Ендоксан®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕНДОКСАН®

(ENDOXAN®)

Состав

действующее вещество: циклофосфамид;

1 таблетка, покрытые сахарной оболочкой, содержит: циклофосфамиду моногидрат 53,50 мг эквивалентно циклофосфамиду безводному 50 мг;

вспомогательные вещества:

ядро: крахмал кукурузный; лактоза, моногидрат; кальцию гидрофосфат, дигидрат; тальк; магнию стеарат; желатин; глицерин(85 %);

сахарная оболочка: цукроза, тальк, титану диоксид(E 171), кальцию карбонат, полиетиленгликоли 35000, кремнию диоксид коллоидный безводен, повидон 25, натрию карбоксиметилцеллюлоза, полисорбати 20, воск монтан гликолевый.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые сахарной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые сахарной оболочкой, с белым ядром.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Алкілуючі соединения. Аналоги азотистого иприту. Циклофосфамід.

Код АТХ L01A A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Циклофосфамід - цитостатик из группы оксазафосфоринив, химически родственный с азотистым ипритом. Циклофосфамід неактивный in vitro и активируется in vivo главным образом микросомальними энзимами в печенке к 4-гидроксициклофосфамиду, что находится в равновесии со своим таутомером альдофосфамидом. Эти таутомеры испытывают частично спонтанную, частично ферментную конверсию к неактивным и активным метаболитив(особенно фосфорамиду иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамиду базируется на взаимодействии между его алкилуючими метаболитами и ДНК. Это алкилування приводит к разрыву связей цепей ДНК и перекрестного соединения протеинов ДНК. В клеточном цикле задерживается ход G2- фазы. Цитотоксическое действие препарата неспецифическое относительно фазы клеточного цикла, но специфическая относительно всего цикла. Акролеин не имеет антинеопластической активности, однако он отвечает за уротоксичну косвенное действие. Кроме того, допускается иммуносупрессивное действие циклофосфамиду. Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно со структурно родственными цитостатиками, такими как ифосфамид и другие алкилуючи вещества.

Фармакокинетика.

Уровни циклофосфамиду в крови после внутривенного введения и приема внутренне биоэквивалентные.

Всасывание

Циклофосфамід почти полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. У людей через 24 часы после одноразового внутривенного введения меченого циклофосфамиду наблюдалось значительное снижение плазменных концентраций циклофосфамиду и его метаболитив, но уровни, что можно определить, хранились в плазме крови до 72 часов.

Биотрансформация

В условиях in vitro циклофосфамид неактивный. Биотрансформация происходит только в организме. У пациентов со сниженной функцией печенки биотрансформация циклофосфамиду замедлена. При патологически измененной активности холинестерази это приводит к увеличению времени полувыведения из сыворотки крови.

Циклофосфамід можно определить в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамід и его метаболити проникают через плацентный барьер.

Выведение

Среднее время полувыведения циклофосфамиду из сыворотки крови представляет 7 часы для взрослых и приблизительно 4 часы для детей.

Циклофосфамід самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболити связанные с белками плазмы крови приблизительно на 50 %.

Циклофосфамід и его метаболити выводятся главным образом почками. При недостаточности почек необходимо корректировать дозу. Общей рекомендацией является уменьшение дозы на 50 % при уровне гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Рекомендуется уменьшить дозу на 25 % при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1 − 5 мг/100 мл.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

После внутривенного введения высоких доз в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамиду следует линейной кинетике 1-го порядка. Інтраіндивідуальна эскалация дозы в 8 разы не изменяет фармакокинетични параметры нативного циклофосфамиду. Меньше чем 15 % примененной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако сравнительно с обычной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитив, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, которые приводят к их инактивации. В течение многодневной терапии циклофосфамидом в высоких дозах уменьшается площадь под кривой "концентрация-время" в плазме крови материнской субстанции, вероятнее всего, в результате аутоиндукции метаболической активности микросом.

Клинические характеристики

Показание

Ендоксан® применяют в рамках режима комбинированной химиотерапии с другими антинеопластическими лекарственными средствами для лечения таких типов опухолей :

- адъювантная терапия по поводу рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;

- паллиативная терапия по поводу метастатического рака молочной железы;

- аутоимунни заболевание с опасным для жизни прогрессом, а именно тяжелые прогрессирующие формы вовчакового нефрита и гранулематоза Вегенера.

Лечение вовчакового нефрита и гранулематоза Вегенера препаратом Ендоксан® следует проводить исключительно под надзором врачей, которые имеют опыт лечения этих заболеваний и применения препарата Ендоксан®.

Противопоказание

Ендоксан® нельзя назначать пациентам из:

- известной гиперчувствительностью к циклофосфамиду, его метаболитив или к любому вспомогательному веществу;

- тяжелыми нарушениями функции костного мозга(миелосупресия, особенно пациентам, которые раньше получали лечение цитотоксическими веществами та/або радиотерапию);

- воспалением мочевого пузыря(циститом);

- нарушениями оттока мочи;

- активными инфекциями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Запланировано одновременное или последовательное введение других субстанций или препаратов, которые могут повышать вероятность или тяжесть развития тяжелых токсичных эффектов(путем фармакодинамичной или фармакокинетичной взаимодействия), нуждается внимательного индивидуального подхода и оценки ожидаемой пользы и рисков. За пациентами, которые получают такую комбинированную терапию, следует тщательным образом наблюдать относительно выявления признаков токсичности, чтобы вовремя провести необходимое вмешательство. Пациентов, которых лечат циклофосфамидом и соединениями, которые снижают его активацию, необходимо наблюдать относительно выявления потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы. В целом за пациентами следует наблюдать относительно усиления/уменьшение терапевтической эффективности та/або повышение частоты и тяжести побочных эффектов вещества, которое вступает во взаимодействие. Может быть нужная коррекция дозы.

Взаимодействия, которые негативно влияют на фармакокинетику циклофосфамиду и его метаболитив

Уменьшение активации циклофосфамиду может влиять на эффективность лечения циклофосфамидом. Средства, которые задерживают активацию циклофосфамиду и, таким образом, уменьшают эффективность циклофосфамиду, включают:

- апрепитант;

- бупропион;

- бусульфан: в добавление к уменьшенной активации циклофосфамиду сообщалось об уменьшении клиренсу циклофосфамиду и удлинении периода его полужизни у пациентов, которые получают высокие дозы циклофосфамиду менее чем через 24 часы после высоких доз бусульфану;

- ципрофлоксацин: в добавление к уменьшенной активации циклофосфамиду при применении ципрофлоксацину перед лечением циклофосфамидом(применять в пределах кондиционирующей терапии перед трансплантацией костного мозга) сообщалось о рецидиве основного заболевания;

- хлорамфеникол;

- флуконазол;

- итраконазол;

- прасугрел;

- сульфонамид;

- тиотепа: сообщалось о выраженном притеснении биоактивации циклофосфамиду тиотепой в высокодозовых режимах химиотерапии, если тиотепу вводить за 1 час до циклофосфамиду.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитив, что приводит к росту частоты и тяжести побочных эффектов, может возникать при применении из

- аллопуринолом;

- хлоралгидратом;

- циметидином;

- дисульфирамом;

- глицеральдегидом;

- индукторами микросомальних печеночных и экстрапеченочных ферментов человека(например ферментов цитохрома Р450), поскольку они могут повышать концентрацию цитотоксических метаболитив. Следует учитывать потенциальную индукцию микросомальних печеночных и экстрапеченочных ферментов в случае предыдущего или одновременного приложения с веществами, которые известны способностью индуктировать повышенную активность этих ферментов, такими как рифампин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды;

- ингибиторами протеазы : одновременное применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитив. Отмечено, что лечебные режимы на основе ингибиторов протеазы ассоциируются с высшей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, которые получают циклофосфамид, доксорубицин и етопозид(CDE), чем при применении комбинации с препаратами группы ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази(ННІЗТ).

Ондансетрон: существуют сообщения о фармакокинетичну взаимодействую между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамиду, что приводит к снижению AUC циклофосфамиду.

Фармакодинамічні взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, что негативно влияют на применение циклофосфамиду

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамиду и других веществ с аналогичными токсичными эффектами может повлечь комбинированные(усиленные) токсичные эффекты.

Повышена гемотоксичнисть та/або иммуносупрессия могут возникнуть в результате комбинированного влияния циклофосфамиду и, например:

- ингибиторов АПФ : ингибиторы АПФ могут повлечь лейкопению;

- натализумабу;

- паклитакселу: сообщалось о повышенной гемотоксичнисть при введении циклофосфамиду после инфузий паклитакселу;

- тиазидних диуретиков;

- зидовудину.

Повышенная кардиотоксичность может развиться в результате комбинированного влияния циклофосфамиду и, например:

- антрациклинив;

- цитарабину;

- пентостатину;

- лучевой терапии в области сердца;

- трастузумабу.

Повышенное токсичное влияние на органы дыхания может наблюдаться в результате комбинированного влияния циклофосфамиду и, например:

- амиодарону;

- Г-КСФ, ГМ-КСФ(гранулоцитарный колониестимулювальний фактор, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулювальний фактор) : по сообщениям, существует повышенный риск токсичного влияния на органы дыхания у пациентов, которые получают цитотоксическую химиотерапию, которая включает циклофосфамид и Г-КСФ или ГМ-КСФ.

Повышенная нефротоксичность может развиться в результате комбинированного влияния циклофосфамиду и, например:

- амфотерицину В;

- индометацину: острая водная интоксикация развивалась при одновременном приложении с индометацином.

Повышение других токсичных проявлений :

- азатиоприн: повышение риска гепатотоксичности(некроз печенки);

- бусульфан: известно об увеличении случаев венооклюзийного заболевания печенки и мукозиту;

- ингибиторы протеазы : увеличение случаев мукозиту;

- аллопуринол и гидрохлоротиазид: может усиливаться миелосупрессивный эффект.

Другие виды взаимодействия

Алкоголь. При употреблении алкоголя одновременно с низкими пероральными дозами циклофосфамиду у животных с опухолями наблюдалась уменьшенная противоопухолевая активность.

У некоторых пациентов алкоголь может усиливать вызванные циклофосфамидом тошноту и блюет.

Этанерцепт. У пациентов с гранулематозом Вегенера добавления этанерцепту к стандартному лечению, в том числе к циклофосфамиду, было связано с высшей частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

Метронидазол. Известно о случаях острой энцефалопатии у пациентов, которые получали циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь остается неясной. В исследовании на животных комбинация циклофосфамиду из метронидазолом связывалась с повышением токсичных проявлений циклофосфамиду.

Тамоксифен. Одновременное применение тамоксифену и химиотерапии может увеличивать риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, которые влияют на фармакокинетику та/або действие других препаратов

Дигоксин, бета-ацетилдигоксин. Сообщалось, что цитотоксическая терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и бета-ацетилдигоксину в форме таблеток, что приводило к снижению терапевтической эффективности этих препаратов.

Бупропіон. Метаболизм циклофосфамиду цитохромом CYP2B6 может препятствовать метаболизму бупропиону. Активация бупропиону может снизиться, что приводит к снижению эффективности.

Кумарины. Сообщалось как об увеличении(повышенный риск кровотечения), так и об уменьшении(уменьшенная антикоагулянтная активность) эффекту варфарину у пациентов, которые получали варфарин и циклофосфамид вместе.

Циклоспорин. У пациентов, которые получали комбинацию циклофосфамиду и циклоспорину, отмечали низшие сывороточные концентрации циклоспорина, чем у пациентов, которые получали только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к увеличению частоты реакции "трансплантат против хозяина".

Деполяризующие миорелаксанты. Лечение циклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое притеснение активности холинестерази. Это может продлевать нейромышечную блокаду, вызванную сукцинилхолином. Длительное апноэ может возникнуть при одновременном приложении с деполяризующими миорелаксантами(например сукцинилхолином). Если пациента лечили циклофосфамидом в течение 10 дней до запланированной общей анестезии, анестезиолог должен знать об этом.

Вакцины. Через иммуносупрессивный эффект циклофосфамиду можно ожидать снижение реакции у пациента на любую вакцинацию. Применение живых вакцин может повлечь инфекцию, индуктируемую вакциной.

Сульфонілсечовина. При одновременном приложении может усиливаться глюкозознижувальний эффект сульфонилсечевини.

Верапамил. Сообщалось, что цитотоксическое лечение влияет на кишечную абсорбцию перорального верапамилу, что может нарушать терапевтическую эффективность верапамилу.

Особенности применения

Факторы риска розвиту токсичного влияния циклофосфамиду и их последствия, описанные ниже и в других разделах, могут представлять противопоказание к применению, если только циклофосфамид не применять для лечения опасных для жизни состояний. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемых преимуществ.

Как и все противоопухолевые средства, Ендоксан® следует с осторожностью применять слабым и летним пациентам, а также пациентам, которые предварительно прошли курс радиотерапии. За пациентами с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими болезнями печенки или почек и уже имеющимися болезнями сердца также следует внимательно наблюдать. У больных сахарным диабетом в течение терапии циклофосфамидом также следует осуществлять тщательный мониторинг метаболизма глюкозы.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфириею в связи с порфирогенной действием циклофосфамиду.

Предостережение

Мієлосупресія(притеснение функций костного мозга), иммуносупрессия, инфекции

Лечение циклофосфамидом может повлечь миелосупресию и значительное притеснение иммунных реакций.

Индуктируемая циклофосфамидом миелосупресия может вызывать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению(какая связана с высшим риском эпизодов кровотечения) и анемию.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также сообщалось о случаях сепсиса и септического шока. Среди инфекций, о которых сообщалось на фоне лечения циклофосфамидом, были пневмонии, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о возобновлении разных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Инфекции следует лечить должным образом.

В определенных случаях нейтропении на усмотрение врача, который ведет больного, можно назначать антимикробную профилактику.

В случае нейтропенической лихорадки необходимо назначать антибиотики та/або антимикотики.

Циклофосфамід следует применять с осторожностью, если вообще применять, пациентам с тяжелым нарушением функции костного мозга и пациентам с тяжелой иммуносупрессией.

Без необходимости циклофосфамид не следует принимать пациентам с количеством лейкоцитов ниже 2500 клетки/микролитр(клетки/мм3) та/або числом тромбоцитов ниже 50000 клетки/микролитр(клетки/мм3).

Лечение циклофосфамидом нельзя назначать или его следует прервать, или уменьшить дозу пациентам, которые имеют или в которых развивается серьезная инфекция.

В целом на фоне повышения дозы циклофосфамиду может еще более быстро уменьшаться количество клеток в периферической крови и тромбоцитов, а также расти время, необходимое для их возобновления.

Самых низких показателей лейкоциты и тромбоциты обычно достигают на 1-й и 2-й неделях лечения. Костный мозг возобновляется относительно быстро, и показатели количества клеток в периферической крови нормализуются, как правило, приблизительно через 20 дни.

Тяжелого подавления функции костного мозга следует ожидать, в частности, у пациентов, которые перед этим лечились та/або сейчас получают сопутствующую химио- та/або радиотерапию.

Тщательный контроль гематологических показателей нужен для всех пациентов во время лечения.

Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения(с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дни, если количество опускается ниже 3000 клетки/мкл(клеток/мм3)). В случае долговременного лечения в целом достаточно осуществлять мониторинг с интервалом приблизительно 14 дни.

Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие промежутки времени после введения.

Токсичное влияние на мочевыводящий тракт и почки

Во время лечения циклофосфамидом наблюдали развитие геморрагического цистита, пиелита, уретрита и гематурии. Могут развиваться язвы/некроз, фиброз/контрактуры и вторичный рак мочевого пузыря.

Уротоксичні побочные явления требуют прерывания лечения.

В связи с фиброзом, кровотечением или вторичными злокачественными образованиями может быть необходимой цистэктомия.

Сообщалось о случаях уротоксичних явлений с летальным следствием.

Уротоксичність может возникать во время как короткодлительного, так и долговременного применения циклофосфамиду. Известно о случаях геморрагического цистита после разовых доз циклофосфамиду.

Предыдущая и сопутствующая лучевая терапия или лечение бусульфаном могут увеличивать риск геморрагического цистита, индуктируемого циклофосфамидом.

Цистит, как правило, сначала абактериальний. Дальше возможна вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом лечения следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыводящего тракта.

Мочевой осадок нужно регулярно проверять на наличие эритроцитов и другие признаки уро-/нефротоксичності.

Адекватное лечение препаратами, которые содержат месну, та/або употребление большого количества жидкости для форсированного диуреза могут заметно уменьшить частоту и тяжесть токсичных действий на мочевой пузырь. Важно контролировать, если бы пациенты опоражнивали мочевой пузырь через ровные интервалы времени.

Гематурия обычно проходит в течение нескольких дней после прекращения лечения циклофосфамидом, но может быть стойкой. Если на фоне лечения развивается цистит из микро- или макрогематурией, лечение препаратом следует приостановить к нормализации состояния.

Циклофосфамід также связывали с нефротоксичностью, включая некроз канальцив почек.

В связи с лечением циклофосфамидом сообщали о развитии гипонатриемии, связанной с повышением общего содержимого воды в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, который напоминает СНАДГ(синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона). Сообщалось о летальных последствиях.

Кардиотоксичность, применение пациентам с заболеваниями сердца

На фоне лечения циклофосфамидом сообщали о развитии миокардита и миоперикардиту, что иногда сопровождались значительным перикардиальным потовыделением и тампонадой сердца и приводили к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.

Гистопатологическое исследование указывает, главным образом, на геморрагический миокардит. Гемоперикард развивался вторично на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Известно о случаях острой кардиотоксичности после разовой дозы циклофосфамиду менее 20 мг/кг.

После применения схем лечения, которые включали циклофосфамид, сообщалось о развитии наджелудочковой аритмии(в том числе фибрилляции и трепетания передсердь), а также желудочковой аритмии(в том числе тяжелое удлинение интервала QT, связанное с желудочковой тахиаритмиею) у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них.

Риск кардиотоксичности, вызванной циклофосфамидом, может повышаться, например, после высоких доз циклофосфамиду, у пациентов пожилого возраста и у пациентов, которые предварительно получали радиотерапию в области сердца та/або предыдущее или одновременное лечение другими кардиотоксичними препаратами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Особенное внимание нуждаются пациенты с факторами риска кардиотоксичности и пациенты с существующими заболеваниями сердца.

Токсичное влияние на органы дыхания

Сообщали о развитии под время и после лечения циклофосфамидом пневмонита и пневмофиброзу. Также сообщалось о случаях венооклюзийного заболевания легких и других формах легочной токсичности. Известные случаи легочной токсичности, которые привели к дыхательной недостаточности.

Хотя частота возникновения легочной токсичности, ассоциируемой из циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов плохой.

Позднее начало пневмонита(больше чем через 6 месяцы после начала лечения циклофосфамидом) ассоциируется с особенно высоким уровнем летальности. Пневмонит может развиться даже через годы после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность наблюдалась после введения разовой дозы циклофосфамиду.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и вообще при цитотоксическом лечении, лечение циклофосфамидом сопровождается риском появления вторичных опухолей и их предсказателей как поздних осложнений.

Растет риск развития рака мочевыводящего тракта, а также риск миелодиспластичних нарушений, которые частично могут прогрессировать в острые лейкози. После применения циклофосфамиду и комбинированных режимов лечения из циклофосфамидом также сообщали о возникновении других злокачественных новообразований, в том числе лимфомы, рака щитовидной железы и сарком.

В некоторых случаях вторичные опухоли развивались через несколько лет после прекращения лечения циклофосфамидом. О появлении злокачественных опухолей сообщали также после экспозиции in utero.

Риск рака мочевого пузыря можно заметно уменьшить путем предупреждения геморрагического цистита.

Венооклюзійне заболевания печенки

У пациентов, которые получали циклофосфамид, сообщали о возникновении венооклюзийного заболевание печенки(VOLD).

Циторедуктивні режимы лечения в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, что предусматривают применение циклофосфамиду в комбинации с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, признанные одним из основных факторов риска развития VOLD(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Потом циторедуктивного лечение клинический синдром обычно развивается через 1 − 2 недели после трансплантации и характеризуется резким увеличением массы тела, болезненным увеличением размеров печенки, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также известно о случаях постепенного развития VOLD у пациентов, которые получали долговременную иммуносупрессивную терапию низкими дозами циклофосфамиду.

Как осложнение VOLD может развиваться гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщали о летальных случаях VOLD, ассоциируемого из циклофосфамидом.

Факторы риска, которые могут повлечь развитие VOLD у пациента, которое получает высокодозовую циторедуктивну терапию, включают существующие нарушения печеночной функции, предыдущую радиотерапию брюшной полости и низкий индекс общего положения здоровья.

Генотоксичность

Циклофосфамід - генотоксичний и мутагений препарат, который проявляет этот эффект как в соматических, так и в мужских и женских половых клетках. Учитывая это во время лечения циклофосфамидом женщинам нельзя беременеть и мужчинам нельзя начинать детей.

Мужчинам запрещается начинать детей в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Даны, полученные на животных, указывают на то, что экспозиция овоцитов во время фолликулярного развития может приводить к уменьшению частоты имплантации и развитию жизнеспособных беременностей, а также к повышенному риску изъянов развития. Этот эффект следует учитывать в случаях запланированного оплодотворения или беременности потом отмены циклофосфамиду. Точная длительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может достигать больше 12 месяцев.

Женщины и мужчины, которые ведут половую жизнь, должны применять эффективные методы контрацепции в эти периоды(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Влияние на фертильность

Циклофосфамід препятствует оогенезу и сперматогенезу. У лиц обоего пола он может вызывать стерильность.

Продемонстрировано, что развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамиду, длительности терапии и статуса функции гонад на момент лечения.

У некоторых пациентов стерильность, индуктируемая циклофосфамидом, может быть необоротной.

Женщины

Аменорея, временная или постоянная, связанная со сниженной секрецией естрогенив и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, которые получают циклофосфамид.

В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.

О развитии олигоменореи также сообщали в связи с лечением циклофосфамидом.

У девочек, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в целом нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации.

Девочки, которые проходили лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в будущем беременеют.

Девушки, в которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась по завершению лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы(прекращение менструаций ранее 40 лет).

Мужчины

У мужчин, которые получали лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерону.

Сексуальная потенция и либидо, как правило, не страдают у этих пациентов.

У мальчиков, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия.

Может развиваться некоторая степень атрофии яичек.

Азооспермия, индуктируемая циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает оборотной, хотя возобновление может не наступать в течение нескольких лет по завершению лечения циклофосфамидом.

Мужчины, которые становятся временно стерильными через циклофосфамид, впоследствии начинают детей.

Мужчинам, которые лечатся Ендоксаном®, рекомендуется перед началом лечения прибегнуть к криоконсервации сперме.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилуючими соединениями

В связи с применением циклофосфамиду сообщали о случаях анафилактических реакций, в том числе с летальным следствием.

Сообщалось о случаях перекрестной чувствительности с другими алкилуючими соединениями.

Нарушение заживления ран

Циклофосфамід может негативно влиять на нормальное заживление ран.

Меры предосторожностей

Аллопеция

Сообщалось о развитии аллопеции, которая чаще развивается на фоне применения повышенных доз.

Аллопеция может прогрессировать к облысению.

Волосы после лечения препаратом отрастают опять и могут отрастать даже во время продолжения лечения, хотя часто изменяется его структура или цвет.

Тошнота и блюет

Введение циклофосфамиду может повлечь тошноту и блюет.

Необходимо учитывать современные рекомендации относительно применения противорвотных средств для профилактики и облегчения тошноты и блюет.

Употребление алкоголя может усиливать проявления тошноты и блюет, вызванные циклофосфамидом.

Стоматит

Применение циклофосфамиду может повлечь стоматит(мукозит ротовой полости).

Необходимо учитывать современные рекомендации относительно мероприятий профилактики и облегчения стоматита.

Применение пациентам после адреналэктомии

Пациенты с надпочечниковой недостаточностью могут нуждаться увеличения дозы кортикостероидных препаратов, которые применяются для облегчения токсичного влияния цитостатиков, включая циклофосфамид.

Другие меры предосторожностей

Для пациентов с нарушениями функции печенки или почек необходимо уменьшить дозу циклофосфамиду(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение циклофосфамиду в рамках подготовки к трансплантации костного мозга нужно осуществлять исключительно в гематолого-онкологічних центрах, в которых есть специалисты с соответствующим опытом и оснастки для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Нельзя принимать Ендоксан® пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом сахарази-изомальтази, непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Лечение циклофосфамидом может повреждать генетический материал у женщин. В связи с этим циклофосфамид не следует применять в период беременности.

Если лечение показано в течение первого триместру беременности для защиты жизни пациентки, обязательной является медицинская консультация относительно потенциальной угрозы для плода и прерывание беременности.

Потом I триместру беременности, если терапию нельзя отложить и пациентка желает сохранить беременность, химиотерапию можно назначить после предупреждения пациентки о незначительном, но возможном риске тератогенного эффекта.

Женщинам не следует беременеть во время лечения да еще 6 месяцы после окончания лечения препаратом Ендоксан®. В период беременности во время лечения необходима генетическая консультация.

Кормление груддю

Циклофосфамід проникает в грудное молоко, потому женщинам во время лечения следует прекратить кормление груддю.

Фертильность

Половозрелым пациентам мужского и женского пола во время лечения и по меньшей мере 6 месяцы после его окончания необходимо применять средства контрацепции.

Относительно мутагенного влияния и возможных последствий для фертильности см. раздел "Особенности применения".

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Через возможность развития побочных эффектов, например тошноты, блюет, который может повлечь циркуляторную недостаточность, врач должен индивидуально решать вопрос о возможности пациента руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Особенно это касается ситуаций, когда пациенты употребляют алкоголь.

Способ применения и дозы

Дозирование следует подбирать индивидуально для каждого пациента. Нижеследующие рекомендации относительно дозирования касаются и детей, и взрослых.

Дозирование

Адъювантная терапия по поводу рака молочной железы, паллиативная терапия по поводу метастатического рака молочной железы

" Типичный" протокол CMF : 100 мг/м2 площади поверхности тела(ППТ) циклофосфамиду внутренне в дни 1 − 14 цикла терапии в комбинации из метотрексатом и 5-фторурацилом; цикл повторять каждые 4 недели.

Тяжелые прогрессирующие формы вовчакового нефрита и гранулематоза Вегенера

Для ежедневного приложения - 1 − 2 мг/кг массы тела(МТ) (2 мг/кг при гранулематозе Вегенера).

Для пероральной пульсовой терапии придерживаться таких же рекомендаций из дозирования, что и для соответствующего внутривенного применения препарата(сначала 500 − 1000 мг/м2 ППТ).

Примечание: у стабильных пациентов пероральную пульс-терапию с применением высоких доз препарата в большинстве случаев можно проводить в амбулаторных условиях. Однако высокие дозы препарата можно применять больным дома исключительно в присутствии компетентного лица(в том числе если доза принимается на протяжении длительного времени) или когда врач или поинформированный представитель доступны в любое время при необходимости.

Пациенты с нарушением функции печенки

Тяжелая печеночная недостаточность может ассоциироваться со сниженной активацией циклофосфамиду. Это может влиять на эффективность лечения циклофосфамидом, что следует учитывать при выборе дозы и интерпретации ответа на избранную дозу. При нарушении функции печенки рекомендуется снижение дозы приблизительно на 25 % при уровне билирубина сыворотки крови от 3,1 до 5 мг/100 мл.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, сниженная почечная экскреция может приводить к повышению в плазме крови уровней циклофосфамиду и его метаболитив. Это может приводить к повышению токсичности, что следует учитывать при определении дозирование таким пациентам. При нарушении функции нырок рекомендуется снижение дозы приблизительно на 50 % при скорости гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

Циклофосфамід и его метаболити выводятся при диализе, хотя возможная разница в клиренсе в зависимости от использованной диализной системы. У пациентов на диализе следует учитывать необходимость наличия соответствующих интервалов между введением циклофосфамиду и выполнением диализа(см. раздел "Особенности применения").

Рекомендации относительно снижения дозы для пациентов из миелосупресиею

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста Ендоксан® следует применять с особенной осторожностью, учитывая высшую частоту снижения функции печенки, почек, сердца и других органов, а также наличие одновременных заболеваний и применения других лекарственных средств. Пациентам пожилого возраста необходим усиленный мониторинг токсичности и коррекция доз.

Способ применения

Применение лекарственного средства Ендоксан® должно осуществляться лишь врачами с опытом в отрасли онкологии/ревматологии или под их надзором.

Дозы, длительность терапии и интервалы между курсами зависят от соответствующих терапевтических показаний, схемы комбинированной терапии, которая применяется, общего положения здоровья пациента, функций органов, а также лабораторных показателей(особенно анализов крови).

В случае применения лекарственного средства в комбинации с другими цитотоксическими препаратами с подобными уровнями токсичности может быть необходимым уменьшить дозу или продлить интервалы, в течение которых препарат не применяется.

Можно рассмотреть вопрос о назначении средств стимуляции гематопоэза(колониестимулювальних факторов и стимуляторов эритропоэза) для снижения риска возникновения миелосупрессивных осложнений та/або улучшения применения необходимых доз.

Обструкцию мочевыводящих путей, воспаления мочевого пузыря, инфекции и нарушения баланса электролитов необходимо исключить та/або вылечить к началу терапии(см. раздел "Особенности применения").

Во время применения лекарственного средства Ендоксан® или немедленно после того пациентам необходимо потреблять или получить инфузии надлежащего количества жидкости, чтобы индуктировать диурез и, таким образом, снизить риск токсичного влияния на мочевыводящие пути. В связи с этим препарат следует применять утром(см. раздел "Особенности применения").

Врачу важно убедиться, что пациент регулярно освободил свой мочевой пузырь.

В течение лечения пациентам не следует есть грейпфруты или пить грейпфрутовый сок, поскольку это может снизить эффективность циклофосфамиду.

Во время лечения лекарственным средством Ендоксан® следует регулярно делать анализ крови и мочевого осадка(см. раздел "Особенности применения").

Важно убедиться, что противорвотные средства применяются вовремя, а гигиена ротовой полости поддерживается на должном уровни.

Деть.

Данных относительно применения препарата Ендоксан® детям недостаточно.

Передозировка

К серьезным последствиям передозировки принадлежат проявления дозозависимого токсичного влияния, такие как миелосупресия, уротоксичнисть, кардиотоксичность(включая сердечную недостаточность), венооклюзийна болезнь печенки и стоматит(см. раздел "Особенности применения").

За пациентами, которые получили чрезмерную дозу, следует внимательно наблюдать относительно развития токсичных эффектов, в частности гематотоксичности.

Специфический антидот циклофосфамиду неизвестен.

Циклофосфамід и его метаболити выводятся с помощью диализа. Поэтому для лечения передозировки в результате попытки суицида или неумышленной передозировки показан быстрый гемодиализ.

В случае передозировки необходимо прервать применение лекарственного средства Ендоксан® и принять поддерживающие меры, в том числе провести надлежащее лечение любых сопутствующих инфекций, миелосупресии или других токсичных эффектов.

Профилактика цистита с помощью препаратов, которые содержат месну, может предотвратить или ограничить уротоксични эффекты передозировки циклофосфамидом(см. раздел "Особенности применения"). Месну следует применить немедленно после передозировки лекарственного средства Ендоксан®. Для предотвращения геморрагического цистита внутривенно препараты, которые содержат месну, можно применить в течение 24 − 48 часы.

Побочные реакции

Нижеприведены побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены за классами систем органов согласно MedDRA и за частотой: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия : часто - інфекції1; нечасто - пневмонії2, сепсис1; очень редко - септический шок.

Новообразования, доброкачественные, злокачественные и неопределенного характера(включая кисты и полипы), : редко - вторичные пухлини4(острый лейкоз, миелодиспластичний синдром, рак мочевого пузыря, рак мочеточника); очень редко - синдром лизиса опухоли; частота неизвестна - лимфомы, прогресс основных злокачественных заболеваний, саркомы, нирковоклитинна карцинома, перехидноклитинна карцинома почечной миски, рак щитовидной железы, канцерогенные эффекты в потомства.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто - миелосупресия(лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, панцитопения, снижение уровня гемоглобина); часто - фебрильна нейтропения, нейтропеническая лихорадка; очень редко - синдром дисеминованой внутрисосудистой коагуляции, гемолитический уремический синдром; частота неизвестна - гранулоцитопения, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - иммуносупрессия; нечасто - реакции гиперчувствительности; очень редко - анафилактический шок, анафилактические/анафилактоидни реакції2.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона; частота неизвестна - водная интоксикация.

Со стороны метаболизма и питания : часто - анорексия; редко - дегидратация; очень редко - гипонатриемия, задержка жидкости; частота неизвестна - изменения уровня глюкозы в крови(повышение или снижение).

Психические расстройства: очень редко - спутывание сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - периферическая нейропатия, полинейропатия, невралгия; редко - головокружение; очень редко - судороги, энцефалопатия, парестезия, изменения восприятия вкуса; частота неизвестна - нейротоксичность(дисгевзия, гипогевзия), печеночная энцефалопатия(синдром задней оборотной лейкоенцефалопатии, миелопатия, дизестезия, гипестезия, тремор, паросмия).

Со стороны органов зрения : редко - размытость зрения; очень редко - нарушение зрения, конъюнктивит, отек глаза; частота неизвестна - усиленное слезотечение.

Со стороны органов слуха и равновесия : нечасто - глухота; частота неизвестна - шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - кардиомиопатия, миокардит, сердечная недостаточность(в том числе отдельные случаи с летальным следствием), тахикардия; редко - аритмия(желудочковая аритмия, в том числе желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция, наджелудочковая аритмия); очень редко - фибрилляция передсердь, остановка сердца, инфаркт миокарда, перикардит; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардиальное потовыделение/тампонада сердца, миокардиальное кровотечение, левожелудочковая недостаточность, брадикардия, сердечные аритмии, удлинения интервала QT на электрокардиограмме, снижение фракции выбросов.

Со стороны сосудов: нечасто - ощущение жара, низкое артериальное давление; очень редко - тромбоэмболия, артериальная гипертензия, гипотензия; частота неизвестна - легочная эмболия, тромбоз вен, васкулит, периферическая ишемия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : редко - пневмоніт4; частота неизвестна - острый респираторный синдром, хронический интерстициальный фиброз легких, отек легких, легочная гипертензия, бронхоспазм, диспноэ, гипоксия, кашель, неопределенные расстройства функции легких, заложенность носа, дискомфорт в носу, ротоглоточная боль, ринорея, чихание, венооклюзийна болезнь легких, облитерирующий бронхиолит, пневмония, которая организуется, аллергический альвеолит, плевральное потовыделение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - стоматит, диарея, блюет, запор, тошнота; очень редко - геморрагический энтероколит, острый панкреатит, асцит, образование язв на слизистой оболочке, желудочно-кишечное кровотечение; частота неизвестна - абдоминальная боль, воспаление околоушной железы, колит, энтерит, аппендицит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушение функции печенки; редко - венооклюзийна болезнь печінки4, повышение уровня билирубина крови, повышения уровня печеночных ферментов(аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза); очень редко - активация вирусного гепатита, гепатомегалия, желтуха; частота неизвестна - гепатит(холестатический гепатит, цитолитический гепатит), холестаз, печеночная энцефалопатия, гепатотоксичность с печеночной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто - аллопеция; редко - екзантема, дерматит, изменение расцветки ладоней, ногтей и подошв стоп; очень редко - синдром Стівенса − Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема; частота неизвестна - радиационные повреждения кожи, радиационный ожог, зуд(в том числе зажигательный зуд), покраснение кожи(токсичная сыпь, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии, крапивница, образование пузырей, покраснения кожи), отек лица, гипергидроз.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани : частота неизвестна - рабдомиолиз, склеродермия, мышечные спазмы, миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : очень часто - цистит, микрогематурия; часто - геморрагический цистит(в том числе отдельные летальные случаи), макрогематурия; очень редко - субуретральное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови, некроз канальцив; частота неизвестна - поражение почечных канальцив, токсичная нефропатия, геморрагический уретрит, язвенный цистит, контрактура мочевого пузыря, нефрогенный несахарный диабет, атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря, повышения уровня мочевины крови.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние : частота неизвестна - преждевременные роды.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : часто - нарушение сперматогенеза; нечасто - расстройства овуляции; редко - аменорея5, азооспермія5, олігоспермія5; частота неизвестна - бесплодие, недостаточность функции яичников, дискомфорт при овуляции, олигоменорея, атрофия яичек, снижения уровня эстрогена в крови, повышение уровня гонадотропина в крови.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: частота неизвестна - внутриутробная гибель плода, деформация плода, замедленный рост плода, токсичное влияние на плод(включая миелосупресию/гастроэнтерит).

Общие расстройства: очень часто - лихорадка; часто - озноб, астения, повышенная утомляемость, дискомфорт, воспаление слизистой оболочки; редко - боль в груди; очень редко - головная боль, боль, полиорганная недостаточность, флебит; частота неизвестна - отек, гриппоподобное заболевание, общая физическая нестабильность, задержка заживления ран.

Лабораторные анализы: очень редко - гиперурикемия в результате синдрома лизиса опухолей; частота неизвестна - повышение уровня лактатдегидрогенази крови, повышения уровня С-реактивного белка.

1 В том числе реактивация других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Канінгема с прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатиею(в том числе случаи с летальным следствием), Pneumocystis jiroveci, оперизувальний герпес, стронгилоид, сепсис и септический шок(включая случаи с летальным следствием).

2 Включая летальные случаи.

3 Включая острый миелолейкоз и острый промиелоцитарный лейкоз.

4 В случае терапии большими дозами: очень часто.

5 Персистувальне явление.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Они дают возможность осуществлять мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконагляду.

Срок пригодности

3 годы.

Не применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки, покрытых сахарной оболочкой, в блистере. По 5 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Бакстер Онколоджі ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия.