Хитен

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ХІТЕН

(HITEN)

Состав

действующее вещество: периндоприлу тертбутиламин;

1 таблетка содержит 4 мг или 8 мг периндоприлу тертбутиламину;

вспомогательные вещества: лактоза безводна, кремнию диоксид коллоидный безводен, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 4 мг: таблетки белого или почти белого цвета, капсулоподибной формы, без оболочки, с одной стороны имеют тиснение "D", из другого - "5" и "8" и черточку между ними;

таблетки по 8 мг: таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, без оболочки, с одной стороны имеют тиснение "D", из другого - "5" и "9" и черточку между ними.

Фармакотерапевтична группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), монокомпонентные. Периндоприл. Код АТХ C09A A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Периндоприл - ингибитор фермента, который превращает ангиотензин И в ангиотензин ІІ(ангиотензинпревращающий фермент(АПФ)). АПФ, или киназа, представляет собой екзопептидазу, которая позволяет ангиотензину И превращаться в вазоконстриктор ангиотензин ІІ, а также вызывает распад вазодилататора брадикинина к неактивному гептапептиду. Притеснение АПФ приводит к уменьшению концентрации ангиотензина ІІ в плазме крови, которая приводит к росту активности ренину в плазме крови(за счет притеснения негативной обратной связи на высвобождение ренину) и снижения секреции альдостерону. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, притеснение АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной каликреин-кининовой систем(и, таким образом, к активации системы простагландина). Этот механизм предопределяет антигипертензивное действие ингибиторов АПФ и частично отвечает за появление определенных нежелательных эффектов(например кашлю).

Фармакологическая активность препарата проявляется за счет активного метаболиту периндоприлу периндоприлату. Другие метаболити не выявили in vitro притеснения активности АПФ.

Периндоприл активный при всех степенях артериальной гипертензии(легкой, умеренной и тяжелой); снижает систолический и диастоличний артериальное давление в положении, стоя и лежа. Он уменьшает сопротивление периферических сосудов, которое приводит к снижению артериального давления. Вследствие этого увеличивается периферический кровоток без влияния на частоту сердечных сокращений. Как правило, увеличивается почечный кровоток, в то время как скорость клубочковой фильтрации обычно не изменяется.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 часы после приема разовой дозы и хранится по меньшей мере в течение 24 часов: остаточный эффект представляет близко

87-100 % от максимального эффекта.

Снижение артериального давления происходит быстро. У пациентов, которые ответили на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и хранится без возникновения тахифилаксии.

Прекращение лечения не приводит к эффекту отмены. Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Подтверждено, что у человека периндоприл проявляет сосудорасширяющие свойства. Это улучшает эластичность больших артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда для малых артерий.

Дополнительная терапия тиазидним диуретиком приводит к синергии адитивного типа. Комбинирование ингибиторов АПФ и тиазидного диуретика также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной лечением диуретиками.

Периндоприл уменьшает роботу сердца путем уменьшения перед- и постнагрузка.

Исследование пациентов с сердечной недостаточностью показало:

· снижение давления наполнения левого и правого желудочков;

· снижение системного периферического сопротивления;

· увеличение сердечного индекса и улучшение сердечных выбросов.

В сравнительных исследованиях с плацебо и другими ингибиторами АПФ применения начальной дозы - 2 мг периндоприлу пациентам с сердечной недостаточностью легкой и средней тяжести не приводило к любому достоверному снижению артериального давления сравнительно с плацебо.

Пациенты со стабильной ІХС.

К международному мультицентровому рандомизированного двойного слепого плацебо- контролируемого клинического исследования, что длилось 4 годы, было привлечено 12218 пациенты в возрасте от 18 лет, которые были рандомизированы на группы, : 6110 пациенты принимали 8 мг периндоприлу тертбутиламину и 6108 пациенты принимали плацебо. В исследовании принимали участие пациенты с подтвержденной ишемической болезнью сердца и без клинических симптомов сердечной недостаточности. В целом, 90 % пациенты перенесли в анамнезе инфаркт миокарда та/або операцию из реваскуляризации. Большинство пациентов в исследовании получали периндоприл в добавление к стандартной терапии: дезагрегантив, гиполипидемичних препаратов и блокаторов беты.

Основным критерием эффективности была установлена совокупная оценка возникновения сердечно-сосудистой летальности, нелетального инфаркта миокарда та/або остановки сердца с дальнейшим успешным запуском. Лечение периндоприлом в дозе 8 мг один раз на сутки привело к достоверному абсолютному уменьшению показателя первичной конечной точки исследования на 1,9 % (уменьшение относительного риска на 20 %, 95 % СИ [9,4; 28,6] - p<0,001).

У пациентов с инфарктом миокарда та/або реваскуляризацией в анамнезе наблюдалось абсолютное снижение на 2,2 % показателя первичной конечной точки, которая отвечает снижению относительного риска на 22,4 % (95 % СИ [12,0; 31,6] - p<0,001) сравнительно с плацебо.

Применение детям.

Безопасность и эффективность применения периндоприлу у детей и подростков до 18 лет установлено не было.

В открытом клиническом исследовании без групп сравнения 62 детям в возрасте от 2 до 15 лет, в которых скорость клубочковой фильтрации представляла > 30 мл/хв/1,73 м2, назначали периндоприл в средней дозе 0,07 мг/кг. Дозу препарата подбирали индивидуально, с повышением до максимальной 0,135 мг/кг/сутки в зависимости от профиля пациента и ответа артериального давления на лечение. 59 пациенты принимали участие в исследовании в течение 3 месяцев, 36 пациентов продолжили лечение как минимум до 24 месяцев(средняя длительность исследования 44 месяцы). Систолический и диастоличний артериальное давление оставалось стабильным(от момента включения пациента в исследование к последнему визиту) у пациентов, которые предварительно лечились другими антигипертензивными препаратами, и снижался у пациентов, которые предварительно не получали лечения. Больше 75 % детей имело систолический и диастоличний артериальное давление ниже 95-го перцентиля во время их последнего визита в исследовании. Профиль безопасности применения у детей отвечал известному профилю безопасности периндоприлу.

Фармакокинетика.

После перорального приема периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 часа. Биодоступность представляет от 65 % до 70 %. Около 20 % от общего количества абсорбированного периндоприлу превращается в периндоприлат, активный метаболит. Дополнительно к активному периндоприлату периндоприл образует 5 метаболитив, которые являются неактивными. Максимальная концентрация периндоприлату в плазме крови достигается через 3-4 часы. Поскольку прием еды замедляет превращение периндоприлу в периндоприлат, соответственно уменьшая биодоступность, периндоприл необходимо принимать перорально 1 раз в сутки утром перед едой. Отмечается линейная зависимость между дозой периндоприлу и его концентрацией в плазме крови.

Объем распределения представляет приблизительно 0,2 л/кг для несвязанного периндоприлату. Связывание периндоприлату с белками крови незначительно(связывание периндоприлату с ангиотензином менее 30 %), но зависит от концентрации препарата.

Периндоприлат выводится с мочой и период полувыведения несвязанной фракции представляет приблизительно от 3 до 5 часов. За счет постепенной диссоциации комплекса периндоприлату с ангиотензином, превращающим энзимом, "эффективный" период полувыведения представляет

25 часы, что ведет к установлению равновесного состояния через 4 сутки от начала приема. После повторного приема не наблюдается кумуляции периндоприлу.

Выведение периндоприлату замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью рекомендовано проводить коррекцию дозы в зависимости от степени недостаточности(клиренсу креатинина). Диализный клиренс периндоприлату представляет 70 мл/мин.

Кинетика периндоприлу изменяется у пациентов с циррозом печенки : печеночный клиренс начальной молекулы уменьшается наполовину. Однако количество периндоприлату, который образуется, не уменьшается. Поэтому для таких пациентов не нужно корректировать дозу.

Клинические характеристики

Показание

· Артериальная гипертензия.

· Cерцева недостаточность(только для таблеток по 4 мг).

· Предотвращение возникновения повторного инсульта у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями.

· Предотвращение сердечно-сосудистым осложнением у пациентов из документируемый подтвержденной стабильной ишемической болезнью сердца. Долговременное лечение уменьшает риск возникновения инфаркта миокарда и сердечной недостаточности.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, или к любому другому ингибитору АПФ;

· ангионевротический отек в анамнезе после применения ингибитора АПФ;

· идиопатический или наследственный ангионевротический отек;

· одновременное назначение с препаратами, которые содержат действующее вещество алискирен, пациентам, больным сахарным диабетом, или с почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

· беременность или период планирования женщинами беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

· экстракорпоральное лечение приводит к контакту крови с негативно заряженными поверхностями;

· значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые вызывают гиперкалиемию.

Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут повлечь гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ, нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ), гепарини, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Противопоказано(см. раздел "Противопоказания") одновременное применение периндоприлу из алискиреном пациентам, больным сахарным диабетом, или пациентам с нарушенной функцией почек, учитывая повышенный риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек, кардиоваскулярной заболеваемости и летальности и не рекомендовано(см. раздел "Особенности применения") всем другим группам пациентов.

Одновременное приложение противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Экстракорпоральное лечение приводит к контакту крови с негативно заряженными поверхностями, такими как высокопроточные мембраны для диализа или гемофильтрации(например, полиакриловые мембраны) и для аферезу липопротеидов низкой плотности из декстрансульфатом, что может привести к повышению риска возникновения тяжелых анафилактоидних реакций(см. раздел "Противопоказания"). В случае необходимости такого лечения, следует рассмотреть возможность использования диализных мембран разного типа или назначение разных классов антигипертензивных препаратов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина. Опубликованы данные о том, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшениям функции почек(в том числе острой почечной недостаточности) сравнительно с такими при монотерапии препаратами, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему. Двойная блокада(то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ) может быть применена в индивидуальных случаях и под тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления.

Естрамустин. Повышается риск возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек(ангиоедема).

Калійзберігаючі диуретики(например триамтерен, амилорид), соли калия. Возможное возникновение гиперкалиемии(в т.о. летальной), особенно у пациентов с почечной недостаточностью(адитивний гиперкалиемичний эффект). Вышеупомянутые препараты не рекомендованы для одновременного приложения из периндоприлом(см. раздел "Особенности применения"). Однако, если одновременное назначение вышеупомянутых веществ является необходимым, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг калия плазмы крови.

Относительно применения спиронолактону при сердечной недостаточности см. "Одновременное приложение, которое нуждается особенного внимания".

Литий. При применении ингибиторов АПФ с препаратами лития возможно оборотное повышение концентрации лития в плазме и, соответственно, повышения риска его токсичного действия. Не рекомендуется применять периндоприл с препаратами лития. В случае доказанной необходимости такого назначения обязательно тщательным образом контролировать уровень лития в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

Рацекадотрил. Известно, что лечение ингибиторами АПФ(например, периндоприлом) может повлечь развитие ангионевротического отека. Этот риск может увеличиваться при одновременном приложении из рацекадотрилом(лекарственным средством, которое используется для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR(например, сиролимус, еверолимус, темсиролимус). Пациенты, которые одновременно применяют ингибиторы mTOR, могут принадлежать к группе повышенного риска развития ангионевротического отека(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное приложение, которое нуждается особенного внимания.

Противодиабетические средства(инсулин, пероральные сахароснижающие средства). Эпидемиологические исследования допускают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств(инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Наиболее достоверно этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.

Баклофен. Усиливается антигипертензивный эффект. В случае необходимости следует контролировать артериальное давление и адаптировать дозу антигипертензивных средств.

Диуретики. У пациентов, которые принимают диуретики, и особенно в тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови или потреблению соли перед началом терапии периндоприлу тертбутиламином. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно их увеличивать.

При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог повлечь недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ(в таких случаях прием диуретика может быть обновлен со временем) или необходимо назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек(уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калійзберігаючі диуретики(еплеренон, спиронолактон). В случае одновременного применения еплеренону или спиронолактону в дозах от 12,5 мг до 50 мг на сутки с низкими дозами ингибитора АПФ необходимо иметь в виду, что:

- в случае несоблюдения рекомендаций относительно назначения данной комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии(возможно, летальной) во время лечения пациентов с сердечной недостаточностью ІІ- ІV классу за NYHA и фракцией выбросов < 40 %, которые предварительно лечились ингибитором АПФ и петлевым диуретиком;

- перед назначением такой комбинации следует удостовериться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности;

- рекомендовано проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно во время первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ), включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г/сутки. Возможное послабление антигипертензивного эффекта во время одновременного применения ингибиторов АПФ из НПЗЗ, такими как: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ‑2, неселективные НПЗЗ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПЗЗ может привести к увеличению риска ухудшения функции почек, в том числе вероятности развития острой почечной недостаточности, повышения уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, в частности пациентам пожилого возраста. Пациентам следует возобновить водный баланс, а также необходимо уделить внимание мониторинга функции почек сразу после назначения комбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

Одновременное приложение, которое нуждается внимания.

Антигипертензивные средства и вазодилататори. Одновременное применение антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприлу тертбутиламину. Одновременное приложение с нитроглицерином и другими нитратами, или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Гліптини(линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин). У пациентов, которым назначена комбинация глиптину и ингибитору АПФ, возможное повышение риска возникновения ангиоедеми в силу того, что глиптин снижает активность дипептилпептидази- ІV(ДПП- ІV).

Одновременное применение некоторых анестетикив, трицикличних антидепрессантов или антипсихотропных средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления(см. раздел "Особенности применения").

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото. Нітратоподібна реакция(симптомами являются: покраснение лица, тошнота, блюет и артериальная гипотензия) возникает редко у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ, включая периндоприл, и инъекционные препараты золота(натрию ауротиомалат).

Особенности применения

Стабильная ишемическая болезнь сердца.

В случае, если в течение первого месяца лечения периндоприлом наблюдался эпизод нестабильной стенокардии(любой тяжести), необходимо тщательным образом взвесить соотношение риск/пользу перед тем, как решать вопрос о продолжении терапии.

Артериальная гипотензия.

Прием ингибиторов АПФ может повлечь снижение артериального давления. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдается реже у пациентов с неускладненой артериальной гипертензией и является достовернее у пациентов с гиповолемией, в тех, кто принимает диуретики, находится на диете с ограничением количества соли, у пациентов на диализе, у пациентов с диареей или блюет или у пациентов с тяжелой ренинозалежной артериальной гипертензией(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции"). Симптоматическая артериальная гипотензия является достовернее у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии наиболее достоверно у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, которые принимают большие дозы петлевых диуретиков, имеют гипонатриемию или почечную недостаточность функционального характера. Для снижения риска симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз пациентам необходимо находиться под тщательным надзором врача(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции"). Такие же предостережения существуют для пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, в которых чрезмерное снижение артериального давления может повлечь возникновение инфаркта миокарда или инсульта.

При возникновении артериальной гипотензии пациенту следует предоставить горизонтального положения и в случае необходимости ввести внутривенно 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата, который обычно можно применять без любых препятствий после возобновления объема крови и повышения артериального давления.

У некоторых пациентов с застойной сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным артериальным давлением периндоприлу тертбутиламин может повлечь дополнительное снижение системного артериального давления. Этот эффект является предсказуемым и обычно не нуждается отмены препарата. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может появиться необходимость снижения дозы или отмены препарата.

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприлу тертбутиламин следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана или обструкцией выхода из левого желудочка(аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Почечная недостаточность.

В случае почечной недостаточности(клиренс креатинина < 60 мл/хв) начальную дозу периндоприлу следует назначать в соответствии с клиренсом креатинина пациента(см. раздел "Способ применения и дозы"), а дальше - в зависимости от ответа пациента на лечение. Мониторинг калия и креатинина является обычным стандартом для таких пациентов(см. раздел "Побочные реакции").

У пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью артериальная гипотензия, которая возникает в начале применения ингибиторов АПФ, может привести к нарушению функции почек, в некоторых случаях - с возникновением острой почечной недостаточности, которая обычно является оборотной.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ наблюдалось увеличение уровней мочевины крови и креатинина в сыворотке крови, которые обычно возвращались к норме после прекращения лечения. Это особенно касается пациентов с почечной недостаточностью. При наличии сопутствующей реноваскулярной гипертензии риск возникновения тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности повышается. Лечение таких пациентов следует начинать под тщательным надзором врача, из маленьких доз и с осторожной титрациею доз. Учитывая вышесказанное, лечение диуретиками может способствовать возникновению артериальной гипотензии, потому их нужно отменить и проводить мониторинг функции почек в первые недели лечения периндоприлу тертбутиламином.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, в которых к началу лечения не было выявлено реноваскулярних заболеваний, развивалось повышение мочевины крови и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и временное, особенно когда периндоприлу тертбутиламин назначали одновременно с диуретиком. Но это более характерно для пациентов с уже существующей почечной недостаточностью. Может стать необходимым снижения дозы та/або отмена диуретика та/або периндоприлу тертбутиламину.

Пациенты, которые находятся на гемодиализе.

У пациентов, которые находятся на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран и принимают сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, возникали реакции анафилактического типа. Поэтому для таких пациентов необходимо принять решение относительно использования другого типа диализных мембран или другого класса антигипертензивных препаратов.

Пациенты после трансплантации почки.

Опыт относительно назначения периндоприлу тертбутиламину пациентам потом недавно перенесенной операции из трансплантации почки отсутствует.

Реноваскулярна гипертензия.

В случае назначения ингибиторов АПФ пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки повышается риск возникновения гипотензии и почечной недостаточности(см. раздел "Противопоказания"). Благоприятным фактором может быть лечение диуретиками. Потеря функции почек может проявляться минимальными изменениями в уровне креатинина сыворотки крови даже у пациентов со стенозом артерии одной из почек.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек.

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели та/або гортани у пациентов во время применения ингибиторов АПФ, в том числе периндоприлу тертбутиламину(см. раздел "Побочные реакции"). Это может случиться когда-либо во время лечения. В таких случаях необходимо срочно отменить препарат и установить соответствующий надзор по состоянию пациента к полному исчезновению симптомов. В отдельных случаях, когда отек распространяется лишь в зоне лица и губ, состояние пациента, как правило, улучшается без лечения. Назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения симптомов.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальным последствиям. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, которая вызывает обструкцию дыхательных путей, необходимо срочное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина та/або обеспечение проходности дыхательных путей. Пациентам следует находиться под тщательным медицинским надзором к полному исчезновению симптомов, которые возникли, и стабилизации состояния.

Пациенты, которые в анамнезе имели ангионевротический отек, который не был связан с приемом ингибитора АПФ, находятся в группе повышенного риска относительно возникновения ангиоедеми во время приема ингибитора АПФ(см. раздел "Противопоказания").

Сообщалось о редких случаях возникновения интестинального ангионевротического отека у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль(с тошнотой или блюет или без них); в некоторых случаях не наблюдалось предыдущего ангионевротического отека лица и уровень С- 1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинального ангионевротического отека был установлен во время компьютерной томографии брюшной полости или ультразвукового исследования, или во время хирургического вмешательства. Потом отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Інтестинальний ангионевротический отек необходимо исключить во время проведения дифференциального диагноза у пациентов с абдоминальной болью, которые принимают ингибиторы АПФ.

Пациенты, которые одновременно лечатся ингибиторами mTOR(например, сиролимусом, еверолимусом, темсиролимусом), могут принадлежать к группе повышенного риска развития ангионевротического отека(например, отеку дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Анафілактоїдні реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности(ЛНЩ).

Редко у пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза липопротеидов низкой плотности(ЛНЩ) с использованием декстрансульфату могут возникнуть опасные для жизни анафилактоидни реакции. Развития анафилактоидних реакций можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.

Анафілактоїдні реакции во время десенсибилизирующей терапии.

У пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующего лечения препаратами, которые содержат пчелиный яд, могут возникать анафилактоидни реакции. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибитора АПФ, но реакции могут возникнуть опять при неосторожном проведении провокационных проб.

Печеночная недостаточность.

Случаи, когда на фоне приема ингибитора АПФ развивается синдром, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует в быстротекущий некроз печенки и иногда летальное следствие, возникают редко. Механизм развития данного синдрома неизвестен. Пациентам, в которых развилась желтуха или значительное повышение печеночных ферментов на фоне приема ингибитора АПФ, необходимо прекратить его прием и пройти соответствующее медицинское обследование и получить лечение(см. раздел "Побочные реакции").

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія.

Среди пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих обременительных факторов, особенно на фоне существующего нарушения функции почек. Иногда у вышеупомянутых пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые в одиночных случаях не отвечают на интенсивную антибиотикотерапию. Если периндоприл назначать таким пациентам, рекомендовано периодически контролировать количество лейкоцитов крови и пациенты должны знать, что необходимо извещать о любом проявлении инфекционного заболевания(боль в горле, лихорадку).

Расовый фактор.

Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас. Что, возможно, объясняется низким уровнем ренину в крови пациентов с артериальной гипертензией из популяции афро-американцев.

Кашель.

Сообщалось о возникновении кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. По характеристикам кашель является непродуктивным, стойким и прекращается потом отмены препарата. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, нужно учитывать во время проведения дифференциального диагноза кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия.

Хітен может блокировать вторичное образование ангиотензина ІІ в ответ на компенсаторное высвобождение ренину у пациентов при хирургическом вмешательстве или во время проведения анестезии препаратами, которые вызывают гипотензию. Препарат следует отменить за один день до хирургического вмешательства. В случае возникновения артериальной гипотензии, если считается, что она вызвана отмеченным механизмом, состояние больного можно нормализовать путем увеличения объема циркулирующей крови.

Гиперкалиемия.

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприлу, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии принадлежат почечная недостаточность, ухудшение функции почек, век(свыше 70 лет), сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийзберигаючих диуретиков(например спиронолактону, еплеренону, триамтерену или амилориду), пищевых добавок, которые содержат калий, или заменителей соли с калием, или других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови(например гепарину). Применение пищевых добавок, которые содержат калий, калийзберигаючих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно пациентам с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может повлечь серьезную, иногда летальную аритмию. Если одновременное применение периндоприлу и любого из вышеупомянутых веществ считается уместным, их следует применять с осторожностью и с частым мониторингом уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты, больные сахарным диабетом.

Пациентам, больным сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, необходимо тщательным образом контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Литий.

Одновременный прием лития и периндоприлу обычно не рекомендованный(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Калійзберігаючі препараты, пищевые добавки, которые содержат калий или заминники соли с калием.

Одновременное применение периндоприлу с калийзберигаючими препаратами или пищевыми добавками, которые содержат калий, не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС). Существуют данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек(включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену не рекомендованная(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под надзором специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Пациентам, больным сахарным диабетом, или с почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/хв/1,73 м2) одновременный прием из алискиреном противопоказан(чудес разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не будут отвечать на лечение антигипертензивными препарами, которые действуют путем ингибування ренин-ангиотензиновой системы. Тому, назначение данного лекарственного средства не рекомендовано.

Вспомогательные вещества.

В состав препарата входит лактоза, потому пациентам с жидкой наследственной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не рекомендуется принимать периндоприлу тертбутиламин.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности(см. раздел "Противопоказания"). Лекарственное средство не следует применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения подтверждается беременность, применение лекарственного средства необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Эпидемиологические данные относительно риска возникновения тератогенного эффекта в результате приема ингибиторов АПФ под время И триместру беременности не окончательные, потому незначительного повышения риска нельзя исключать. Известно, что прием ингибиторов АПФ во время ІІ и ІІІ триместров беременности приводит к фетотоксичности и неонатальной токсичности.

Если женщина принимала ингибитор АПФ во время ІІ триместру беременности, ребенку рекомендовано провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ в период беременности, должны находиться под тщательным надзором через возможность возникновения артериальной гипотензии.

Кормление груддю. Не рекомендуется применение периндоприлу тертбутиламину в период кормления груддю в связи с отсутствием данных относительно его проникновения в грудное молоко. Во время кормления груддю желательно назначить альтернативное лечение с более исследованным профилем безопасности, особенно во время кормления новорожденного или недоношенного младенца.

Фертильность. Влияние на репродуктивную способность или фертильность отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Периндоприлу тертбутиламин не проявляет прямого влияния на способность руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления, особенно в начале лечения или при одновременном приложении с другими антигипертензивными препаратами. Как результат, способность руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами может быть сниженной.

Способ применения и дозы

Хітен рекомендовано принимать перорально 1 раз в сутки, запивая достаточным количеством жидкости(например воды) утром перед приемом еды.

Дозу препарата необходимо подбирать индивидуально согласно индивидуальным особенностям пациента и показателям артериального давления.

Артериальная гипертензия. Периндоприл можно применять как монотерапию или в комбинации с другими фармакологическими классами антигипертензивных препаратов.

Начальная доза. Рекомендованная начальная доза представляет 4 мг 1 раз в сутки, утром. У пациентов с очень активной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой(в частности из реноваскулярной артериальной гипертензией, дефицитом натрия та/або дегидратацией, сердечной декомпенсацией или тяжелой формой артериальной гипертензии, а также у пациентов пожилого возраста) может наблюдаться чрезмерное уменьшение артериального давления после приема первой дозы. Поэтому начало лечения таких пациентов должно проходить под тщательным надзором врача, а начальная рекомендованная доза представляет 2 мг(1/2 таблетки препарата Хітен - 4 мг).

Підтримуюча доза. Через 1 месяц лечения доза препарата может быть увеличена до 8 мг на сутки.

В начале лечения периндоприлом может развиться артериальная гипотензия. Это наиболее достоверно для пациентов, которые одновременно применяют диуретики. Поскольку у этих пациентов может наблюдаться дегидратация та/або избыточное выведение натрия хлорида, препарат необходимо применять с осторожностью. Если это возможно, прием диуретиков следует прекратить за 2-3 сутки до начала терапии периндоприлом. Пациентам с артериальной гипертензией, которые не могут прекратить применения диуретиков, терапию Хітеном нужно начинать с дозы 2 мг. Необходимо проводить мониторинг функции почек и уровня калия в сыворотке крови. Дальнейший режим дозирования периндоприлу следует устанавливать в соответствии с показателями артериального давления. В случае необходимости можно обновить терапию диуретиками.

Пациентам пожилого возраста лечения следует начинать в дозе 2 мг, которую через 1 месяц от начала лечения постепенно можно увеличивать от 4 мг, а потом до 8 мг, в зависимости от функции почек(см. таблицу).

Сердечная недостаточность(для таблеток по 4 мг). Лечение периндоприлом в комбинации с некалийзберигаючими диуретиками та/або дигоксином та/або блокаторами беты рекомендовано начинать под тщательным медицинским надзором. Начальная доза представляет 2 мг утром. Через

2 недели, при условиях доброй переносимости, дозу повышать до 4 мг на сутки. При корректировке дозы необходимо учитывать клиническую реакцию каждого отдельного пациента.

Пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью и таким, которые относятся к группе высокого риска(пациенты с нарушением функции почек и склонностью к развитию электролитного дисбаланса, пациенты, которые одновременно применяют диуретики та/або сосудорасширяющие средства), прием препарата следует начинать под тщательным медицинским надзором.

В случае возможности, перед началом лечения периндоприлом пациентов с высоким риском возникновения симптоматической гипотензии, например с избыточным выведением соли из или без гипонатриемии, с гиповолемией или которые получают интенсивную терапию диуретиками, необходимо провести коррекцию вышеупомянутых состояний. Необходимо тщательным образом контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень калия в сыворотке крови как перед началом, так и в течение лечения периндоприлом.

Предотвращение возникновения повторного инсульта у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Рекомендованная начальная доза представляет 2 мг(½ таблетки Хітен 4 мг). Через 2 недели лечения дозу увеличивают до 4 мг. Если через 2 недели лечения препаратом в дозировании 4 мг пациент нуждается дополнительного контроля артериального давления, можно назначить дополнительно 1 таблетку индапамиду. Лечение можно начать когда-либо в срок от 2 недель до несколько лет после первичного инсульта.

Предотвращение сердечно-сосудистым осложнением у пациентов с документируемой стабильной ишемической болезнью сердца. Применение препарата Хітен начинать из дозы 4 мг, потом через 2 недели, при условии доброй переносимости и с учетом функции почек, дозу повышать до 8 мг.

Больным пожилого возраста назначать начальную дозу 2 мг на сутки в течение 1 недели, потом 4 мг

1 раз в сутки в течение следующей недели, в дальнейшем повышать до 8 мг 1 раз в сутки в зависимости от функции почек(см. таблицу). Дозу можно увеличивать только при условии доброй переносимости низшей дозы.

Пациенты с нарушением функции почек. Дозирование для пациентов с нарушением функции почек зависит от клиренса креатинина(см. таблицу 1).

Таблица 1

Корректировка дозы при почечной недостаточности

* - Клиренс периндоприлату при диализе представляет 70 мл/мин. Пациенты, которым проводят гемодиализ, должны принимать дозу по завершению диализа.

Пациенты с нарушением функции печенки. Необходимость в корректировке дозы для пациентов с нарушениями функции печенки отсутствует.

Деть.

Эффективность и безопасность применения детям до 18 лет не установлена. Имеющаяся информация отмеченная в разделе "Фармакодинамика", но предоставить обоснованные рекомендации относительно дозирования невозможно. Поэтому периндоприл назначать детям не рекомендуется.

Передозировка

Информации о передозировке периндоприлу недостаточно. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут быть такими: артериальная гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревожность, кашель и тому подобное.

При передозировке рекомендуется внутривенное введение раствора натрия хлорида 0,9 % (9 мг/мл). В случае возникновения артериальной гипотензии пациенту необходимо предоставить горизонтального положения с низким изголовьем. В случае возможности следует обеспечить пациенту инфузии ангиотензина ІІ та/або внутривенное введение катехоламинов. Периндоприл можно удалить из системного кровообращения с помощью гемодиализа(см. раздел "Особенности применения"). В случае возникновения резистентной к лечению брадикардии показанное применение искусственного водителя ритма. Необходимо установить постоянный мониторинг по основным показателям жизнедеятельности, концентрацией электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции

Профиль безопасности периндоприлу отвечает профилю безопасности ингибиторов АПФ.

Самыми частыми побочными реакциями, которые наблюдались во время применения периндоприлу в ходе клинических исследований, являются: головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, нарушения зрения, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диарея, искажение вкуса(дисгевзия), диспепсия, тошнота, блюет, зуд, кожные высыпания, судороги мышц, астения.

При применении периндоприлу во время клинических исследований и в писляреестрацийний период наблюдались побочные эффекты, отмеченные ниже, с такой частотой возникновения : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, <1/10), нечасто(≥ 1/1000, <1/100), редко(≥ 1/10000, <1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(нельзя определить согласно имеющейся информации).

Таблица 2.

* Частота была рассчитана по данным клинических исследований для побочных реакций, которые были выявлены на основе спонтанных сообщений

Клинические исследования

В международном мультицентровом рандомизированному двойному слепому плацебо- контролируемом клиническом исследовании, что длилось 4 годы при участии 12218 пациентов в возрасте от 18 лет была систематизирована информация только о серьезных случаях побочных реакций. У небольшого количества пациентов были выявлены серьезные побочные реакции: 16(0,3 %) из 6122 пациентов в группе периндоприлу и 12(0,2 %) из 6107 пациентов в группе пациентов, которые получали плацебо. Среди пациентов, которые получали периндоприл, гипотензия наблюдалась в 6 пациентов, ангионевротический отек - у 3 пациентов и внезапная остановка сердца - в 1 пациента. Пациенты, которые прекратили участие в исследовании, 6,0 % (n=3D366) жаловались на кашель, артериальную гипотензию или любую другую непереносимость периндоприлу сравнительно с 2,1 % (n=3D129) пациенты, которые принимали плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это даст возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск. Просьба к медицинским работникам сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности.

2 годы.

После открытия алюминиевого пакета срок пригодности представляет 60 дни.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Блистеры необходимо хранить в алюминиевом пакете и в пачке из картона.

Упаковка

Таблетки по 4 мг, по 10 таблетки в блистере. По 3 блистеры вместе с 1 саше силикагеля, запакованные в трехслойный алюминиевый пакет. По 1 пакету в пачке из картона.

Таблетки по 8 мг по 10 таблетки в блистере. По 3 блистеры вместе с 1 саше силикагеля, запакованные в трехслойный алюминиевый пакет. По 1 пакету в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Ауробіндо Фарма Лімітед(Юніт ІІІ) /Aurobindo Pharma Limited(Unit III).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Сарвей № 313, № 314 Блоки I, II, III и IV Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Ранджа Реді Дістрікт(А.Р), Индия/Survey No 313, 314, Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District(A.P), India.