Фромилид®

Инструкция по применению

Фромілід®

(Fromilid®)

Состав

действующее вещество: кларитромицин;

5 мл суспензии(1 шприц) содержит 250 мг кларитромицину;

вспомогательные вещества: карбомер, повидон, гипромелози фталат(НР 55), тальк, масло очищенная, ксантановая камедь рицины, ароматизатор апельсиновый, кислота лимонная, натрию сахарин, моноаммоний глициризинат, неогесперидину дигидрохалькон, кремнию диоксид коллоидный безводен, титану диоксид(E 171), сахароза, калию сорбат.

Врачебная форма. Гранулы для приготовления суспензии для орального приложения.

Основные физико-химические свойства: маленькие неоднородные гранулы от белого к почти белому цвету с апельсиновым ароматом.

Фармакотерапевтична группа. Противомикробные средства для системного приложения. Макролиды, линкозамиди и стрептограмини. Кларитроміцин.

Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитроміцин - полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицину определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и притеснением биосинтеза белка. Препарат обнаруживает высокую эффективность in vitro относительно широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные пригничувальни концентрации(МПК) кларитромицину обычно в два раза ниже, чем МПК эритромицина.

Кларитроміцин высокоэффективный относительно Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Действует бактерицидно против Helicobacter pylori, активность кларитромицину более высока при нейтральном pH, чем при кислом pH. Кларитроміцин эффективный против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследование in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, которые не продуцируют лактозу, нечувствительные к кларитромицину.

Кларитроміцин активный in vitro и в клинической практике относительно большинства штаммов таких микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae(TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицину.

Большинство метицилин(Оксациллин) -резистентних штаммов стафилококков нечувствительные к кларитромицину.

Helicobacter: Helicobacter pylori.

Кларитроміцин активный in vitro относительно большинства штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его приложения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci(группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин делает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий : Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella(Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori и Campylobacter spp.

Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболиту равняется или в 1-2 разы слабее начального вещества, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболиту в 2 разы более высока. Начальное вещество и ее основные метаболит обнаруживают или адитивний, или синергичный эффект против Haemophilus іnfluenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кларитроміцин быстро и хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин образуется при первом прохождении через печенку. Еда существенно не влияет на биологическую доступность препарата. Хотя фармакокинетика кларитромицину не линейна, стабильные концентрации устанавливаются в течение двух последовательных дней приема препарата.

Концентрации кларитромицину в тканях организма в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. В тонзиллярной и легочной тканях наблюдаются повышенные концентрации кларитромицину. Концентрации кларитромицину в жидкости среднего уха превышают концентрации в сыворотке крови. Кларитроміцин при применении в терапевтических дозах связывается с белками плазмы крови приблизительно на 80 %. 14-ОН-кларитромицин есть основным метаболитом, что выводится почками, и представляет приблизительно 10-15 % от принятой дозы. Большая часть от остатка дозы выводится в основном с желчью. 5-10 % исходного вещества выводится с фекалиями.

Равновесные концентрации кларитромицину у пациентов с нарушениями функции печенки и у здоровых добровольцев не отличаются, кроме низших концентраций 14-ОН-кларитромицину при печеночной дисфункции.

У пациентов с нарушениями функции почек, которые принимали 500 мг кларитромицину, значения фармакокинетичних параметров росли в соответствии со степенью тяжести почечной недостаточности.

Возраст пациентов не влияет на фармакокинетични параметры кларитромицину.

У ВИЧ-инфицированных детей при приеме кларитромицину в дозах 15-30 мг/кг/сутки(доза распределена на два приема) были высшие концентрации кларитромицину в плазме крови и более длинный период полувыведения.

Клинические характеристики.

Показание

Инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, :

- инфекции нижних дыхательных путей(бронхит, острая крупозная пневмония, первичная атипичная пневмония);

- инфекции верхних дыхательных путей(тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа;

- острый отит среднего уха;

- инфекции кожи и ее придатков(фолликулит, импетиго, бешиха, фурункулез, инфицированные раны);

- дисеминовани или локализованы микобактериальни инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kаnsasii.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к кларитромицину или к другим макролидних антибиотиков или к любым ингредиентам препарата.

• Сопутствующее применение астемизолу, цизаприду, пимозиду, терфенадину(поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируетну желудочковую тахикардию(torsades de pointes)), алкалоидов рожков, например ерготамину, дигидроэрготамина(поскольку это может привести к ерготоксичности), ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив), что в значительной степени метаболизуються CYP3A4(ловастатину или симвастатину), через повышенный риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Особенности применения").
• Сопутствующее применение кларитромицину и перорального мидазоламу(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
• Врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируетну желудочковую тахикардию(torsades de pointes) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Особенности применения").
• Гипокалиемия(риск удлинения интервала QT).
• Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.
• Сопутствующее применение кларитромицину(но других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Особенности применения").
• Сопутствующее применение кларитромицину из тикагрелором или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Применение нижеозначенных препаратов сурово противопоказано через возможное развитие тяжелых последствий взаимодействия

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Повышение уровней цизаприду в сыворотке крови наблюдалось при его совместимом приложении из кларитромицином, что может повлечь удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместимом применении пимозиду и кларитромицину(см. раздел "Противопоказания").

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадину, приводя к повышению уровней терфенадину в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes(см. раздел "Противопоказания"). В ходе исследования в 14 добровольцев при совместимом применении терфенадину и кларитромицину наблюдалось повышение уровня кислотного метаболиту терфенадину в 2-3 разы и удлинения интервала QT, что не приводило к любому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при совместимом применении астемизолу и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что сопутствующее применение кларитромицину и ерготамину или дигидроэрготамину ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Сопутствующее применение кларитромицину и алкалоидов рожков противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Пероральный мидазолам

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 7 разы после перорального применения мидазоламу. Сопутствующее применение перорального мидазоламу и кларитромицину противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази(статини)

Комбинированное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. раздел "Противопоказания"), поскольку эти статини в значительной степени метаболизуються CYP3A4, одновременное приложение из кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, со своей стороны, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщали о развитии рабдомиолизу у пациентов при совместимом применении кларитромицину и этих статинив. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечение.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае, когда сопутствующего применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую эффективную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину). Необходимый мониторинг состояния пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицину

Лекарственные средства, которые являются индукторами CYP3A(например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуктировать метаболизм кларитромицину. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицину и снижение его эффективности. Кроме того, может быть необходимым контроль плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены через ингибування CYP3A кларитромицином(см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Сопутствующее применение рифабутину и кларитромицину приводило к повышению уровня рифабутину и снижению уровня кларитромицину в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Известно, или допускается, что нижеозначенные лекарственные средства влияли на концентрацию кларитромицину в крови, потому может быть нужное изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Ефавіренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как ефавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут убыстрять метаболизм кларитромицину, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицину - микробиологически активного метаболиту. Поскольку микробиологическая активность кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину разная относительно разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместимого применения кларитромицину и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Етравірин

Действие кларитромицину ослаблялось етравирином, однако концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность относительно MAC, общая активность против этого патогену может быть изменена. Поэтому для лечения МАСС следует рассмотреть целесообразность применения альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Равновесные концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину значительно не изменялись при совместимом приложении из флуконазолом. Изменение дозы кларитромицину не нужно.

Ритонавір

Зафиксировано, что применение 200 мг ритонавиру каждые 8 часы и 500 мг кларитромицину каждые 12 часы приводило к значительному притеснению метаболизма кларитромицину. Cmax кларитромицину повышалась на 31 %, Cmin - на 182 % и AUC - на 77 %. Отмечалось полное притеснение образования 14-ОН-кларитромицину. Через большое терапевтическое окно уменьшения дозы кларитромицину для пациентов с нормальной функцией почек не нужно. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходимая коррекция дозы : для пациентов из CLCR 30-60 мл/хв дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 %. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(CLCR < 30 мл/хв) дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 75 %. Кларитроміцин в дозах, которые превышают 1 г на сутки, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такую же корректировку дозы следует проводить пациентам с нарушениями функции почек при применении ритонавиру как фармакокинетичного усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицину на фармакокинетику других лекарственных средств

Антиаритмичные средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируетной желудочковой тахикардии, которая возникла при сопутствующем применении кларитромицину с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить Экг-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрацией препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового приложения были сообщения о гипогликемии при сопутствующем применении этих средств.

Циклоспорин, такролимус и сиролимус

Супутне применения перорального кларитромицину и циклоспорина или такролимусу привело к больше чем 2-кратному повышению уровня Cmin как циклоспорина, так и такролимусу. Подобные эффекты также ожидаются для сиролимусу. В начале лечения кларитромицином пациентам, которые уже принимали вышеупомянутые средства, необходимо тщательным образом контролировать плазменный уровень циклоспорина, такролимусу или сиролимусу и при необходимости уменьшать их дозы. При прекращении применения кларитромицину пациентам необходимо проводить повторный тщательный мониторинг уровня циклоспорина, такролимусу или сиролимусу в плазме для регулирования дозы.

Варфарин

Применения кларитромицину пациентов, которые применяют варфарин, может привести к потенцированию эффектов варфарину. Таким пациентам следует постоянно контролировать протромбиновий время(см. разделы "Особенности применения", "Побочные реакции").

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместимом приложении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибувати энзим СYP3A, который может повлечь гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A- связанные взаимодействия |

Совместимое применение кларитромицину, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарату, что главным образом метаболизуеться CYP3A, может повлечь повышение концентрации последнего в плазме крови, что, со своей стороны, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Следует быть осторожным при применении кларитромицину пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A- субстрат имеет узкий терапевтический диапазон(например карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизуеться этим энзимом.

Может возникнуть необходимость в изменении дозы, и, при возможности, следует тщательным образом контролировать сывороточные концентрации лекарственных средств, что метаболизуеться CYP3A у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Такие лекарственные средства или группы препаратов метаболизуються одним и тем же CYP3A -изоферментом : альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты(например варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоину, теофиллину и вальпроату, что метаболизуються другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Омепразол

Применение кларитромицину в комбинации из омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразолу. При применении только омепразолу среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов представляло 5,2, при совместимом применении омепразолу из кларитромицином - 5,7.

Силденафіл, тадалафил и варденафил

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы, которые хотя бы частично метаболизуються CYP3А(силденафилу, тадалафилу и варденафилу), потому при их совместимом приложении из кларитромицином, следует учитывать уменьшение дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое(р<0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепину в плазме крови при их одновременном приложении из кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин главным образом метаболизуеться 2D6-изоформой цитохрома Р450(CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции притеснения CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродину. Для таких пациентов снижения дозы толтеродину может быть необходимым в случае его приложения с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодіазепіни(например альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 разы после перорального применения мидазоламу. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазоламу и кларитромицину. При внутривенном применении мидазоламу из кларитромицином следует проводить тщательный контроль состояния пациента для своевременной коррекции дозы.

Следует придерживаться таких же мер предосторожностей при применении других бензодиазепинив, какие метаболизуються CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинив, элиминация которых не зависит от CYP3A(темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия из кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о врачебном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы(таких как сонливость и спутывание сознания) при совместимом применении кларитромицину и триазоламу. Следует наблюдать по состоянию пациента, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P- гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и Pgp. При сопутствующем применении кларитромицину и колхицину притеснения Pgp и CYP3A кларитромицином может повлечь повышение экспозиции колхицина. Совместимое применение кларитромицину с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказанное(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения").

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При сопутствующем применении притеснения Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговомуу наблюдении сообщали о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применяли кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательным образом контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его приложении из кларитромицином.

Зидовудин

Сопутствующее применение таблеток кларитромицину немедленного высвобождения и зидовудину в ВіЛ-інфікованих пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудину в сыворотке крови. Кларитроміцин может препятствовать абсорбции перорального зидовудину при одновременном приеме, но этого в большой степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицину и зидовудину. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицину и зидовудину или дидеоксиназину детям не сообщали. Такое взаимодействие маловероятно при внутривенной инфузии кларитромицину. Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, не какие метаболизуються CYP3A(например из фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определение уровней таких лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном приложении их из кларитромицином. Сообщали о повышении их уровней в сыворотке крови.

Другие ототоксичные средства, особенно аминогликозиды

При сопутствующем применении кларитромицину с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами, следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функций под время и после лечения(см. раздел "Особенности применения").

Двустороннее влияние лекарственных средств

Атазанавір

Применение кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) из атазанавиром(400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицину в 2 разы и уменьшения экспозиции 14-ОН-кларитромицину на 70 % с увеличением AUC атазанавиру на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/хв и на 75 % - для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозы кларитромицину свыше 1000 мг на сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Через риск артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, что метаболизуються CYP3A4(например верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицину, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, которые получали кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазолу и наоборот. В случае применения итраконазолу вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным надзором для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквінавір

Применение кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) из саквинавиром(мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 разы на сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 % и Сmax на 187 % в сравнении с применением только саквинавиру. При этом AUC и Сmax кларитромицину увеличивались приблизительно на 40 % в сравнении с применением только кларитромицину. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах/врачебных формах. Результаты исследования врачебного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавиру в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования врачебного взаимодействия с применением лишь саквинавиру могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавиру на кларитромицин(см. раздел выше).

Верапамил

Сообщали о развитии артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактоацидозу при совместимом применении кларитромицину и верапамилу.

Особенности применения

Кларитроміцин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в И триместре беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность(см. раздел "Способ применения и дозы").

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицину и начать соответствующую терапию.

Препарат главным образом выводится печенкой. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нарушениями функции печенки и почек умеренной или тяжелой степени "Способ применения и дозы").

Во время применения кларитромицину сообщали о печеночной недостаточности с летальным следствием(см. раздел "Побочные реакции"), которая в основном ассоциировала с серьезными основными болезнями та/або сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицину при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

О развитии диареи от легкой степени тяжести к псевдомембранозному колиту с летальным следствием, вызванного Clostridium difficile(CDAD) сообщали при применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицину. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, которая может привести к чрезмерному росту Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимая тщательная история болезни, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщали даже через 2 месяцы после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, за которыми он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать препаратов, которые подавляют перистальтику.

Колхицин

Сообщали о развитии колхициновой токсичности(в том числе с летальным следствием) при совместимом применении кларитромицину и колхицина, особенно пациентам пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. Сопутствующее применение кларитромицину с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепини, например триазолам, внутривенный мидазолам(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время лечения.

Сердечно-сосудистые события

Удлинения сердечной реполяризации и интервала QT, который свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдали при лечении макролидами, включая кларитромицин(см. раздел "Побочные реакции"). Ввиду того, что нижеозначенные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий(включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеозначенным группам пациентов.

· Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.

· Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитроміцин нельзя применять пациентам с гипокалиемией(см. раздел "Противопоказания").

· Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, которые вызывают удлинение интервала QT(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сопутствующее применение кларитромицину из астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Кларитроміцин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе(см. раздел "Противопоказания").

Результаты эпидемиологических исследований относительно риска неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов достаточно разные. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого следствия, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов при применении кларитромицину должно быть сбалансированным относительно преимуществ лечения.

Пневмония

Поскольку возможное существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицину для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкого к умеренной степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамни антибиотики(например в случае аллергии), как препарат первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В данное время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum(эритразма), acne vulgaris, рожистого воспаления, и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции(например острый генерализован экзантематозный пустулез, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS- синдром)), болезнь Шенляйна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази(статини)

Сопутствующее применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при одновременном применении кларитромицину и статинив. Необходимый мониторинг состояния пациентов относительно выявления признаков и симптомов миопатии. В случае когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Комбинированное применение кларитромицину и пероральных гипогликемических средств(таких как производные сульфонилсечевини) та/або инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пероральные антикоагулянты

При совместимом применении кларитромицину из варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МЧС(международное нормализованное соотношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно постоянно контролировать показатель МЧС и протромбиновий время.

Применение любой антимикробной терапии, в т.о. кларитромицину, для лечения инфекции Helicobacter pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Следует обратить внимание на возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Пациентам, которые имеют повышенную чувствительность к линкомицину или клиндамицину, следует с осторожностью назначать кларитромицин в связи с возможной повышенной чувствительностью к кларитромицину.

Кларитроміцин следует с осторожностью применять одновременно с индукторами фермента цитохрома СYP3A4(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Зафиксировано усиление симптомов миастении гравис(myasthenia gravis) у пациентов, которые применяли кларитромицин.

Сахароза

Препарат содержит сахарозу, потому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточностью цукрази-изомальтази не должны применять этот препарат. Необходимо также учитывать содержимое сахарозы, назначая этот препарат пациентам с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Безопасность применения кларитромицину в период беременности и кормления груддю не установлена. Кларитроміцин можно назначать лишь в исключительных случаях, когда ожидаемая польза для матери преобладает возможный риск для плода.

Кларитроміцин приникае в грудное молоко. Женщинам, которые кормят груддю, не следует назначать кларитромицин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Даны о влиянии отсутствуют. Однако следует принимать во внимание возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружения, вертиго, галлюцинации, спутывание сознания, дезориентация, которая может повлиять на скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Для лечения немикобактериальних инфекций рекомендованная доза препарата Фромілід® для детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет представляет 7,5 мг/кг массы тела 2 разы на сутки, максимальная доза − 500 мг(10 мл) 2 разы на сутки(каждые 12 часы). Длительность лечения обычно представляет 5-10 дни в зависимости от вида возбудителя и тяжести течения заболевания. Суспензию применять независимо от употребления еды(можно принимать с молоком).

Таблица 1.

Дозирование препарата в зависимости от массы тела ребенка

* Детям с массой тела до 8 кг дозу необходимо рассчитывать на килограмм массы тела(7,5 мг/кг 2 разы на сутки).

Дозирование при почечной недостаточности

Детям с клиренсом креатинина менее 0,5 мл/с(30 мл/хв) или в которых уровень креатинина в сыворотке крови представляет > 290 мкмоль/л(3,3 мг/100 мл), дозу следует уменьшить на 50 % или удвоить интервал между приемами доз. Лечение должно длиться не больше 14 дней.

Мікобактеріальні инфекции

Для лечения микобактериальних инфекций рекомендованная для детей доза препарата Фромілід® в форме суспензии представляет от 7,5 до 15 мг/кг массы тела 2 разы на сутки, учитывая индивидуальную клиническую оценку врачом состояния пациента и тяжести заболевания.

Лечение продолжать, пока наблюдается клиническая эффективность от применения препарата(может быть нужным добавление других антимикобактериальних препаратов).

Таблица 2.

Дозирование, которое рекомендуется для детей с микобактериальной инфекцией, в зависимости от массы тела

* Детям с массой тела до 8 кг дозу необходимо рассчитывать на килограмм массы тела(7,5-15 мг/кг 2 разы на сутки).

Приготовление суспензии. Суспензия для перорального приложения содержит гранулы маленьких размеров, которые не следует разжевывать, поскольку их содержимое горько на вкус. Для отмеривания дозы предоставляется шприц для орального введения. В одном полном шприце содержится 5 мл суспензии(250 мг кларитромицину). После каждого приложения шприц следует промыть водой.

Для приготовления 60 мл суспензии(250 мг/5 мл) нужно 42 мл очищенной или кипяченой охлажденной воды. Стрясти флакон, чтобы разъединить гранулы. Прибавить приблизительно ½ объем необходимого количества воды и тщательным образом стрясти к переходу всех твердых частей в форму суспензии. Прибавить воду, которая осталась, к отметке на флаконе и хорошо стрясти. Надо избегать интенсивного та/або длительного стряхивания. Перед каждым применением препарата следует стряхивать флакон для возобновления суспензии.

Деть.

Для применения детям в возрасте от 6 месяцев до 12 лет.

Передозировка

Симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицином может повлечь появление симптомов заболевания желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицину, развились изменения умственного состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Не существует специфического антидота при передозировке. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержимое кларитромицину в сыворотке крови. Побочные реакции, которые сопровождают передозировку, следует лечить путем немедленного промывания желудка и применения симптоматической терапии.

Побочные реакции

Самыми частыми и самыми распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей является боль в животе, диарея, тошнота, блюет и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидних антибиотиков.

Инфекции и инвазия : целюліт1, кандидоз ротовой полости, гастроентерит2, інфекція3, влагалищная инфекция, псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма.

Со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения, нейтропенія4, тромбоцитомія3, еозинофілія4, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидни реакції1, гиперчувствительность, анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания : анорексия, снижение аппетита, гипогликемия.

Со стороны психики: бессонница, тревожность, нервозність3, скрикування3, психоз, спутывание сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, ужасные сновидения, мания.

Со стороны центральной нервной системы: дизгевзия(нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, искажение вкуса, потеря свідомості1, дискінезія1, головокружение, сонливость, тремор, судороги, агевзия(потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринтни нарушения : головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердца: остановка серця1, фибрилляция передсердь1, удлинение интервала QT, екстасистоли1, ощущение сердцебиения, пируетна желудочковая тахикардия(torsades de pointes), желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: вазодилатація1, кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : астма1, носовая кровотеча2, эмболия сосудов легенів1.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, блюет, диспепсия, тошнота, боль в животе, езофагіт1, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба2, гастрит, прокталгія2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость в рту, отрыжка, метеоризм, острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: отклонение от нормы функциональных тестов печенки, холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : высыпание, гипергидроз, буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папульозні висипання3, тяжелые кожные побочные реакции (например острый генерализован экзантематозный пустулез, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, DRESS- синдром, акнет, болезнь Шенляйна-Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : мышце спазми3, скелетно-мышечная ригідність1, міалгія2, рабдоміоліз2(за некоторыми сообщениями, рабдомиолиз возникал, когда кларитромицин применяли совместимо с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются из рабдомиолизом(такие как статини, фибрати, колхицин или аллопуринол)), миопатия.

Со стороны почек и сечевидильной системы : повышение креатинина крові1, повышение мочевины крові1, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и место введения : флебит в месте введення1, боль, воспаление в месте введення1, нездужання4, гарячка3, астения, боль в грудях4, озноб4, втомлюваність4.

Лабораторные исследования: изменение соотношения альбумін-глобулін1, повышения уровня щелочной фосфатазы в крові4, повышение уровня лактатдегидрогенази в крові4, повышение МЧС, увеличения протромбинового времени, изменение цвета мочи.

1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщали только при применении препарата в форме: 1 - порошку лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 - таблеток пролонгированного действия, 3 - суспензии, 4 - таблеток немедленного высвобождения.

Сообщали о парестезии, артралгии, ангионевротическом отеке.

Были очень редкие сообщения об увеите, преимущественно у пациентов, которые одновременно принимали рифабутин. Большинство случаев были оборотными.

Зафиксировано развитие колхициновой токсичности(в том числе с летальным следствием) при совместимом применении кларитромицину и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей подобно таким же у взрослых.

Пациенты с нарушениями иммунной системы.

У больных СПИДОМ и другими пациентами с нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицину дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальних инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, самыми частыми побочными эффектами были тошнота, блюет, искажение вкуса, боль в животе, диарея, высыпание, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышения уровня АЛТ и АСТ. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость в рту. Также сообщали о значительном повышении уровня АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Приготовленную суспензию следует использовать в течение 14 дней при условии хранения в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Гранулы для приготовления 60 мл(250 мг/5 мл) суспензии для орального приложения в стеклянном флаконе; по 1 флакону в комплекте с шприцем для орального введения в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.