Холоксан® 1 Г

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ХОЛОКСАН® 500 мг

(HOLOXAN® 500 mg)

ХОЛОКСАН® 1 г

(HOLOXAN® 1 g)

ХОЛОКСАН® 2 г

(HOLOXAN® 2 g)

Состав

действующее вещество: ifosfamide;

1 флакон содержит ифосфамиду 500 мг или 1 г, или 2 г.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый порошок в флаконах для препаратов для инъекций из прозрачного бесцветного стекла объемом 20 мл, 30 мл или 50 мл с резиновыми пробками, коричневыми защитными крышечками, коричневыми алюминиевыми кольцами.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Алкілуючі соединения, аналоги азотистого иприту.

Код АТХ L01A A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Іфосфамід - цитотоксическое вещество из группы оксазафосфоринив. Химически он родственен с азотистым ипритом и является синтетическим аналогом циклофосфамиду.

Іфосфамід неактивный in vitro и активируется in vivo преимущественно в печенке благодаря микросомальним энзимам, трансформируясь в 4-гидрокси-ифосфамид, что находится в равновесии со своим таутомером альдоифосфамидом. Альдоіфосфамід спонтанно деградирует к акролеину и алкилуючего метаболиту изоифосфамиду-лост. Акролеин вызывает уротоксичний эффект ифосфамиду. Альтернативным путем метаболизма является окисает и деалкилирование боковых цепей хлоретилу.

Цитотоксический эффект ифосфамиду является следствием взаимодействия между его алкилуючими метаболитами и ДНК. Подавляющая точка атаки - это фосфодиефирни мостики ДНК. Результатом алкилування является разрыв и сцепление поперечных связей нитей ДНК.

В клеточном цикле перенесения через фазу G2 замедляется. Цитотоксический эффект не характерен для определенной фазы клеточного цикла, однако он характерен для клеточного цикла.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, главным образом со структурно родственными цитостатическими веществами, такими как циклофосфамид, а также с другими алкилуючими веществами. С другой стороны, известно, что опухоли, которые могут быть резистентными к циклофосфамиду или рецидивировать после лечения циклофосфамидом, часто отвечают на лечение ифосфамидом.

Фармакокинетика.

Существует линейная связь между концентрацией в плазме и введенной дозой ифосфамиду. Связывание с белками плазмы крови является низким. Объем распределения приблизительно отвечает объему жидкости всего организма. При внутривенном введении ифосфамид оказывается в органах и тканях через несколько минут.

Іфосфамід может переходить гематоэнцефалический барьер в неизмененном состоянии, относительно активных метаболитив этот вопрос все еще дискутируется. Нет подтвержденных данных относительно прохождения ифосфамиду через плаценту или его экскреции в грудное молоко. Через тератогенность ифосфамиду, подтвержденную исследованиями на животных, и его структурное подобие к циклофосфамиду следует ожидать, что ифосфамид также проходит через плаценту и екскретуеться в грудное молоко.

Период полувыведения ифосфамиду и его 4-гидроксиметаболиту из плазмы крови представляет от 4 до 7 часов.

Іфосфамід и его метаболити выводятся главным образом почками. При введении фракционной дозы 1,6-2,4 г/м2 поверхности тела/сутки в течение трех дней подряд - 57 %, а при введении высокой одноразовой дозы 3,8-5 г/м2 поверхности тела - 80 % введенной дозы выводится в форме метаболитив или неизмененного ифосфамиду в течение 72 часов. Количество неметаболизованого ифосфамиду, что выводится, достигает 15 % и 53 % соответственно.

Клинические характеристики

Показание

Опухоли яичек

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с распространенными опухолями II - IV стадии согласно классификации TNM(международной классификации злокачественных опухолей) (семином и несемином), что недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную химиотерапию.

Цервікальна карцинома(карцинома шейки матки)

Паллиативная комбинированная химиотерапия цисплатином/ифосфамидом(без дополнительных комбинированных препаратов) карциномы шейки матки IV B стадии за классификацией Международной федерации акушерства и гинекологии(FIGO) (если проведение радикального лечения хирургическим путем или радиационной терапии невозможно), как альтернатива паллиативной лучевой терапии.

Рак молочной железы

Как паллиативная терапия распространенного резистентного или рецидивирующего рака молочной железы.

Немелкоклеточная бронхиальная карцинома

Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии у пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями.

Мелкоклеточная бронхиальная карцинома

В составе комбинированной химиотерапии.

Саркома мягких тканей(включая остеосаркому и рабдомиосаркому)

Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии рабдомиосаркомы или остеосаркомы при неэффективности стандартного лечения. Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии других сарком мягких тканей при неэффективности хирургической и радиационной терапии.

Саркома Юїнга

В составе комбинированной химиотерапии при неэффективности первичной цитостатической терапии.

Неходжкінські лимфомы

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с высокозлокачественными неходжкинскими лимфомами, которые недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную терапию. В составе комбинированной терапии пациентов с рецидивирующими опухолями.

Болезнь Ходжкіна

Для лечения пациентов с болезнью Ходжкіна, в первую очередь с прогрессирующим ходом или в начале рецидива(длительность полной ремиссии меньше одного года), после неудачного проведения первичной химиотерапии или радиохимиотерапии в рамках установленных режимов комбинированной химиотерапии, таких как Протокол MINE.

Противопоказание

Іфосфамід противопоказанный пациентам из:

- известной гиперчувствительностью к ифосфамиду или к любому из его метаболитив и других компонентов препарата;

- тяжелыми нарушениями функции костного мозга(особенно пациентам, которые предварительно проходили лечение цитотоксическими препаратами или радиационную терапию);

- воспалением мочевого пузыря(циститом);

- нарушениями функции почек та/або обструкцией мочевыводящих путей;

- острыми инфекциями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Планируемое сопутствующее или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или тяжесть токсичных эффектов(в результате фармакодинамичних или фармакокинетичних взаимодействий), требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков.

Состояние пациентов, которые получают такие комбинации, нужно тщательным образом контролировать относительно появления признаков токсичности для обеспечения своевременного вмешательства.

Состояние пациентов, которые получают лечение ифосфамидом и препаратами, которые снижают его активацию, следует контролировать относительно потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы препарата.

- Следует принимать во внимание усиления миелотоксичности в результате взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или радиационной терапии, например, с аллопуринолом или гидрохлоротиазидом.

- В результате иммуносупрессивного эффекта ифосфамиду следует ожидать снижения ответа на вакцины. В случае введения живых вакцин могут развиться вакциноиндуковани инфекции.

- Производные кумарина : об увеличении INR(увеличение уровней международного нормализованного отношения) сообщалось у пациентов, которые получают ифосфамид и варфарин. Одновременное введение ифосфамиду из варфарином может усилить антикоагулянтный эффект последнего и, таким образом, повысить риск кровоизлияния.

- Одновременное применение нефротоксических препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, ацикловир, карбоплатин или амфотерицин B, может усилить нефротоксический эффект ифосфамиду.

- Кумулятивное влияние на ЦНС может наблюдаться, если ифосфамид применяют одновременно, например, с противорвотными средствами, нейролептиками, транквилизаторами, наркотиками, селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину, трицикличними антидепрессантами или антигистаминными средствами). Отмечены выше препараты следует применять с особенной осторожностью в случае ифосфамидиндукованой энцефалопатии, а по возможности вообще их отменить.

- Лечение ифосфамидом может усилить гипогликемический эффект сульфонилсечевини.

- Апрепітант: отчеты свидетельствуют о повышенной нейротоксичности в результате применения ифосфамиду у пациентов, которые получают профилактическое лечение противорвотным препаратом апрепитант, который является одновременно индуктором и умеренным ингибитором CYP 3A4. В случае проведения предыдущего или сопутствующего лечения необходимо принять во внимание возможность повышенного образования метаболитив, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности(в зависимости от индуктируемых ферментов).

- Ингибиторы CYP 3A4: снижение активации и метаболизма ифосфамиду может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Інгібування CYP 3A4 может также привести к повышенному образованию метаболиту ифосфамиду, связанного с развитием ЦНС- и нефротоксичности. Ингибиторы CYP 3A4 включают флуконазол, итраконазол, кетоконазол, сорафениб.

- Индукторы печеночных и внепеченочных микросомальних ферментов человека(например ферментов цитохрома P450). Необходимо принять во внимание возможность повышенного образования метаболитив, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности(в зависимости от индуктируемых ферментов), в случае проведения предыдущего или сопутствующего лечения такими препаратами, как карбамазепин, кортикостероиды, препараты зверобоя, фенобарбитал, фенитоин, рифампин.

- Потенцирование гематотоксичности та/або иммуносупрессии может быть результатом одновременного приложения с ингибиторами АПФ, поскольку они могут повлечь развитие лейкопении и агранулоцитоза; карбоплатином, что может привести к увеличению нефротоксичности; цисплатином - цисплатининдукована потеря слуха может ухудшиться во время сопутствующей терапии ифосфамидом; натализумабом.

- Повышение кардиотоксичности может быть результатом общего действия ифосфамиду и, например, антрациклинив, облучения области сердца.

- Повышение легочной токсичности может быть результатом общего действия ифосфамиду и, например, амиодарону, G - CSF, GM - CSF(колониестимулюючего фактора гранулоцитов, колониестимулюючего фактора гранулоцитов и макрофагов).

- Повышенный риск развития геморрагического цистита может быть результатом общего действия ифосфамиду и, например, бусульфану, облучения мочевого пузыря.

- Повышен терапевтический эффект и токсичность в случае сопутствующего применения хлорпромазина трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогенази, таких как дисульфирам(Антабус).

- Потенцирование мъязово-розслаблюючего влияния суксаметонию.

- Алкоголь: у некоторых пациентов алкоголь может увеличить тяжесть ифосфамидиндукованой тошноты и блюет.

- Доцетаксел: об увеличении частоты случаев желудочно-кишечной токсичности сообщалось, когда ифосфамид применялся к инфузии доцетакселу.

- тамоксифен: одновременное применение тамоксифену и химиотерапии может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.

- Іринотекан: снижение уровня активного метаболиту иринотекану.

Іфосфамід может усилить проявления кожных реакций во время лучевой терапии.

Грейпфруты содержат вещество, которое может уменьшить активацию ифосфамиду и, следовательно, его эффективность. По этой причине пациентам, которые получают лечение ифосфамидом, следует избегать потребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Особенности применения

У отдельных пациентов факторы риска развития токсичного действия ифосфамиду и его последствий, описанные в этом и в других разделах, могут приравниваться к противопоказаниям. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска и ожидаемых преимуществ от применения препарата. В случае развития нежелательных реакций, в зависимости от их тяжести, может возникнуть необходимость в изменении дозирования или прекращении лечения.

Мієлосупресія, иммуносупрессия, инфекции

Лечение ифосфамидом может повлечь миелосупресию и значительное притеснение иммунных реакций, которое может привести к развитию тяжелых инфекционных заболеваний. Приходили сообщения о летальных последствиях, связанных с развитием миелосупресии в результате применения ифосфамиду.

Мієлосупресія, индуктируемая применением ифосфамиду, может приводить к развитию лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении(связанной с повышенным риском развития кровотечений) и анемии.

Применение ифосфамиду, как правило, сопровождается дальнейшим снижением количества лейкоцитов. Максимальное снижение количества лейкоцитов обычно наступает приблизительно на второй неделе применения препарата. Потом количество лейкоцитов опять повышается.

Развития тяжелой миелосупресии особенно следует ожидать у пациентов, которые предварительно получили лечение та/або получают сопутствующую химиотерапию/гематотоксични препараты та/або лучевую терапию. Одновременное применение других иммунодепрессантов может увеличить тяжесть иммуносупрессии, вызванной ифосфамидом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Риск развития миелосупресии зависит от дозы препарата и увеличивается в случае применения одной высокой дозы сравнительно с таким при фракционном введении препарата.

Риск развития миелосупресии увеличивается у пациентов со сниженной функцией почек.

Иммуносупрессия тяжелой степени приводила к развитию серьезных, иногда с летальным следствием, инфекций. Также приходили сообщения о случаях сепсиса и септического шока. Инфекции, о развитии которых сообщалось в связи с применением ифосфамиду, включают пневмонии, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции.

Может наблюдаться реактивация латентных инфекций. У пациентов, которые получали лечение ифосфамидом, сообщалось о реактивацию разных вирусных инфекций. Инфекционные заболевания нужно лечить соответствующим образом.

В некоторых случаях нейтропении может быть целесообразным(на усмотрение врача, который назначает лечение) проведение антимикробной профилактики.

В случае развития нейтропенической лихорадки нужно назначать антибиотики та/або противогрибковые препараты.

Рекомендуется проведение тщательного мониторинга гематологических показателей. Количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровни гемоглобина нужно определять перед каждым применением препарата и через определенные промежутки времени после применения препарата.

Іфосфамід следует применять с осторожностью абсолютно всем пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга, иммуносупрессией тяжелой степени и при наличии инфекции.

Токсичное влияние на центральную нервную систему, нейротоксичность

Применение ифосфамиду может стать причиной токсичного влияния на ЦНС и привести к развитию других нейротоксичных эффектов.

Проявления токсичного действия на ЦНС, о которых сообщалось во время лечения ифосфамидом, включают спутывание сознания, сонливость, кому, галлюцинации, нечеткость зрения, психотическое поведение, экстрапирамидные симптомы, недержания мочи, судороги.

Также сообщалось о периферической нейропатии, связанной с применением ифосфамиду.

Нейротоксичное влияние ифосфамиду может проявиться на протяжении периода от нескольких часов до несколько дней после первого введения препарата и в большинстве случаев исчезает в течение 48-72 часов после прекращения применения ифосфамиду. Симптомы могут храниться в течение более длительного времени. Иногда выздоровление было неполным. Приходили сообщения о летальных последствиях, связанных с токсичным влиянием препарата на ЦНС.

Зарегистрированные случаи рецидива токсичного влияния препарата на ЦНС после нескольких обычных курсов лечения.

О токсичном влиянии препарата на ЦНС сообщалось очень часто и, очевидно, это влияние зависит от дозы препарата.

Другие факторы риска, которые были продемонстрированы или отмечены в публикациях, включают нарушение функции почек, повышения уровня креатинина в сыворотке крови; низкие уровни сывороточного альбумина; печеночную дисфункцию; низкие уровни билирубина, низкие уровни гемоглобина, снижения количества лейкоцитов; ацидоз, низкие уровни сывороточных бикарбонатов;

электролитный дисбаланс, гипонатриемию и неадекватную секрецию АДГ(вазопресину), водную интоксикацию, низкое потребление жидкости; наличие метастазов в головном мозге, предыдущее заболевание ЦНС, облучение головного мозга; церебральный склероз, периферическую васкулопатию; наличие опухоли в нижней части живота, массивное заболевание органов брюшной полости; неудовлетворительное общее положение, пожилой возраст, детский возраст; ожирение, женский пол, индивидуальную склонность; взаимодействую с другими лекарственными препаратами(например апрепитант, ингибиторы CYP 3A4), алкоголем, злоупотребление лекарственными средствами или предыдущее лечение цисплатином.

Нейротоксичность часто проявляется у пациентов без идентифицированных факторов риска.

В случае риска токсичного действия препарата на ЦНС и других нейротоксичных эффектов необходим тщательный мониторинг состояния пациента.

В случае развития энцефалопатии применения ифосфамиду необходимо прекратить; повторное назначение препарата противопоказано.

В публикациях сообщается об успешном и неуспишне приложении метиленового синего для лечения и профилактики энцефалопатий, связанных с применением ифосфамиду.

Через наличие потенциала относительно развития дополнительных эффектов лекарственные средства, которые действуют на ЦНС(такие как, противорвотные, седативные, наркотические или антигистаминные препараты), следует применять с особенной осторожностью или, если это необходимо, их приложение нужно прекратить в случае развития энцефалопатии, индуктируемой применением ифосфамиду.

Кардиотоксичность, применение препарата пациентам с сердечными заболеваниями

Проявления кардиотоксичности, о которых сообщалось при лечении ифосфамидом, включают наджелудочковую или желудочковую аритмии, в том числе предсердную/наджелудочковую тахикардию, фибрилляцию передсердь, желудочковую тахикардию без пульса; снижение вольтажа QRS- сегмента и изменения ST- сегмента или Т-хвилі; токсичную кардиомиопатию, которая приводит к развитию сердечной недостаточности с застоем и артериальной гипотензией; экссудативный перикардит, фибринозний перикардит и эпикардиальный фиброз.

Приходили сообщения о развитии связанной с применением ифосфамиду кардиотоксичности с летальными последствиями.

Риск развития кардиотоксичних эффектов зависит от дозы препарата. Он повышен у пациентов, которые получали предыдущее или сопутствующее лечение другими кардиотоксичними препаратами или лучевой терапией в области сердца, и, возможно, у пациентов с нарушением функции почек.

Особенную осторожность следует проявлять при применении ифосфамиду пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности и пациентам с существующими раньше болезнями сердца.

Почечная и уротелиальна токсичность

Іфосфамід делает нефротоксическую и уротоксичну действую.

Клубочковую и тубулярну функции почек нужно оценить и проверить к началу терапии, а также под время и после лечения.

Осадок мочи необходимо регулярно проверять на наличие эритроцитов и относительно других признаков уро/нефротоксичности.

Рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга биохимических показателей сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий, а также других лабораторных показателей, пригодных для выявления нефротоксичности и уротелиальной токсичности.

Нужно применять, как показано, соответствующую заместительную терапию.

Нефротоксические эффекты

Случаи почечного паренхиматозного и тубулярного некрозу были зарегистрированы у пациентов, которые получали лечение ифосфамидом.

Случаи нарушения функции почек(клубочковой и тубулярной) после введения ифосфамиду являются очень частыми. Проявления включают снижение скорости клубочковой фильтрации и повышения сывороточных уровней креатинина, протеинурию, ензимурию, цилиндрурию, аминоацидурию, фосфатурию и глюкозурию, а также почечный тубулярний ацидоз. Сообщалось также о случаях синдрома Фанконі, почечного рахита и замедления роста у детей, а также о случаях остеомаляции у взрослых.

Дисфункция дистальных канальцив нарушает способность почек концентрировать мочу.

В случае применения ифосфамиду сообщалось о развитии синдрома, который напоминает SIADH(синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона).

Во время лечения, а также на протяжении месяцев или даже лет после прекращения лечения могут стать очевидными канальцу повреждения.

Клубочковая или канальцева недостаточность может миновать со временем, остаться стабильной или прогрессировать в течение нескольких месяцев или лет даже по завершению лечения ифосфамидом. Были зарегистрированные случаи острого тубулярного некроза, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, которая была вторичной относительно лечения ифосфамидом; также был задокументированный случай нефротоксичности с летальным следствием.

Риск развития клинических проявлений нефротоксичности увеличивается в связи с, например, высокими кумулятивными дозами ифосфамиду; нарушениями почечной функции, которые существовали раньше; предыдущим или одновременным лечением потенциально нефротоксическими препаратами; младшим возрастом детей(особенно до 5 лет); снижением резерва нефрона как у пациентов с опухолями почек, так и у пациентов, в которых проводилось облучение почек или была выполнена односторонняя нефрэктомия.

Риски и преимущества, ожидаемые от лечения ифосфамидом, должны быть тщательным образом взвешенные при рассмотрении вопросы о применении ифосфамиду пациентам с нарушениями функции почек, которые существовали раньше, или со сниженным резервом нефрона.

Уротеліальні эффекты

Применение ифосфамиду связано с развитием уротоксичних эффектов, которые можно уменьшить путем профилактического применения месни.

Проявления уротоксичности в результате применения циклофосфамиду, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринив, включают геморрагический цистит(в том числе тяжелые формы, которые сопровождаются язвами и некрозом), гематурию, которая может быть тяжелой, признаки уротелиального раздражения(например, мочеиспускание, которое сопровождается болью, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, снижения емкости мочевого пузыря, развитие телеангиектазии, рецидивирующей гематурии и признаков хронического раздражения мочевого пузыря.

Были зарегистрированные случаи пиелита и уретерита в результате применения циклофосфамиду.

Сообщалось о возникновении геморрагического цистита, который требует переливания крови в результате применения изофосфамиду. В случае применения циклофосфамиду сообщалось о случаях уротелиальной токсичности с летальным следствием, а также о необходимости цистэктомии через развитие фиброза, кровотечения или вторичных злокачественных новообразований.

Опыт работы из циклофосфамидом показал, что гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения лечения, однако она может и храниться.

Риск развития геморрагического цистита зависит от дозы препарата и увеличивается в случае применения отдельных высоких доз сравнительно с таким при фракционном введении препарата.

Приходили сообщения о случаях геморрагического цистита после применения одноразовой дозы ифосфамиду.

Если цистит, который сопровождается микрогематурией или макрогематурией, наблюдается во время лечения препаратом Холоксан®, лечения следует прервать к нормализации состояния пациента.

Перед началом лечения необходимо исключить или устранить все виды обструкций мочевых путей(см. раздел "Противопоказания").

С целью ускорения диуреза для снижения риска токсичного действия препарата на мочевыводящие пути под время или сразу после введения препарата в организм должно приходить(внутренне или в виде инфузии) адекватное количество жидкости.

Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна.

Іфосфамід следует применять с осторожностью абсолютно всем пациентам с активными инфекциями мочевыводящих путей.

Лучевая терапия в прошлом или сопутствующий применяемая лучевая терапия для лечения заболеваний мочевого пузыря или лечения бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита.

Генотоксичность

Іфосфамід делает генотоксичну и мутагенное действие на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом.

Мужчинам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Даны, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамиду, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринив, показывают, что влияние препарата на ооцит во время фолликулярного развития может привести к снижению частоты случаев имплантаций и жизнеспособной беременности и к повышению риска изъянов развития. Этот эффект следует учитывать в случае предсказуемого оплодотворения или беременности после прекращения терапии ифосфамидом. Точная длительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может длиться больше чем 12 месяцы.

Влияние на фертильность

Іфосфамід влияет на оогенез и сперматогенез. Приходили сообщения о случаях аменореи, азооспермии и стерильности в обоего пола.

Развитие стерильности, вероятно, зависит от дозы ифосфамиду, длительности терапии, а также от состояния функции половых желез во время лечения. У некоторых пациентов стерильность может быть необоротной.

Пациенты женского пола

У пациенток, которые получали лечение ифосфамидом, сообщалось о случаях аменореи. Кроме того, в случае применения циклофосфамиду, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринив, сообщалось о случаях олигоменореи.

Риск длительной аменореи, вызванной химиотерапией, увеличивается у женщин старшего возраста.

У девушек, которые получали лечение ифосфамидом в препубертатному возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки с сохранением регулярного менструального цикла.

У девушек, которые получали лечение ифосфамидом в препубертатному возрасте, впоследствии воссоздается способность к зачатию.

Девушки, в которых функция яичников по завершению лечения была сохранена, имеют повышенный риск развития преждевременной менопаузы.

Пациенты мужского пола

У мужчин, которые получали лечение ифосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия.

Сексуальная функция и либидо, как правило, у этих пациентов не нарушаются.

У мальчиков, которые получали лечение ифосфамидом в препубертатному возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но при этом возможны олигоспермия или азооспермия.

Может наблюдаться некоторая степень атрофии яичек.

У некоторых пациентов азооспермия может быть оборотной, но возобновление функции сперматогенеза возможно в течение нескольких лет после прекращения терапии.

Легочная токсичность

В случае лечения ифосфамидом были зарегистрированные случаи интерстициального пневмонита и фиброза легких. Также сообщалось о других формах легочной токсичности. Были зарегистрированные случаи легочной токсичности, которая приводила к развитию дыхательной недостаточности, а также к летальным последствиям.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и во всех иных случаях цитотоксической терапии, лечения ифосфамидом характеризуется риском возникновения вторичных опухолей и их предсказателей в виде отдаленных осложнений.

Риск миелодиспластичних изменений с прогрессом некоторых из них к острым лейкозив, увеличивается. Другие злокачественные новообразования, о которых сообщалось после применения ифосфамиду или схем лечения из ифосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркомы.

Вторичные злокачественные новообразования могут развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии.

О возникновении злокачественных новообразований также сообщалось после влияния in utero циклофосфамиду, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринив.

Венооклюзивне заболевания печенки

В случае применения химиотерапии, которая включала ифосфамид, сообщалось о случаях венооклюзивного заболевания печенки, также это заболевание является известным осложнением в случае применения циклофосфамиду, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринив.

Анафилактические/анафилактоидни реакции, перекрестная чувствительность

В связи с применением ифосфамиду были зарегистрированные случаи анафилактических/анафилактоидних реакций.

Приходили сообщения о перекрестной чувствительности между цитотоксическими препаратами из группы оксазафосфоринив.

Нарушение заживления ран

Іфосфамід может влиять на нормальное заживление ран.

Аллопеция

Аллопеция является очень распространенной, дозозависимый явлением, которое возникает в результате применения ифосфамиду.

Аллопеция, индуктируемая химиотерапией, может прогрессировать к облысению.

Волосы могут вырасти опять, хотя оно может отличаться за текстурой или цветом.

Тошнота и блюет

Применение ифосфамиду может повлечь тошноту и блюет.

Относительно профилактики и уменьшения интенсивности тошноты и блюет необходимо принять во внимание современные руководства из применения противорвотных лекарственных средств.

Потребление алкоголя может увеличить интенсивность вызванных химиотерапией тошноты и блюет.

Стоматит

Применение ифосфамиду может повлечь развитие стоматита(воспаление слизистой оболочки полости рта).

Относительно профилактики и уменьшения проявлений стоматиту необходимо принять во внимание современные руководства.

Паравенозне введения препарата

Цитотоксическое действие ифосфамиду наблюдается после его активации, которая проходит в основном в печенке. Таким образом, риск повреждения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата низкий.

В случае случайного паравенозного введения ифосфамиду инфузию следует немедленно прекратить, внесосудистый раствор ифосфамиду необходимо аспирувати с помощью канюли в месте, где это случилось; также нужно принять другие меры в случае необходимости.

Применение препарата пациентам с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, снижения почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамиду и его метаболитив, а следовательно, к увеличению токсичности(в частности нейротоксичности, нефротоксичности, гематотоксичности), и это необходимо учитывать при определении режима дозирования для таких пациентов.

Применение препарата пациентам с нарушениями функции печенки

Нарушения функции печенки, особенно тяжелой степени, могут быть связаны со снижением активации ифосфамиду. Это может привести к изменению эффективности лечения ифосфамидом. Низкие уровни альбумина в сыворотке крови и нарушения функции печенки также считаются факторами риска развития токсичных эффектов со стороны ЦНС. Нарушение функции печенки может привести к увеличению образования метаболиту, что, как считается, вызывает или способствует токсичному влиянию препарата на ЦНС, а также делает свой вклад в развитие нефротоксичности.

Это необходимо учитывать при выборе дозы препарата и интерпретации ответа на применение избранной дозы.

Нарушение оттока в эфферентных мочевыводящих путях, цистит, а также инфекции и электролитный дисбаланс нужно исключить или устранить к началу лечение.

Как и все цитотоксические препараты, Холоксан® в целом следует применять с осторожностью ослабленным пациентам или пациентам пожилого возраста, а также пациента, которые предварительно получали лучевую терапию.

Особенная осторожность также показана пациентам с ослабленной иммунной защитой, например, в случае сахарного диабета или хронических нарушений со стороны печенки или почек.

Состояние пациентов с метастазами в головной мозг, церебральными симптомами та/або нарушениями функции почек следует регулярно контролировать.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Было показано, что применение ифосфамиду во время органогенеза приводит к фетотоксичного эффекту у мышей, крыс и кролей и, следовательно, может привести к повреждению плода при применении препарата беременным женщинам.

Существуют только очень ограниченные даны относительно лечения ифосфамидом во время беременности. Случаи задержки роста плода и анемии новорожденных были зарегистрированы после применения во время беременности режимов химиотерапии, которые включали у себя ифосфамид. Многочисленные врожденные отклонения были зарегистрированы после применения препарата в течение первого триместру беременности. Даны, полученные в ходе проведения на животных исследований циклофосфамиду, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринив, допускают, что повышенный риск неудачной беременности и изъянов развития может храниться после прекращения применения препарата, пока существует ооцит/фолликулы, которые поддавались влиянию препарата во время любого из их этапов дозревания.

Кроме того, влияние циклофосфамиду, как сообщалось, приводило к выкидышам, изъянов развития(после влияния препарата в течение первого триместру беременности) и таких эффектов в новорожденных, как лейкопения, панцитопения, тяжелая гипоплазия костного мозга и гастроэнтерит.

Учитывая результаты исследований на животных, сообщение о случаях в людей, а также данные о механизме действия вещества применения ифосфамиду во время беременности, особенно в первом триместре, не рекомендуется.

В каждом отдельном случае нужно взвесить преимущества лечения и возможные риски для плода.

Если ифосфамид применяют во время беременности или если женщина беременеет во время применения этого препарата или после лечения этим препаратом, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Кормление груддю

Іфосфамід проникает в грудное молоко и может повлечь развитие нейтропении, тромбоцитопении, снижение концентрации гемоглобина и появление диареи у детей. Іфосфамід противопоказанный во время кормления груддю.

Фертильность

Іфосфамід влияет на оогенез и сперматогенез. Это может привести к бесплодию в обоего пола. Применение ифосфамиду может повлечь кратковременную или стойкую аменорею в женщин и олигоспермию или азооспермию у мальчиков во время препубертатного периода.

Мужчин к лечению ифосфамидом информируют о возможности криоконсервации спермы.

Генотоксичность

Іфосфамід делает генотоксичний и мутагенное влияние на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом.

Мужчинам рекомендуется избегать зачатия в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения ифосфамидом и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Іфосфамід может негативно влиять на способность руководить автотранспортом или другими механизмами как в результате энцефалопатии, так и в связи с тошнотой и блюет, особенно в случае одновременного приложения с лекарственными средствами, которые действуют на ЦНС, или употребление алкоголя.

Способ применения и дозы

Холоксан® вводит только опытный врач-онколог.

Доза и длительность лечения, а также интервалы между курсами лечения зависят от показаний, схемы комбинированного лечения, индивидуальных потребностей пациента с учетом общего положения здоровья, функции органов и картины крови.

В случае комбинации с другими препаратами с аналогичной токсичностью может быть необходимым снижения дозы препарата или расширения интервалов между проведением лечения.

Там, где это показано, применение гемопоезстимулюючих препаратов(колониестимулюючих факторов и еритропоезстимулюючих препаратов) возможно для уменьшения риску развития миелосупрессивных осложнений. Для получения информации о потенциальном взаимодействии препарата с колониестимулюючим фактором гранулоцитов(G - CSF) и колониестимулюючим фактором гранулоцитов и макрофагов(GM - CSF) см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

С целью ускорения диуреза для снижения риска развития уротелиальной токсичности в организм под время или сразу после введения препарата должно приходить(внутренне или в виде инфузии) адекватное количество жидкости(чудес раздел "Особенности применения").

Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна.

Рекомендованные дозы

Фракционное применение препарата является наиболее распространенным для проведения монотерапии взрослым пациентам.

Фракционное введение: 1,2-2,4 г/м2 поверхности тела(до 60 мг/кг массы тела) на сутки в течение пяти дней подряд в виде внутривенной инфузии.

Вводят путем внутривенной инфузии в течение периода от 30 минут до 2 часов, в зависимости от объема введения.

Пролонгированная инфузия: 5 г/м2 поверхности тела(=3D125 мг/кг массы тела), в виде высокой одноразовой дозы обычно вводят путем 24-часовой пролонгированной инфузии.

Общая доза на цикл не должна превышать 8 г/м2 поверхности тела(=3D200 мг/кг массы тела). Сравнительно с фракционным введением, введение ифосфамиду в виде высокой одноразовой дозы может привести к более тяжелой гематологической, урологической, нефрологической и ЦНС-токсичності.

Готовый к применению раствор ифосфамиду не должен превышать концентрацию 4 %. При применении ифосфамиду, как и в случае с любым другим цитостатическим препаратом, необходимо проводить мониторинг анализа крови перед каждым циклом химиотерапии и в промежутках между циклами. В зависимости от результатов анализа крови может быть необходимой коррекция доз препарата.

Циклы терапии можно повторять каждые 3-4 недели. Интервалы между циклами зависят от возобновления картины крови, а также от устранения побочных реакций или сопутствующих симптомов.

Необходимо регулярно контролировать показатели анализа крови, функции почек, проверять состояние мочевыводящих путей, а также проводить исследование анализа мочи. Возможное применение противорвотных лекарственных средств, принимая во внимание все возможные нежелательные влияния препаратов на ЦНС в случае их приложения в сочетании с ифосфамидом. В случае появления лихорадки та/або развития лейкопении с целью профилактики следует назначить антибиотики та/або противогрибковые средства. Нужно уделять внимание тщательной гигиене полости рта.

В случае длительного лечения ифосфамидом необходимо поддерживать достаточный диурез и регулярно контролировать функцию почек. Это касается, в частности, детей. В случае появления нефропатии, если лечение ифосфамидом длится, возможное развитие необоротного повреждения почек. Необходимо провести оценку соотношения рисков и преимуществ лечения. Осторожно следует применять препарат пациентам с удаленной почкой, пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, которые предварительно получали нефротоксические препараты, такие как цисплатин. У таких пациентов частота случаев и интенсивность проявлений миелотоксичности, нефротоксичности и церебральной токсичности могут быть увеличены.

Через свой алкилуючий эффект ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Тому контакту с кожей и слизистыми оболочками следует избегать.

Особенные рекомендации относительно дозирования

Пациенты пожилого возраста

Выбор дозы для летних пациентов требует осторожность, принимая во внимание высшую частоту нарушений функции печенки, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие болезни или другое медикаментозное лечение. Нужно усилить внимание относительно развития токсичности; также следует рассмотреть вопрос о необходимости корректировки дозы препарата.

Пациенты с нарушенной функцией почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени, снижения почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамиду и его метаболитив. Это может привести к увеличению токсичности(в частности нейротоксичности, гемотоксических эффектов и нефротоксических эффектов) и должен учитываться при определении режима дозирования препарата таким пациентам.

Іфосфамід и его метаболити поддаются диализу. Относительно пациентов, которые нуждаются проведения диализа, следует рассмотреть вопрос о соблюдении согласованного интервала между применением ифосфамиду и проведением диализа.

Пациенты с нарушенной функцией печенки

У пациентов с нарушениями функции печенки, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки, возможное снижение активности ифосфамиду. Это может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Низкие уровни сывороточного альбумина или нарушения функции печенки считаются факторами риска развития токсичных явлений со стороны ЦНС. Нарушение функции печенки может увеличить накопление метаболиту, что, как допускается, приведет к развитию токсичных явлений со стороны ЦНС. Это необходимо учитывать при выборе дозы препарата и интерпретации ответа на применение избранной дозы.

Рекомендации из снижения дозы пациентам из миелосупресиею

При применении вместе с другими цитостатическими препаратами в составе комбинированной химиотерапии режим дозирования препарата следует адаптировать к соответствующей схеме лечения. При применении в сочетании с другими миелотоксичними препаратами режим дозирования нужно адаптировать при необходимости.

Примечание. Учитывая уротоксичний эффект ифосфамиду, препарат всегда следует сочетать с препаратом месна. Месна не влияет на другие виды токсичности и терапевтические эффекты ифосфамиду. Если цистит, который сопровождается микрогематурией или макрогематурией, наблюдается во время лечения ифосфамидом, лечения необходимо приостановить, пока не будет достигнуто нормализация состояния пациента.

Приготовление раствора для инфузий

Во время приготовления раствора Холоксану® следует придерживаться техники безопасности обращения с цитостатическими веществами.

Могут наблюдаться кожные реакции, связанные со случайным влиянием ифосфамиду. Чтобы возвести к минимуму риск влияния препарата через кожу, при работе с флаконами и растворами, которые содержат ифосфамид, всегда используйте водонепроницаемые перчатки. Если состоялся контакт раствора ифосфамиду с кожей или слизистыми оболочками, немедленно промойте кожу водой с мылом или промойте слизистые оболочки большим количеством воды.

Для приготовления 4 % готового раствора препарата сухой порошок растворяют в воде для инъекций таким образом: Холоксан® 500 мг - в 13 мл; Холоксан® 1 г - в 25 мл, а Холоксан® 2 г - в 50 мл воды для инъекций.

При энергичном стряхивании флакона вещество растворяется в течение ½- 1 минуты после добавления растворителя. Если полное растворение не состоялось сразу, следует оставить раствор на несколько минут.

Перед применением препараты, предназначенные для парентерального введения, нужно проверять визуально на присутствие твердых частиц и обесцвечения.

Перед парентеральным введением вещество должно быть полностью растворено.

Для проведения внутривенной инфузии готовый раствор рекомендуется растворить в 5 % растворе глюкозы aбо 0,9 % растворе NaCl или растворе Рінгера. Например: объем раствора следует довести до 250 мл для инфузии, длительность которой в течение 30-60 минут и до 500 мл для инфузии, длительность на протяжении 1-2 часов. Для пролонгированной 24-часовой инфузии высокой дозы Холоксану® общую дозу(5 г/м2) рекомендуется разводить в трех литрах 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора NaCl.

Деть.

Согласно общепринятым схемам лечения, детям и подросткам можно применять те же дозы, что рекомендованные для взрослых.

Передозировка

Специфический антидот ифосфамиду неизвестен, потому каждый раз при его приложении следует соблюдать особенную осторожность. Таким образом, при лечении любой передозировки с целью суицида или случайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ.

Серьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как токсичное влияние на ЦНС, нефротоксичность, миелосупресия и воспаление слизистой оболочки(см. раздел "Особенности применения"). Тяжесть и длительность миелосупресии зависят от степени передозировки.

Пациенты, которые получили избыточную дозу препарата, должны находиться под тщательным надзором относительно развития признаков токсичности. В случае тяжелой нейтропении следует провести профилактику инфекций с помощью антибиотиков. В случае тромбоцитопении следует обеспечить замену тромбоцитов в соответствии с потребностью. Для предотвращения или ограничения уротоксичних состояний необходима уропротекция с помощью месни. В случае ифосфамидиндукованой энцефалопатии можно рассмотреть применения метиленового синего.

Примечание. Ни одного риска повреждения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата нет, поскольку цитотоксический эффект ифосфамиду происходит только после его активации в печенке.

Побочные реакции

Побочные реакции и частота, что приводятся ниже, базируются на данных, полученных из публикаций, которые описывают клинический опыт фракционного применения ифосфамиду как монотерапии с общей дозой от 4 до 12 г/м2 на курс.

Частота развития побочных реакций : очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100), редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(нельзя оценить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазия : часто - инфекции*; нечасто - пневмония; частота неизвестна - сепсис(септический шок) **.

Новообразования, доброкачественные и злокачественные(включая кисты и полипы), : нечасто - вторичные опухоли, рак мочевыводящих путей, миелодиспластичний синдром, острая лейкемия***, острый лимфоцитарный лейкоз**; частота неизвестна - лимфома(неходжкинска лимфома), саркома**, нирковоклитинна карцинома, рак щитовидной железы, прогресса существующего злокачественного захворювання*.

Расстройства крови и лимфатической системы : очень часто - миелосупресия****, лейкопенія1, нейтропения, тромбоцитопенія2, анемія3; частота неизвестна - гематотоксичнисть**, агранулоцитоз, фебрильна нейтропения, гемолитический уремический синдром, дисеминоване внутрисосудистое свертывание крови, гемолитическая анемия, анемия новорожденных, метгемоглобинемия.

Расстройства иммунной системы : редко - реакции гиперчувствительности; очень редко - анафилактический шок; частота неизвестна - ангионевротический отек**, анафилактическая реакция, иммуносупрессия, крапивница.

Эндокринные расстройства: редко - синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.

Расстройства метаболизма и питания : часто - метаболический ацидоз, анорексия; редко - гипонатриемия, задержка воды; очень редко - гипокалиемия; частота неизвестна - синдром лизиса опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия.

Психические расстройства: нечасто - галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, возбуждение, спутывание сознания; частота неизвестна - паническая атака, кататония, мания, паранойя, делирий, брадифрения, мутизм, изменения психического состояния, ехолалия, логорея, персеверация, амнезия.

Расстройства со стороны нервной системы: очень часто - токсичные проявления со стороны ЦНС, энцефалопатия, вялость; нечасто - сонливость, расстройства памяти, головокружения, периферическая нейропатия; редко - мозочковий синдром, судороги**; очень редко - запятая, полинейропатия; частота неизвестна - нейротоксичність3, 4(дизартрия, епилептоидний статус, сидном обратной задней лекоенцефалопатии, лейкоенцефалопатия, экстрапирамидальные нарушения проворной системы, астериксис, апраксия, дизестезия, гипоестезия, парестезия, невралгия, нарушение поступи, недержания анального сфинктера).

Расстройства со стороны органов зрения : редко - нарушение зрения; частота неизвестна - неясность зрения, конъюнктивит, раздражение глаза.

Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта : частота неизвестна - глухота, снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Сердечные расстройства: нечасто - кардіотоксичність6(желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность**); частота неизвестна - аритмия(желудочковая фибрилляция**, желудочковая тахикардия**, наджелудочковая фибрилляция, трепетание передсердь, преждевременное сокращение передсердь), брадикардия, остановка сердца**, инфаркт миокарда, кардиогенный шок**, блокада левой ножки пучка Гіса, блокада правой ножки пучка Гіса, перикардиальное потовыделение, кровоизлияние в миокард, стенокардия, левожелудочковая недостаточность, кардиомиопатия**, застойная кардиомиопатия, миокардит**, перикардит, миокардиальная депрессия, сердцебиение, снижение фракции выбросов**, изменения на электрокардиограмме(сегмент ST, сегмент Т, QRS- комплекс).

Сосудистые расстройства: нечасто - гіпотензія7, риск кровотечения; очень редко - флебіт10; частота неизвестна - эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, синдром протекания капилляров, васкулит, артериальная гипертензия, гипотензия, приливы.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень редко - интерстициальный пневмонит, интерстициальный пульмонарний фиброз** (как манифестний пульмонарний фиброз), отек легких**; частота неизвестна - остановка дыхания**, острый респираторный синдром**, легочная гипертензия**, аллергический альвеолит, пневмонит**, плевральное потовыделение, бронхоспазм, диспноэ, гипоксия, кашель, дыхательная недостаточность.

Желудочно-кишечные расстройства: очень часто - тошнота, блюет; нечасто - диарея, стоматит, запор; очень редко - панкреатит; частота неизвестна - тифлит, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт, виразкування слизистых оболочек, боль в животе, гиперсекреция слюны.

Гепатобіліарні расстройства: нечасто - расстройства функции печенки, гепатотоксичність8; частота неизвестна - гепатотоксичность**, молниеносный гепатит**, вазооклюзивне заболевания печенки, тромбоз портальной вены, цитолитический гепатит, холестаз.

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей : очень часто - аллопеция; редко - папулезные сыпи, дерматит; частота неизвестна - токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии, дерматит в участке облучения, некроз кожи, отек лица, петехии, высыпание, макулярные высыпания, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, гипергидроз, расстройства со стороны ногтей.

Нарушение со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень редко - рахит, остеомаляция; частота неизвестна - рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боль в конечностях, спазмы мышц.

Расстройства со стороны почек и сечевидильной системы : очень часто - гематурия, микрогематурия, макрогематурия, геморрагический цистит, почечная дисфункція10, нарушение структуры почек; часто - нефропатия, канальцева дисфункция; нечасто - недержание мочи; редко - гломерулярная дисфункция, канальцевий ацидоз, протеинурия; очень редко - синдром Фанконі; частота неизвестна - острая почечная недостаточность**, хроническая почечная недостаточность**, тубулоинтерстициальний нефрит, нейрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние : часто - нарушение сперматогенеза; нечасто - недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогена в крови; редко - азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна - бесплодие, преждевременная менопауза, нарушение функции яичников, увеличения уровня гонадотропина в крови.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез : редко - гипераминоацидурия; частота неизвестна - задержка роста плода.

Врождені, семейные и генетические расстройства: очень редко - повышенная реакция на облучение.

Общие расстройства и местные реакции : очень часто - лихорадка; часто - нейтропеническая лихоманка12, слабость; нечасто - утомляемость; частота неизвестна - недомогание, мультиорганная недостаточность**, ухудшения общего положения, реакции в месте введения*****, боль в груди, отек, воспаление слизистых оболочек, боль, повышение температуры тела, озноб.

* Включая также реактивацию латентных инфекций, в том числе вирусного гепатита, Pneumocystis jiroveci, опоясывающего герпеса, Strongyloides, прогрессирующую мультифокальную лейкоенцефалопатию и другие вирусные и грибковые инфекции.

** В том числе с летальным следствием.

*** Включая острый миелоидний лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз.

**** Мієлосупресія проявляется в виде недостаточности костного мозга.

***** В том числе отеки, воспаления, боль, эритема, болезненная чувствительность, зуд.

1 Сроки относительно побочных реакций, которые были зарегистрированы относительно лейкопении, : нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения и панцитопения. Относительно нейтропенической лихорадки см. ниже.

2 Тромбоцитопения также может усложняться кровотечением. Сообщалось о случаях кровотечения с летальным следствием.

3 Включает случаи, зарегистрированные как анемия и снижение уровней гемоглобина/гематокрита.

4 Сообщалось о случаях энцефалопатии с запятой и летальным следствием.

5 Токсичное влияние на центральную нервную систему, как сообщалось, проявлялось такими симптомами: аномальное поведение, аффективная лабильность, агрессия, возбуждение, тревожность, афазия, астения, атаксия, мозочковий синдром, недостаточность церебральной функции, когнитивное расстройство, запятая, спутывание сознания, дисфункция черепных нервов, депрессивное состояние сознания, депрессия, дезориентация, головокружение, отклонение показателей электроэнцефалограммы от нормы, энцефалопатия, эмоциональная тупость, галлюцинации, головная боль, нарушение воображения, вялость, ухудшение памяти, изменение настроения, проворная дисфункция, мышечные спазмы, миоклонус, прогрессирующая потеря рефлексов ствольной части мозга, психотическая реакция, обеспокоенность, сонливость, тремор, недержание мочи.

6 Сообщалось о случаях кардиотоксичности, которая проявлялась в виде застойной сердечной недостаточности, тахикардии, отека легких. Сообщалось о случаях с летальным следствием.

7 Сообщалось о случаях гипотензии, которая приводила к шоку и летальному следствию.

8 Сообщалось о случаях гепатотоксичности, которая проявлялась в виде роста активности печеночных ферментов, а именно сывороточной аланинаминотрансферази, сывороточной аспартатаминотрансферази, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферази и лактатдегидрогенази, увеличение уровней билирубина, желтухи, гепаторенального синдрома.

9 Частота случаев геморрагического цистита оценивается на основе частоты случаев гематурии. В отмеченные симптомы геморрагического цистита были включены дизурия и полакиурия.

10 Нарушения функции почек, как сообщалось, проявлялись в виде почечной недостаточности(включая острую почечную недостаточность, необратимую почечную недостаточность; были зарегистрированные случаи с летальным следствием), повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличения уровня азота мочевины крови, снижения клиренса креатинина, метаболического ацидоза, анурии, олигурии, глюкозурии, гипонатриемии, уремия, повышения клиренса креатинина. Структурные нарушения почек, как сообщалось, проявлялись в виде острого тубулярного некроза, повреждения паренхимы почек, ензимурии, цилиндрурии, протеинурии.

11 Включает случаи, зарегистрированные как флебит и воспаление венозных стенок.

12 Частота нейтропенической лихорадки включает случаи, зарегистрированные как гранулоцитопенична лихорадка.

Срок пригодности

В закрытых флаконах - 5 годы.

Не применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Готовый раствор может храниться при температуре 2-8 °C(в холодильнике) в течение 24 часов.

Несовместимость

На данное время неизвестна. Растворы, которые содержат бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность ифосфамиду.

Упаковка

По 500 мг, 1 г или 2 г порошка в флаконе из прозрачного бесцветного стекла.
По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Бакстер Онколоджі ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия.