозину в плазме крови стойко повышаются. При внутривенном введении ганцикловиру в дозах

5-10 мг/кг на время AUC диданозину увеличивается на 38-67 %, а при пероральном применении доз 3-6 г/сутки - на 84-124 %. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловиру при этом не было. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозину в присутствии ганцикловиру больных необходимо тщательным образом наблюдать на предмет токсичности диданозину(см. раздел "Особенности применения").

Іміпенем/циластатин : у больных, которые одновременно получают ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти препараты необходимо назначать в комбинации из Цимевеном® лишь в том случае, когда возможные преимущества превышают риск

( см. раздел "Особенности применения").

Мікофенолату мофетил : на основе результатов исследования одноразового применения рекомендованных доз микофенолату мофетилу(МФМ) перорально и ганцикловиру внутривенно и с учетом известных эффектов нарушения функции почек фармакокинетику МФМ и ганцикловиру ожидается, что одновременное назначение этих препаратов, которые потенциально конкурируют при канальцевий секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловиру и МФКГ(фенольного глюкурониду микофенольной кислоты). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты(МФК) не ожидается, корегувати дозу микофенолату мофетилу не нужно. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолату мофетил, необходимо придерживаться рекомендаций из дозирования ганцикловиру и проводить тщательный надзор.

Пробенецид: применение пробенециду с пероральным ганцикловиром приводило к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловиру(20 %), что, в свою очередь, приводило к статистически значимому росту экспозиции(40 %). Эти изменения согласуются с механизмом взаимодействия, которое включает конкуренцию за почечную канальцеву секрецию. Таким образом, пациентов, которые принимают пробенецид и Цимевен®, следует тщательным образом наблюдать на предемет токсичности ганцикловиру.

Зидовудин: при применении зидовудину вместе с пероральным ганцикловиром наблюдалось незначительное(17 %), но статистически значимое повышение AUC зидовудину. Также имела место тенденция к низшим концентрациям ганцикловиру при одновременном применении зидовудину, хотя это снижение было статистически незначащим. Однако поскольку и зидовудин, и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременную терапию полными дозами(см. раздел "Особенности применения").

Зальцитабін: после одновременного введения ганцикловиру и зальцитабину клинически значимых фармакокинетичних изменений не наблюдалось. И валганцикловир, и зальцитабин могут вызывать периферическую нейропатию, потому пациентов следует мониторувати на предмет возникновения таких случаев.

Ставудин: при применении комбинации ставудину и перорального ганцикловиру клинически значимых взаимодействий не наблюдалось.

Триметоприм: при применении комбинации триметоприму и перорального ганцикловиру клинически значимого фармакокинетичной взаимодействия не наблюдалось. Однако через возможность усиления токсичности в результате известного миелосупрессивного действия обоих препаратов, эти препараты следует применять одновременно только тогда, если потенциальная польза преобладает риски.

Циклоспорин: не было никаких доказательств, что введение ганцикловиру влияет на фармакокинетику циклоспорина при сравнении минимальных концентраций циклоспорина. Однако, есть некоторые признаки увеличения максимальной величины сыворотки креатинина, что наблюдалось после начала терапии ганцикловиром.

Другие антиретровирусные средства: в клинически значимых концентрациях синергистичний или антагонистичный эффект на ингибицию ВИЧ в присутствии ганцикловиру или ЦМВ в присутствии разных антиретровирусных препаратов является маловероятным. Метаболические взаимодействия, например с ингибиторами протеазы и ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази, являются маловероятными из-за того, что Р450 не участвует в метаболизме ганцикловиру.

Другие возможные взаимодействия

Возможное усиление токсичности при назначении ганцикловиру одновременно или непосредственно к или потом с другими препаратами, которые подавляют репликацию популяций клеток, которые быстро делятся, таких как клетки костного мозга, яичек и зародышевых слоев кожи и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта(примерами таких типов препаратов является дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, комбинации триметоприм/сульфамидные препараты, нуклеозидни аналоги и гидроксисечевина). Поскольку ганцикловир выделяется из организма через почки(см. раздел "Фармакокинетика"), может наблюдаться увеличение токсичности при одновременном применении Цимевену® с лекарственными средствами, которые могут уменьшать почечный клиренс ганцикловиру, и в результате приводить к повышению концентрации ганцикловиру в организме. Почечный клиренс ганцикловиру может подавляться путем двух механизмов :(а) нефротоксичность, вызванная лекарственными средствами, такими как цидофовир и фоскарнет, и(b) полное притеснение активной канальцевой секреции в почках, например, другим нуклеозидним аналогом.

Поэтому отмеченные лекарственные средства не следует назначать одновременно с ганцикловиром. Их комбинированное приложение возможно тогда, когда возможная польза от лечения превышает этот риск(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

К началу лечения ганцикловиром пациентов следует предупредить о возможном риске для плода.

В исследованиях на животных ганцикловир обнаруживал мутагенную, тератогенную, асперматогенну и канцерогенное действие, а также подавлял фертильность у женщин. Ганцикловір имеет потенциальное тератогенное и канцерогенное действие, и может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловір может временно или стойко подавлять сперматогенез. Во время лечения ганцикловиром необходимо рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не меньше чем 90 дни по его завершению, если только не доказано, что женщина-партнер не имеет риска завагитнити(чудес разделы "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Побочные реакции").

Применение Цимевену® детям и подросткам нуждается исключительно тщательного рассмотрения через возможность отдаленной канцерогенности и токсичного влияния на репродуктивную функцию. Преимущества лечения должны преобладать риски.

У больных, которые получали лечение ганцикловиром, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупресии и апластичной анемии. Цимевен® не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25000 в 1 мкл или уровень гемоглобина менее 8 г/дл(см. разделы "Способ применения и дозы. Особенные рекомендации из дозирования" и "Побочные реакции").

Цимевен® следует применять с осторожностью пациентам с существующей гематологической цитопенией или гематологической цитопенией в анамензи, связанной с применением лекарственных средств, а также пациентам, которые получают радиотерапию.

В ходе лечения рекомендуется мониторувати развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов. Усиленный гематологический мониторинг может быть необходимым для пациентов с нарушением функции почек. Пациентам, в которых развивается тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия та/або тромбоцитопения рекомендуется лечение гематопоэтическими факторами роста та/або прерывания лечения(см. разделы "Способ применения и дозы. Особенные рекомендации из дозирования" и "Побочные реакции").

При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от клиренса креатинина(см. разделы "Способ применения и дозы. Особенные рекомендации из дозирования" и "Фармакокинетика в особенных группах больных").

В больных, которые получают имипенем/циластатин и ганцикловир, описанное развитие судорог, потому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если лишь потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременный прием ганцикловиру и диданозину или препаратов, которые имеют миелосупрессивное(например зидовудин) или нефротоксическое действие, следует тщательным образом контролировать, поскольку одновременное приложение может привести к развитию адитивной токсичности(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Нет данных из безопасности относительно применения Цимевену® беременным. Цимевен® быстро проникает через плацентный барьер. На основе фармакологического механизма действия и репродуктивной токсичности, которая наблюдалась в исследованиях на животных, существует теоретический риск тератогенности у человека. Поэтому Цимевен® не следует применять беременным женщинам через высокую вероятность негативного влияния на развитие плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения. Пациентам-мужчинам следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции в течение и по меньшей мере 90 дни после лечения, если только не доказано, что женщина-партнер не имеет риска завагитнити.

Неизвестно, или проникает ганцикловир в грудное молоко, однако нельзя исключить, что ганцикловир может проникать в грудное молоко и вызывать серьезные нежелательные реакции у ребенка. Поэтому кормление груддю следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований на способность влиять на управление автотранспортом или работать с механизмами не проводились. У пациентов, которые получают Цимевен®, могут наблюдаться судороги, седация, головокружение, атаксия та/або спутывание сознания. Эти эффекты могут влиять на работу, которая требует бдительности, включая способность руководить автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Раствор, полученный путем разведения стерильного порошка Цимевен®, предназначен только для внутривенного введения, преимущественно с использованием пластиковой канюли и в вену с адекватным током крови. Не следует применять скорые или болюсни внутривенные инъекции! Токсичность Цимевену® может расти в результате чрезмерных уровней в плазме крови. Внутримышечные и подкожные инъекции препарата могут привести к тяжелому раздражению тканей в связи с высоким рН(9-11) раствора Цимевен®.

Нельзя превышать рекомендованные дозы, частоту или скорость инфузии.

Взрослые

Лечение ЦМВ-інфекції

Начальное(индукционное) лечение: инфузия 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 часа каждые 12 часы(10 мг/кг/сутки) в течение 14-21 дня.

Долговременное(пидтримуюче) лечение: у больных, в которых не возобновилась иммунная система, и в связи с чем хранится риск рецидива ЦМВ-ретиніту, можно применить пидтримуюче лечение - по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии одноразово ежедневно в течение 7 дней или по 6 мг/кг одноразово ежедневно в течение 5 дней на неделю.

Лечение прогрессирующего заболевания : пациенты, больные СПИДОМ, могут требовать долговременного лечения, но даже при постоянной пидтримуючий терапии возможный прогресс ретинита. Любому пациенту с прогрессом ретинита, независимо от того, находится он на пидтримуючий терапии или потом отмены Цимевену®, лечения можно обновить с применением режима индукционной терапии.

Профилактика заболевания ЦМВ

Индукционный режим: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии каждые 12 часы(10 мг/кг/сутки) в течение 7-14 дней.

Підтримуючий режим: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии одноразово ежедневно в течение 7 дней или по 6 мг/кг одноразово ежедневно в течение 5 дней на неделю.

Особенные рекомендации из дозирования

Пациенты с нарушением функции почек

Необходимо тщательным образом контролировать уровни креатинина сыворотки крови или клиренс креатинина.

Коррекция дозы проводится согласно клиренса креатинина, как показано в таблице ниже(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Клиренс креатинина(мл/хв) можно рассчитывать за креатинином сыворотки крови за следующей формулой:

( 140 - возраст [лет] х масса тела [кг])

Для мужчин =3D 72 х 0,011 х креатинин сыворотки крови

[ мкмоль/л]

Для женщин =3D 0,85 х показатель для мужчин.

Клиренс Индукционная доза
креатинину(мл/хв) ганцикловиру

≥70 5 мг/кг каждые 12 часы
50-69 2,5 мг/кг каждые 12 часы
25-49 2,5 мг/кг на сутки
10-24 1,25 мг/кг на сутки

< 10 1,25 мг/кг

на сутки потом

гемодиализу

Больные с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией(см. раздел "Особенности применения" к началу терапии) : если в течение лечения Цимевеном® наблюдается значительное истощение количества клеток крови, следует рассмотреть возможность лечения гематопоэтическими факторами роста та/або прерывания лечения(см. "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Больные пожилого возраста : эффективность и безопасность Цимевену® у лиц пожилого возраста не изучалась. Поскольку у лиц пожилого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир необходимо им назначать строго с учетом функции почек(см. выше).

Деть: существует ограниченный опыт лечения детей в возрасте до 18 лет(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Поставленные в известность побочные реакции были подобными тем, которые наблюдались у взрослых. Однако применение Цимевену® детям требует чрезвычайной осторожности в результате возможного длительного канцерогенного действия и репродуктивной токсичности. Преимущество от лечения должно преобладать риски. Цимевен® не показан для лечения врожденной и неонатальной ЦМВ-інфекції.

Снижение дозы

Следует рассмотреть снижение общей суточной дозы для уменьшения тяжести нейтропении или других видов цитопении. Количество клеток крови обычно нормализуется между 3 и 7 днями потом отмены лекарственного средства или снижения дозы. В случае очевидного возобновления костного мозга возможно постепенное увеличение дозы с тщательным мониторингом количества лейкоцитов.

Метод приготовления раствора Цимевену®

1. Лиофилизированный порошок ганцикловиру растворяют, добавляя в флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, что содержит парабени(парагидроксибензоати), поскольку они не совместимы со стерильным порошком ганцикловиру и могут вызывать выпадение осадка.

2. Для растворения препарата флакон нужно стрясти.

3. Возобновленный раствор следует осмотреть для выявления механических примесей к работе со смешанным препаратом.

4. Возобновленный раствор в флаконе стойкий при комнатной температуре в течение 12 часов. Ставить его в холодильник нельзя.

Приготовление и применение инфузионного раствора

Из флакона(концентрация ганцикловиру 50 мг/мл) отбирается нужный объем, рассчитанный исходя из массы тела больного, и добавляется к соответствующей инфузионной жидкости. Не рекомендуется применять инфузионные растворы с концентрацией выше 10 мг/мл. Из ганцикловиром совместимы такие инфузионные жидкости: 0,9 % раствор натрия хлорида; 5 % раствор декстрозы в воде; раствор Рінгера и раствор Рінгера-лактату. Не следует смешивать Цимевен® с другими продуктами для внутривенного приложения.

Поскольку Цимевен® разводят со стерильной водой, которая не является бактериостатической, все инфузионные растворы, которые содержат ганцикловир, необходимо использовать не позже чем через 24 часы с момента разведения, чтобы уменьшить опасность бактериального заражения.

Инфузионный раствор следует хранить в холодильнике. Не рекомендуется его замораживать.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать согласно мицевих требований.

Деть.

Безопасность и эффективность применения Цимевену® детям в возрасте до 18 лет, в том числе при врожденной и неонатальной цитомегаловирусной инфекции не установлена. Однако применение Цимевену® детям нуждается исключительно тщательного рассмотрения через возможность отдаленной канцерогенности и токсичного влияния на репродуктивную функцию. Назначать препарат детям возможно лишь после тщательного обследования и только в том случае, когда, по мнению врача, возможная польза от лечения превышает этот очень существенный риск.

Передозировка

Опыт передозировки при внутривенном применении ганцикловиру

Случаи передозировки сообщались во время клинических исследований и во время писляреестрацийного применения препарата. В некоторых случаях о побочных реакциях не сообщалось. Большинство пациентов испытали одну или больше из следующих побочных реакций.

Гематологическая токсичность: панцитопения, притеснение костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, аплазия костного мозга.

Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печенки.

Почечная токсичность: усиление гематурии у больных с существующими нарушениями функции почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина.

Желудочно-кишечная токсичность: абдоминальная боль, диарея, блюет.

Нейротоксичность: генерализуемый тремор, судороги.

Одному взрослому больному был введен избыточный объем раствора ганцикловиру для внутривенного введения путем инъекции в стекловидное тело, после чего развилась временная потеря зрения и обтурация центральной артерии сетчатки, вторичная в связи с повышением внутриглазного давления, вызванного введенным объемом жидкости.

Для быстрого снижения уровня ганцикловиру в плазме крови пациентов, которым введено избыточное количество ганцикловиру, можно применять гемодиализ и гидратацию(см. раздел "Фармакокинетика", подразделение относительно пациентов на гемодиализе).

Опыт передозировки валганцикловиром

У одного взрослого пациента развилась летальная депрессия костного мозга(аплазия костного мозга) после нескольких дней дозирования, что менее всего в 10 разы превышало рекомендованный уровень для пациентов с нарушением функции почек(сниженный клиренс креатинина).

Побочные реакции

У пациентов, которых лечили ганцикловиром, самыми частыми побочными эффектами были нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении ганцикловиру внутривенно, ганцикловиру и валганцикловиру перорально, представленные ниже. Валганцикловір - это пролекарства ганцикловиру, потому побочные реакции, связанные с применением валганцикловиру, можно ожидать при применении ганцикловиру. Группы частоты этих побочных реакций основаны на частоте, о которой сообщалось в клинических исследованиях пациентов, больных СПИДОМ, с ЦМВ-ретинітом, и в клинических исследованиях пациентов с трансплантацией солидных органов. Частота побочных реакций определена за следующими категориями: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10,000, < 1/1000).

Инфекции и инвазия : часто - сепсис(бактериемия, вирусемия), воспаление подкожной клетчатки(целлюлит), инфекция мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости.

Нарушение крови и лимфатической системы : очень часто - нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; нечасто - притеснение костного мозга; редко - агранулоцитоз, гранулоцитопения.

Нарушение иммунной системы : нечасто - анафилактические реакции.

Нарушение обмена веществ, метаболизма : часто - снижение аппетита, анорексия.

Неврологические и психические расстройства: часто - депрессия, тревога, спутывание сознания, нарушения мышления, головная боль, бессонница, дисгевзия(нарушение вкусовых ощущений), гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия, судороги, головокружения(за исключением вертиго); нечасто - возбуждение, психотические расстройства, тремор.

Нарушение со стороны органов зрения : часто - отек роговицы, отслаивания сетчатки, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазах; нечасто - нарушение зрения, конъюнктивит.

Нарушение со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : часто - боль в ушах; нечасто - глухота.

Кардиальные нарушения: нечасто - аритмия.

Сосудистые расстройства: нечасто - гипотензия.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень часто - одышка; часто - кашель.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея; часто - тошнота, блюет, абдоминальная боль, абдоминальная боль в верхней части живота, запор, метеоризм, дисфагия, диспепсия; нечасто - ощущение розтягення живота, язвы в ротовой полости, панкреатит.

Расстройства гепатобилиарной системы : часто - повышение уровня щелочной фосфатазы у крови и АСТ, нарушения функции печенки; нечасто - повышение уровня АЛТ.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - дерматит, ночное потение, зуд; нечасто - крапивница, аллопеция, сухость кожи.

Нарушение со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : часто - боль в мышцах, боль в суставах, боль в спине, судороги в мышцах.

Расстройства со стороны почек и сечевидильной системы : часто - снижение почечного клиренса креатинина, нарушения функции почек; нечасто - гематурия, почечная недостаточность.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез : нечасто - мужское бесплодие.

Общие расстройства и состояние места введения : часто - слабость, лихорадка, озноб, боль, боль в грудной клетке, недомогание, астения, реакции в месте инъекции.

Исследование: часто - уменьшение массы тела, повышения уровня креатинина в крови.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 °С.

Несовместимость

Ганцикловір нельзя смешивать с другими препаратами, которые вводятся внутривенно. Ганцикловір выпадает в осадок в растворах, которые содержат парабен.

Упаковка

По 500 мг лиофилизата в бесцветном стеклянном флаконе вместимостью 10 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Грензахерштрассе 124, СН- 4070 Базель, Швейцария