Ендоксан® 1 Г

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕНДОКСАН® 200 мг, ЕНДОКСАН® 500 мг, ЕНДОКСАН® 1 г

(ENDOXAN® 200 mg, ENDOXAN® 500 mg, ENDOXAN® 1 g)

Состав

действующее вещество: cyclophosphamide;

1 флакон содержит:

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белого цвета кристаллическое вещество.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Алкілувальні соединения. Аналоги азотистого иприту. Циклофосфамід. Код АТХ L01A А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Циклофосфамід - это антинеопластическое средство класса оксазафосфоринив. Он родственен с азотистым ипритом.

Циклофосфамід in vitro является неактивным. Его активация происходит in vivo главным образом с помощью микросомальних энзимов в печенке, где он превращается в 4-гидроксициклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомером - альдофосфамидом. Эти таутомеры поддаются частично спонтанной, частично ферментной конверсии в неактивные и активные метаболити(особенно фосфорамиду иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамиду базируется на взаимодействии между его алкилувальними метаболитами и ДНК. Это алкилування приводит к разрыву и перекрестному соединению поперечных связей нитей ДНК и белков ДНК. В клеточном цикле замедляется ход фазы G2. Цитотоксическое действие не специфическое для фазы клеточного цикла, но специфическая для всего клеточного цикла. Акролеин не имеет антинеопластической активности, однако он отвечает за уротоксичну косвенное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамиду.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как ифосфамид, а также с другими алкилувальними веществами.

Фармакокинетика.

Уровни в крови после внутривенного и перорального приложения являются биоэквивалентными.

Всасывание

Циклофосфамід почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. У человека после разовой внутривенной инъекции радиоактивно меченого циклофосфамиду в течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамиду и его метаболитив в плазме, но уровни, которые можно определить в плазме крови, хранятся вплоть до 72 часов.

Биотрансформация

В условиях in vitro циклофосфамид неактивный. Биоактивация происходит лишь в организме.

У пациентов с нарушением функции печенки биотрансформация циклофосфамиду замедлена. В связи с этим в случаях патологически сниженной активности холинестерази наблюдается удлинение периода полувыведения препарата из сыворотки крови.

Циклофосфамід был выявлен в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамід и его метаболити пересекают плацентный барьер.

Выведение

Время полувыведения циклофосфамиду из сыворотки крови представляет в среднем 7 часы у взрослых и 4 часы - у детей.

Циклофосфамід самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболити связанные с белками плазмы крови приблизительно на 50 %.

Выведение циклофосфамиду и его метаболитив происходит преимущественно почками. При почечной недостаточности необходимо регулировать дозу. Общей рекомендацией является уменьшение дозы на 50 % при уровне гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Рекомендуется уменьшить дозу на 25 % при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1 − 5 мг/100 мл.

Фармакокінетичний/фармакодинамичний взаимосвязь

После внутривенного введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамиду демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 разы не изменяло фармакокинетични параметры нативного циклофосфамиду. Менее 15 % введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако сравнительно с традиционной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитив, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, которые ведут к их инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой концентрация/время в плазме крови начального соединения, скорее всего в результате аутоиндукции метаболической активности микросомальних ферментов.

Клинические характеристики

Показание

ЕНДОКСАН® предназначен для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей в комбинации с другими антинеопластическими средствами:

- индукция ремиссии и консолидирующая терапия при остром лимфобластном лейкозе;

- индукция ремиссии при болезни Ходжкіна;

- неходжкински лимфомы(в зависимости от гистологического типа и от стадии заболевания также в виде монотерапии);

- хронический лимфоцитарный лейкоз(ХЛЛ) после отсутствия эффективности стандартной терапии(хлорамбуцил/преднизон);

- индукция ремиссии при плазмоцитоме(также в комбинации из преднизоном);

- адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;

- паллиативная терапия распространенного рака молочной железы;

- распространенный рак яичников;

- мелкоклеточный рак легких;

- саркома Юїнга;

- нейробластома;

- рабдомиосаркома у детей;

- остеосаркома.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:

- тяжелых апластичних анемиях − в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;

- острому миелоидному и остром лимфобластном лейкозе − в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном;

- хроническом миелоидному лейкозе − в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Прогрессирующие аутоимунни заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефриту и гранулематоза Вегенера.

Противопоказание

ЕНДОКСАН® противопоказанный при:

· повышенной чувствительности к циклофосфамиду, его метаболитив или к другим компонентам лекарственного средства;

· тяжелых нарушениях функций костного мозга(миелосупресия, особенно у пациентов, которые перед тем проходили лечение цитотоксическими препаратами та/або радиотерапией);

· воспалении мочевого пузыря(цистит);

· непроходимости сечевидильних путей;

· активных инфекциях;

· беременности или кормлении груддю.

Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхний вековой предел 50 − 60 годы, контаминация костного мозга метастазами злокачественных(эпителиальных) опухолей, а также отсутствие HLA -идентичности с запланированным донором в случае хронического миелоидного лейкоза, что необходимо тщательным образом выяснить к началу подготовительной терапии лекарственным средством ЕНДОКСАН®.

Особенные меры безопасности

При применении лекарственного средства ЕНДОКСАН® и приготовлении раствора необходимо придерживаться правил техники безопасности для работы с цитотоксическими веществами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При запланированном сопутствующем или последовательном применении других веществ или видов терапии, которые увеличивают вероятность или тяжесть токсичного влияния(вследствие фармакодинамичной или фармакокинетичной взаимодействия), необходимо тщательным образом оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае.

За пациентами, которые проходят комбинированное лечение, необходимо пристально наблюдать на случай возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. За пациентами, которые получают циклофосфамид и препараты, которые ослабляют его активацию, следует тщательным образом наблюдать относительно возможного уменьшения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы. В целом за пациентами следует наблюдать на предмет усиленной/уменьшенной терапевтической эффективности та/або повышения частоты и тяжести побочных эффектов вещества, которое вступает во взаимодействие. Может нуждаться коррекция дозы.

Взаимодействия, которые негативно влияют на фармакокинетику циклофосфамиду и его метаболитив

Уменьшенная активация циклофосфамиду может уменьшать эффективность терапии циклофосфамидом. К веществам, которые замедляют активацию циклофосфамиду и, таким образом, уменьшают эффективность циклофосфамиду, принадлежат, :

- апрепитант;

- бупропион;

- бусульфан: отмечалось, что в добавление к уменьшенной активации циклофосфамиду клиренс циклофосфамиду снижался и период полувыведения продлевался у пациентов, которые принимали высокие дозы циклофосфамиду меньше чем через 24 часы после приема высокой дозы бусульфану;

- ципрофлоксацин: сообщалось, что в добавление к уменьшенной активации циклофосфамиду при применении перед терапией циклофосфамидом(что используется для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания;

- хлорамфеникол;

- флуконазол;

- итраконазол;

- прасугрел;

- сульфонамид;

- тиотепа: отмечалось значительное притеснение биоактивации препаратом тиотепа при высокодозовой химиотерапии, если тиотепу применяли за 1 час до введения циклофосфамиду.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитив, что приводит к росту частоты и тяжести побочных эффектов, возможное при применении таких препаратов :

- аллопуринол;

- хлоралгидрат;

- циметидин;

- дисульфирам;

- глицеральдегид;

- индукторы печеночных и внепеченочных микросомальних ферментов человека(например, ферментов цитохрома Р450) : могут повышать концентрацию цитотоксических метаболитив. Следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальних ферментов в случае предыдущего или сопутствующего применения веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды;

- ингибиторы протеазы : сопутствующее применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитив. Применение схем, в основе которых лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, которые принимают циклофосфамид, доксорубицин и етопозид("CDЕ-схема"), сравнительно с теми, кто применяет схемы на основе ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази(ННІЗТ).

Ондансетрон

Сообщалось о фармакокинетичну взаимодействую между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамиду, что приводило к уменьшению AUC циклофосфамиду.

Фармакодинамічні взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, что негативно влияют на применение циклофосфамиду

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамиду и других препаратов с подобными токсичными эффектами может привести к комбинации(усиление) токсичных эффектов.

Повышена гемотоксичнисть та/або иммуносупрессия могут возникать в случае комбинированного действия циклофосфамиду и таких препаратов, как:

- ингибиторы ангиотензинпревращающего фарменту(АПФ) : ингибиторы АПФ могут повлечь лейкопению;

- натализумаб;

- паклитаксел: усиление гемотоксичности отмечалось при применении циклофосфамиду после инфузии паклитакселу;

- тиазидни диуретики;

- зидовудин.

Повышенная кардиотоксичность может возникать в результате комбинированного действия циклофосфамиду и, например, таких препаратов :

- антрациклини;

- цитарабин;

- пентостатин;

- лучевая терапия зоны сердца;

- трастузумаб.

Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном эффекте циклофосфамиду и, например, таких препаратов:

- амиодарон;

- ГКСФ, ГМКСФ(гранулоцитарный колониестимулювальний фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулювальний фактор) : сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, которые получали цитотоксическую химиотерапию, которая включала циклофосфамид и ГКСФ или ГМКСФ.

Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамиду и, например, таких препаратов :

- амфотерицин В;

- индометацин: острая водная интоксикация отмечалась при сопутствующем применении индометацина.

Усиление других токсичных влияний :

- азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности(некроз печенки);

- бусульфан: сообщалось о повышении частоты венооклюзийной болезни печенки и мукозиту;

- ингибиторы протеазы : повышение частоты мукозиту;

- аллопуринол и гидрохлоротиазид: усилен миелосупрессивный эффект.

Другие взаимодействия

- Алкоголь

Сниженная противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при потреблении этанола(алкоголю) и сопутствующем пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамиду.

У некоторых пациентов алкоголь может усиливать предопределенные циклофосфамидом блюют и тошноту.

- Этанерцепт

У пациентов с гранулематозом Вегенера добавления этанерцепту к стандартной терапии, в том числе циклофосфамидом, сопровождалось большей частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

- Метронидазол

Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, которые получали циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь незъясований.

В исследовании на животных применения комбинации циклофосфамиду из метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамиду.

- тамоксифен

Сопутствующее применение тамоксифену и химиотерапии усиливает риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, которые влияют на фармакокинетику та/або действие других препаратов

- Бупропион

Метаболизм циклофосфамиду при участии CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиону.

Активация бупропиону может снизиться, что приводит к снижению эффективности.

- Кумариновые препараты

Усиление(повышенный риск кровотечения) и послабление(уменьшенная антикоагулянтная активность) действия варфарину наблюдалось у пациентов при применении варфарину из циклофосфамидом.

- Циклоспорин

Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, которые применяли комбинацию циклофосфамиду с циклоспорином, сравнительно с пациентами, которые получали лишь циклоспорин. Такое взаимодействие приводит к увеличению частоты реакции "трансплантат против хозяина".

- Деполяризующие миорелаксанты

Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и стойкому ингибування активности холинестерази. Это может продлевать нейромышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов(например, сукцинилхолину) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога.

- Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксину в форме таблеток, что приводило к снижению терапевтической эффективности этих препаратов.

- Вакцины

Иммуносупрессивное действие циклофосфамиду может ослабить ответ организму на вакцинацию. Применение живых вакцин может приводить к инфекциям, индуктируемым вакцинами.

- верапамил

Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамилу для перорального приложения, которое может нарушать терапевтическую эффективность верапамилу.

- Сульфонілсечовина

При одновременном приложении может усиливаться глюкозознижувальний эффект сульфонилсечевини.

Особенности применения

Факторы риска развития токсичного влияния циклофосфамиду и их поздние последствия, описанные ниже и в других разделах, могут быть противопоказанием к применению, если только лекарственное средство ЕНДОКСАН® не применяют для лечения состоянию, которое угрожает жизни. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемой пользы.

Как и все противоопухолевые средства, ЕНДОКСАН® следует с осторожностью применять слабым и летним пациентам, а также пациентам, которые предварительно прошли курс радиотерапии. За пациентами с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими болезнями печенки или почек и уже имеющимися болезнями сердца также следует внимательно наблюдать. У больных диабетом в течение терапии циклофосфамидом также следует осуществлять тщательный мониторинг метаболизма глюкозы.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфириею в связи с порфирогенной действием циклофосфамиду.

Предостережение

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилуючими средствами

При применении циклофосфамиду отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальными последствиями.

Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности с другими алкилуючими средствами.

Мієлосупресія, иммуносупрессия, инфекции

Применение циклофосфамиду может повлечь миелосупресию и значительно подавлять иммунный ответ.

Мієлосупресія, предопределенная применением циклофосфамиду, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении(что сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также отмеченные случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченным на фоне применения циклофосфамиду, принадлежат пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивацию разнообразных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Инфекции следует лечить должным образом.

В определенных случаях нейтропении, на усмотрение врача, может быть назначена антимикробная профилактика.

В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики та/або антимикотични средства.

В целом снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов может ускоряться, а время, необходимое для возобновления их количества, может увеличиваться при повышении доз циклофосфамиду.

Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1 − 2 недели лечение. Костный мозг возобновляется относительно быстро, и уровни клеток периферической крови нормализуются обычно приблизительно через 20 дни.

Тяжелой миелосупресии стоит ожидать особенно у пациентов, которые раньше та/або сопутствующий проходят химиотерапию та/або радиотерапию.

Гематологические параметры всех пациентов в течение периода лечения следует тщательным образом контролировать.

- Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения [с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дни, если количество снижается ниже 3000 клетки/мкл(клеток/мм3)]. В случае долговременного лечения в целом достаточно осуществлять мониторинг с интервалом приблизительно 14 дни.

- Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие промежутки времени после введения.

Токсичное влияние на почки и сечевидильну систему

На фоне применения циклофосфамиду отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможное развитие язв/некроза, а также фиброзу/контрактур и вторичного рака мочевого пузыря.

В случае уротоксичности может возникнуть необходимость прервать терапию.

Потребность в цистэктомии может возникнуть в случае фиброза, кровотечения или появления вторичных злокачественных новообразований.

Сообщалось о случаях уротоксичности с летальными последствиями.

Уротоксичний влияние возможно как при кратковременном, так и при долгосрочном применении циклофосфамиду. Сообщалось о геморрагическом цистите после применения разовых доз циклофосфамиду.

Предыдущая или сопутствующая радиотерапия или терапия бусульфаном повышают риск индуктируемого циклофосфамидом геморрагического цистита.

В целом цистит сначала абактериальний. Возможна вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость сечевидильних путей(см. раздел "Противопоказания").

Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро-/нефротоксичності.

Надлежащее применение "Месни" та/або потребление значительного количества жидкости для усиления диуреза могут значительным образом уменьшить частоту и тяжесть токсичного влияния на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно опорожнял мочевой пузырь.

Гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения применения циклофосфамиду, но может быть стойкой. Если на фоне лечения развивается цистит из микро- или макрогематурией, лечение препаратом следует приостановить к нормализации состояния.

На фоне применения циклофосфамиду отмечались также случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцив.

При применении циклофосфамиду отмечалась гипонатриемия, что сопровождалась увеличением количества общей жидкости в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, подобным синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона. Сообщалось о случаях с летальными последствиями.

Кардиотоксичность: применение пациентам с болезнями сердца

На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардиту, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным потовыделением и тампонадой сердца и приводить к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.

Результаты гистопатологических обследований свидетельствовали, в первую очередь, о геморрагическом миокардите. Гемоперикард возникал на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Острая кардиотоксичность отмечалась после применения разовой дозы циклофосфамиду менее чем 20 мг/кг.

После прохождения схем лечения, которые включали применение циклофосфамиду, у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них отмечались наджелудочковые аритмии(в том числе фибрилляция и трепетание передсердь), а также желудочковые аритмии(в том числе выраженное удлинение интервала QT, что сопровождалось желудочковой тахиаритмиею).

Риск токсичного влияния циклофосфамиду на сердце может расти, например, при применении высоких доз препарата, у пациентов старшего возраста и лиц, которые раньше получали радиотерапию на область сердца та/або предыдущее или сопутствующее лечение другими кардиотоксичними средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особенную осторожность следует соблюдать пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися болезнями сердца.

Легочная токсичность

Под время и после терапии циклофосфамидом отмечались случаи пневмонита и легочного фиброза. Также отмеченные случаи венооклюзийной болезни легких и другие формы легочной токсичности.

Сообщалось о случаях легочной токсичности, которая приводила к дыхательной недостаточности.

Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятен.

Позднее начало пневмонита(больше чем через 6 месяцы после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамиду.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и в случае любой цитотоксической терапии, применение циклофосфамиду связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников.

Повышается риск рака мочевыводящего тракта, а также риск миелодиспластичних изменений, часть которых прогрессирует к острому лейкозу. К другим злокачественным новообразованиям, которые отмечаются после применения циклофосфамиду или схем лечения, которые предусматривают его приложение, принадлежат лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции in utero.

Риск рака мочевого пузыря можно заметно уменьшить путем предупреждения геморрагического цистита.

Венооклюзійна болезнь печенки

Случаи венооклюзийной болезни печенки(ВОХП) отмечены у пациентов, которые принимали циклофосфамид.

Установлено, что циторедуктивна терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, которая предусматривает применение циклофосфамиду в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОХП(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Потом циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1 − 2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, болезненной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОХП на фоне долговременного применения низких иммуносупрессивных доз циклофосфамиду.

Осложнениями ВОХП могут быть гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальном следствии ВОХП, предопределенной применением циклофосфамиду.

К факторам риска, которые делают пациента склонным к развитию ВОХП на фоне высокодозовой циторедуктивной терапии, принадлежат:

- уже имеющиеся нарушения печеночных функций;

- предыдущая радиотерапия брюшной полости;

- низкий балл общего положения.

Генотоксичность

Циклофосфамід делает генотоксичну и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гамети. По этой причине женщинам следует избегать беременностей, а мужчинам - зачатие детей в течение терапии циклофосфамидом.

Мужчинам следует подождать по меньшей мере 6 месяцы после прекращения терапии циклофосфамидом, прежде чем начинать попытки зачать ребенка.

Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооцит во время развития фолликулов может привести к сниженной частоте имплантаций и жизнеспособных беременностей и повышенного риска изъянов развития. Это следует учитывать при планировании зачатия или беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная длительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может представлять больше 12 месяцев.

Половой активным женщинам и мужчинам в течение этого периода следует пользоваться эффективными средствами контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Влияние на фертильность

Циклофосфамід препятствует оогенезу и сперматогенезу. Он может вызывать стерильность у лиц обоего пола.

Развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамиду, длительности терапии и состояния функции гонад на момент лечения.

У некоторых пациентов стерильность, предопределенная циклофосфамидом, может быть необоротной.

Женщины

Аменорея, временная или постоянная, связанная со сниженной секрецией естрогенив и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, которых лечат циклофосфамидом.

В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.

О развитии олигоменореи также сообщали в связи с лечением циклофосфамидом.

У девочек, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в целом нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации.

Девочки, которые проходили лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в будущем беременели.

Девочки, в которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась по завершению лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы(прекращение менструаций ранее 40 лет).

Мужчины

Мужчинам, которые проходят лечение циклофосфамидом, рекомендуется проконсультироваться относительно консервирования спермы перед началом терапии.

У мужчин, которых лечат циклофосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерону.

Сексуальная потенция и либидо, как правило, не страдают у этих пациентов.

У мальчиков, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия.

Может развиться некоторая степень атрофии яичек.

Азооспермия, предопределенная циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает оборотной, хотя возобновления может не происходить в течение нескольких лет по завершению терапии.

Мужчины, которые стали временно стерильными через циклофосфамид, впоследствии начинали детей.

Нарушение заживления ран

Циклофосфамід может нарушать нормальное заживление ран.

Меры безопасности

Аллопеция

Отмеченные случаи аллопеции; ее частота может расти при увеличении дозы.

Аллопеция может прогрессировать к облысению.

Волосы могут отрасти опять по завершению терапии или даже в течение периода лечения, однако его текстура или цвет могут измениться.

Тошнота и блюет

Циклофосфамід может повлечь тошноту и блюет.

Следует принять во внимание современные инструкции относительно применения противорвотных препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и блюет.

Употребление алкоголя может усиливать блюет и тошноту, вызванные применением циклофосфамиду.

Стоматит

Циклофосфамід может повлечь стоматит(воспаление слизистой оболочки ротовой полости).

Следует принять во внимание современные инструкции относительно предотвращения и облегчения стоматита.

Паравенозне введения

Цитостатический эффект циклофосфамиду наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печенке. Поэтому риск поражения тканей от случайного паравенозного введения низкий.

В случае неумышленного паравенозного введения циклофосфамиду инфузию следует немедленно прекратить, аспирувати екстраваскулярний раствор циклофосфамиду через уже введенную иглу и принять другие необходимые меры.

Применение пациентам после адреналэктомии

Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может нуждаться большая доза кортикоидних заменителей при стрессе от токсичности, предопределенной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамиду.

Для пациентов с нарушениями функции печенки или почек необходимо уменьшить дозу циклофосфамиду(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение циклофосфамиду в рамках подготовки к трансплантации костного мозга нужно осуществлять исключительно в гематолого-онкологічних центрах, в которых есть специалисты с соответствующим опытом и оснастки для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Применение пациентам перед аллогенной трансплантацией костного мозга

Показания к трансплантации костного мозга с применением для подготовительной терапии препарата ЕНДОКСАН® зависят от комплексной совокупности факторов и учитываются в индивидуальном порядке. К важным факторам относительно принятия решения в пользу трансплантации костного мозга принадлежат: стадия болезни, прогноз(группа риска), характер и успешность предыдущих схем лечения основной болезни, век пациента и его общее положение, а также наличие соответствующего донора костного мозга.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Лечение циклофосфамидом может повреждать генетический материал у женщин. В связи с этим циклофосфамид не следует применять в период беременности.

Если лечение показано в течение первого триместру беременности для защиты жизни пациентки, обязательной является медицинская консультация относительно потенциальной угрозы для плода и прерывание беременности.

Потом I триместру беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больной о риске тератогенных эффектов, хотя и незначительный. Женщинам нельзя беременеть во время лечения препаратом ЕНДОКСАН® и 6 месяцы после его окончания. Если в течение лечения пациентка забеременеет, то следует получить консультацию у генетика.

Кормление груддю

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить кормление груддю.

Фертильность

Половозрелым пациентам мужского и женского пола во время лечения и по меньшей мере 6 месяцы после его окончания необходимо применять средства контрацепции.

Относительно мутагенного влияния и возможных последствий для фертильности см. в разделе "Особенности применения".

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с возможным развитием таких побочных эффектов, как тошнота, блюет и ассоциируемая слабость кровообращения, решения относительно того, или пациенты, которых лечат препаратом ЕНДОКСАН®, могут руководить автотранспортом или работать с механизмами, должен принимать врач в индивидуальном порядке. Особенно это касается ситуаций, когда пациенты употребляют алкоголь.

Способ применения и дозы

Дозирование следует подбирать для каждого пациента индивидуально.

Нижеследующие рекомендации относительно дозирования касаются и детей, и взрослых.

Индукция ремиссии и консолидационная терапия при остром лимфоцитарном лейкозе

Циклофосфамід применяют детям и взрослым в зависимости от разных групп риска в рамках разных комплексов полихимиотерапии. Типичное дозирование с целью индукции ремиссии и проведения консолидационной терапии у взрослых представляет 650 мг/м2 площади поверхности тела(ППТ) циклофосфамиду внутривенно, например в комбинации из цитарабином и меркаптопурином.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

600 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 6-й в комбинации из винкристином и преднизоном или 400 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в дне 1-й и 5-й, также в комбинации из винкристином и преднизоном, повторять каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкіна

650 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в дне 1-й и 8-й в комбинации из винкристином, прокарбазином и преднизоном("COPP-протокол").

Неходжкінські лимфомы

Циклофосфамід можно применять при неходжкинских лимфомах(НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными препаратами. Дальше приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низким и средним/высоким степенями малигнизации :

НХЛ с низкой степенью малигнизации : 600 − 900 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в виде монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3 − 4 недели;

НХЛ со средней или высокой степенью малигнизации : 750 мг/м2 ППТ циклофосфамиду в/в в день 1-й в комбинации из доксорубицином, винкристином и преднизоном("CHOP-протокол"); повторять каждые 3 − 4 недели.

Плазмоцитома

1000 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из преднизоном; повторять каждые 3 недели.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый "VBMCP-протокол", который приводится ниже:

400 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недели.

Рак молочной железы

Циклофосфамід следует применять для адъювантной и паллиативной терапии раку молочной железы в комбинации с другими цитостатиками. Дальше для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана :

" CMF-протокол": 600 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в дне 1-й и 8-й в комбинации из метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3 − 4 недели.

" CAF-протокол": 500 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3 − 4 недели.

Распространенный рак яичников

750 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из цисплатином; повторять каждые 3 недели.

500 − 600 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак легких

Циклофосфамід следует применять в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. Как пример эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый "CAV-протокол":

1000 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юїнга

Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юїнга доказана, нижеприведен "VACA-протокол":

500 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно 1 раз в неделю в комбинации из винкристином, доксорубицином и актиномицином D.

Остеосаркома

Циклофосфамід следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной(предоперационной) и адъювантной(послеоперационной) терапии. Дальше приведен протокол Мультиинституционального исследования остеосаркомы(МІОS) как пример адъювантной терапии : 600 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно на сутки в день 2-й на 2-ю, 13-ю, 26-ю, 39-ю и 42-ю недели лечения в комбинации из блеомицином, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.

Нейробластома

В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует применять в рамках разных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы нижеприведен "OPEC-протокол":

600 мг/м2 ППТ циклофосфамиду внутривенно в день 1-й в комбинации из винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.

Рабдомиосаркома у детей

Циклофосфамід следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в разных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типичное дозирование для пациентов на стадии III(после операции имеется макроскопический остаток опухоли) и IV(отдаленные метастазы) представляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамиду внутривенно в течение 3 последовательных дней с многократным повторением в комбинации из винкристином и актиномицином D("VAC-протокол").

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидному и острому лимфобластному лейкозах

60 мг/кг массы тела циклофосфамиду внутривенно на сутки 2 дни подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии для комбинации из циклофосфамидом нуждается специальных знаний, поскольку результаты лечения могут существенно отличаться при применении разных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидному лейкозе

60 мг/кг массы тела циклофосфамиду внутривенно на сутки 2 дни подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: при хроническом миелоидному лейкозе обе возможных комбинации компонентов циклофосфамиду приводят к похожим результатам терапии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластичний анемии

Нижеследующие рекомендации относительно дозирования действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжелой апластичний анемии, :

50 мг/кг массы тела циклофосфамиду внутривенно на сутки 4 дни подряд в виде монотерапии или в комбинации с антитимоцитарним глобулином.

При наличии анемии Фанконі суточную дозу необходимо уменьшить с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамиду внутривенно на сутки 4 дни подряд.

Тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефриту и гранулематоза Вегенера

Начальная доза 500 − 1000 мг/м2 ППТ внутривенно.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции, сниженная почечная экскреция может приводить к повышению уровней циклофосфамиду и его метаболитив в плазме крови. Это может вызывать повышенную токсичность, что следует учитывать при определении дозирование для таких пациентов. При нарушении функции нырок рекомендуется снижение дозы приблизительно на 50 % при скорости гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Циклофосфамід и его метаболити выводятся с помощью диализа, хотя может наблюдаться разница в клиренсе в зависимости от системы диализа, которую используют. Для пациентов, которым нужен диализ, следует согласовать интервал времени между применением лекарственного средства ЕНДОКСАН® и сеансом диализа(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение функции печенки

Тяжелые нарушения функции печенки могут сопровождаться сниженной активацией циклофосфамиду. Это может влиять на эффективность лечения препаратом ЕНДОКСАН®, что следует учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на избранную дозу. При нарушении функции печенки рекомендуется снижение дозы приблизительно на 25 % при уровне билирубина сыворотки крови от 3,1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендации относительно снижения дозы для пациентов с подавлением функции костного мозга

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста лекарственное средство ЕНДОКСАН® следует применять с особенной осторожностью в связи с высшей частотой ухудшения функции печенки, почек, сердца или других органов, а также наличия сопутствующих заболеваний и применения других лекарственных средств в этой группе пациентов. В связи с этим нужен усиленный мониторинг на предмет развития токсичных эффектов, также может нуждаться коррекция дозы.

Способ применения

Введение лекарственного средства ЕНДОКСАН® должно осуществляться лишь врачами с опытом в отрасли онкологии/ревматологии или под их надзором.

Дозы, длительность терапии и интервалы между курсами зависят от соответствующих терапевтических показаний, схемы комбинированной терапии, которая применяется, общего положения здоровья пациента, функций органов, а также лабораторных показателей(особенно анализов крови).

В случае применения лекарственного средства в комбинации с другими цитотоксическими препаратами с подобными уровнями токсичности может быть необходимым уменьшить дозу или продлить интервалы, в течение которых препарат не применяется.

Можно рассмотреть вопрос о назначении средств стимуляции гематопоэза(колониестимулювальних факторов и стимуляторов эритропоэза) для снижения риска возникновения миелосупрессивных осложнений та/або облегчения применения необходимых доз.

Обструкцию мочевыводящих путей, воспаления мочевого пузыря, инфекции и нарушения баланса электролитов необходимо исключить та/або вылечить к началу терапии(см. раздел "Особенности применения").

Во время применения лекарственного средства ЕНДОКСАН® или немедленно после того пациентам необходимо потреблять или получить инфузии надлежащего количества жидкости, чтобы индуктировать диурез и, таким образом, снизить риск токсичного влияния на мочевыводящие пути. В связи с этим препарат следует применять утром(см. раздел "Особенности применения").

В течение лечения пациентам не следует есть грейпфруты или пить грейпфрутовый сок, поскольку это может снизить эффективность циклофосфамиду.

Во время лечения лекарственным средством ЕНДОКСАН® следует регулярно делать анализ крови и мочевого осадка(см. раздел "Особенности применения").

ЕНДОКСАН® вводят внутривенно в виде болюсной инъекции или короткой инфузии. Внутривенно препарат желательно вводить в виде инфузии.

Чтобы снизить риск развития нежелательных реакций, которые считают зависимыми от скорости введения лекарственного средства(например отек лица, головная боль, заложенность носа, ощущения печиння на волосяной части председателя), ЕНДОКСАН® в виде инъекции или инфузии следует вводить очень медленно.

Длительность инфузии также должна отвечать объему и типу жидкости-носителя, которую планируется вводить. Длительность инфузии может представлять от 30 минут до 2 часов.

Для парентерального приложения в виде непосредственной болюсной инъекции лекарственное средство ЕНДОКСАН® следует возобновить с помощью физраствора(0,9 % натрию хлорида). В случае возобновления лекарственного средства ЕНДОКСАН® водой образуется гипотонический раствор, который нельзя вводить непосредственно.

Для применения в виде инфузии препарат ЕНДОКСАН® возобновляют в стерильной воде или физрастворе и добавляют к рекомендованному раствору для инфузий.

Перед применением лекарственное средство нужно осмотреть на предмет видимых посторонних частей и изменения расцветки, если раствор и емкость, в которой он находится, дают такую возможность. Перед внутривенным введением вещество должно полностью раствориться.

Приготовление раствора

Для приготовления 2 % изотонического раствора добавляют соответствующий объем физраствора к сухому веществу(10 мл физраствора к лекарственному средству ЕНДОКСАН® 200 мг, 25 мл - к лекарственному средству ЕНДОКСАН® 500 мг и 50 мл - к препарату ЕНДОКСАН® 1 г).

Вещество легко растворяется при энергичном стряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

При краткосрочном внутривенном вливании раствор препарата ЕНДОКСАН® добавляют к раствору Рінгера, физраствору или раствору глюкозы к общему объему приблизительно 500 мл.

Деть.

Рекомендации относительно подбирания дозы и применения препарата для лечения детей и подростков такие, как и для взрослых пациентов.

Передозировка

К серьезным последствиям передозировки принадлежат проявления дозозависимого токсичного влияния, такие как миелосупресия, уротоксичнисть, кардиотоксичность(включая сердечную недостаточность), венооклюзийна болезнь печенки и стоматит(см. раздел "Особенности применения").

За пациентами, которые получили чрезмерную дозу, следует внимательно наблюдать на предмет развития токсичных эффектов, в частности гематотоксичности.

Специфический антидот циклофосфамиду неизвестен.

Циклофосфамід и его метаболити выводятся с помощью диализа. Поэтому для лечения передозировки в результате попытки суицида или неумышленной передозировки показан быстрый гемодиализ.

В случае передозировки необходимо прервать применение лекарственного средства ЕНДОКСАН® и принять поддерживающие меры, в том числе провести надлежащее лечение любых сопутствующих инфекций, миелосупресии или других токсичных эффектов.

Профилактика цистита с помощью "Месни" может предотвратить или ограничить уротоксични эффекты передозировки циклофосфамидом(см. раздел "Особенности применения"). "Месну" следует применить немедленно после передозировки лекарственного средства ЕНДОКСАН®. Для предотвращения геморрагического цистита внутривенно "Месну" можно применить в течение 24 − 48 часы.

Примечание: при неумышленном паравенозному введении должным образом разведенного циклофосфамиду угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, потому что цитотоксическая активность главным образом имеет место после биоактивации, которая происходит преимущественно в печенке.

Однако, если екстравазация состоялась, следует немедленно остановить инфузию, аспирувати введенный препарат с помощью иглы, промыть участок физраствором и иммобилизувати конечность.

Побочные реакции

Нижеприведены побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены за классами систем органов согласно MedDRA и за частотой: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

1 В том числе реактивация других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций,. включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Канінгема с прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатиею(в том числе случаи с летальными последствиями), Pneumocystis jiroveci, оперизувальний герпес, стронгилоид, сепсис и септический шок(включая случаи с летальными последствиями).

2 Включая летальные случаи.

3 Включая острый миелолейкоз и острый промиелоцитарный лейкоз.

4 В случае терапии большими дозами: очень часто.

5 Персистувальне явление.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Они позволяют осуществлять мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконагляду.

Срок пригодности

В закрытых флаконах - 3 годы.

Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 часов(при этом хранить при температуре не выше 8 °С).

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

В процессе транспортировки или хранения препарата ЕНДОКСАН® в виде сухого вещества колебания температуры могут привести к расплавлению циклофосфамиду. Флаконы, которые содержат расплавленное вещество, можно легко визуально отличить от тех, которые содержат невредимое активное вещество, : расплавлен циклофосфамид являет собой прозрачную или желтоватого цвета вязкую жидкость(какая обычно проявляется в связанной фазе или в виде капелек на стенках флаконов). Использовать флаконы для приготовления инъекций с расплавленным содержимым запрещается!

Несовместимость

Растворы, которые содержат бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность циклофосфамиду.

Упаковка

По 200 мг или 500 мг, или 1 г порошка в флаконе из прозрачного бесцветного стекла.

По 1 флакону с порошком в картонной коробке.

Для лекарственного средства ЕНДОКСАН® 200 мг дополнительно: по 10 картонные коробки в бандероли из пленки.

Категория отпуска

за рецептом.

Производитель

Бакстер Онколоджі ГмбХ/

Baxter Oncology GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия/

Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, Germany.