Фраксипарин®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФРАКСИПАРИН®

(FRAXIPARINE™)

Состав

действующее вещество: надропарин кальцию;

1 мл раствора содержит 9500 МО Анти-Ха надропарину кальцию(1 флакон 5 мл содержит 47500 МО Анти-Ха надропарину кальцию);

вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида, кислота хлористоводородная разведена, спирт бензиловый, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесциюючий, бесцветный или свитло-жовтого цвета раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Группа гепарина. Надропарин.

Код АТС В01А В06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Надропарин - низкомолекулярный гепарин, разработанный путем деполимеризации стандартного гепарина. Являет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон. Надропарин обнаруживает высокий уровень связывания с белком плазмы антитромбином ІІІ. Такое родство предопределяет ускоренную ингибицию Ха-фактора, которая является главным взносом в высокую антитромботическую активность надропарину. Другими механизмами антитромботической активности надропарину являются стимуляция ингибитора пути тканевого фактора, активация фибринолиза путем прямого высвобождения тканевого активатора плазминогена из клеток эндотелия, модификация гемореологичних параметров(уменьшение вязкости крови и увеличения текучести мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Надропарин имеет высокий уровень соотношения между анти-Ха- и анти-ІІа-активністю. Он делает немедленное и пролонгированное антитромботическое действие. Сравнительно с нефракционировав гепарином надропарин меньшей мерой влияет на функцию и агрегацию тромбоцитов и очень мало влияет на первичный гемостаз.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства определяются измерением Анти-Ха-факторної активности плазмы крови.

Биодоступность

После подкожного введения пик Анти-Ха-активності(Cmax) достигается через 3-5 часы(Tmax). Биодоступность почти полна(около 88 %).

После внутривенного введения пик Анти-Ха-активності(Cmax) достигается меньше чем за 10 минуты с периодом полувыведения 2 часы.

Метаболизм надропарину происходит в основном в печенке(десульфатування, деполимеризация).

Выведение

После подкожного введения период полувыведения представляет приблизительно 3,5 часы. Однако Анти-Ха-активність хранится в течение по меньшей мере 18 часы после инъекции надропарину в дозе 1900 Анти-Ха МО.

Особенные группы пациентов

Пациенты преклонных лет.

Поскольку физиологичная функция почек с возрастом снижается, выведение препарата замедляется. Следует взвешивать на возможность развития почечной недостаточности у этой группы пациентов и соответственно корегувати дозу препарата.

Нарушение функции почек.

По данным клинических исследований из изучения фармакокинетичних параметров надропарину, при его внутривенном введении больным с разной степенью почечной недостаточности была показанная корреляция между клиренсом надропарину и клиренсом креатинина. У больных с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 36-43 мл/хв) средняя площадь под кривой "концентрация/время"(AUC) и период полувыведения увеличивались на 52 % и 39 % соответственно сравнительно с таким у здоровых добровольцев. У этих пациентов средний плазменный клиренс надропарину уменьшался до 63 % от нормы. Наблюдалась широкая индивидуальная вариабельнисть. У больных с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 10-20 мл/хв) AUC и период полувыведения увеличивались на 95 % и 112 % соответственно сравнительно с таким у здоровых добровольцев. Плазменный клиренс у больных с тяжелой почечной недостаточностью уменьшался до 50 % сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 3-6 мл/хв), которые находились на гемодиализе, средние AUC и период полувыведения увеличивались на 62 % и 65 % соответственно сравнительно со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, которые находились на гемодиализе, уменьшался до 67 % от такого у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика тромбоэмболических осложнений :

- в результате общих или ортопедических хирургических вмешательств;

- у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений(дыхательная недостаточность и/или инфекционные заболевания дыхательных путей, и/или сердечная недостаточность), госпитализированных в отделение интенсивной терапии.

Лечение тромбоэмболических осложнений.

Профилактика свертывания крови при гемодиализе.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к надропарину или к любому другому компоненту препарата.

Тромбоцитопения, связанная с применением надропарину, в анамнезе.

Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечений, связанных с нарушением гемостазу, за исключением ДВС-синдрому, не вызванного гепарином.

Органические поражения со склонностью к кровоточивости(например, острая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки).

Геморрагические цереброваскулярные травмы.

Острый инфекционный эндокардит.

Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина менее 30 мл/хв) у больных при лечении тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Надропарин следует с осторожностью применять для лечения больных, которые принимают пероральные антикоагулянты, системные глюкокортикостероиди и декстран. Если для лечения больных, которые применяют надропарин, необходимо назначить пероральные антикоагулянты, лечение надропарином надо продолжить к стабилизации на целевом уровне международного нормализационного отношения(МНВ).

Особенности применения

Гепариніндукована тромбоцитопения

Поскольку существует риск появления гепарининдукованой тромбоцитопении, во время всего курса лечения Фраксипарином следует контролировать количество тромбоцитов.

Сообщалось об одиночных случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, что может сопровождаться артериальным или венозным тромбозом, что очень важно учитывать в таких ситуациях: при тромбоцитопении, при любом значительном уменьшении количеству тромбоцитов(от 30 % до 50 % сравнительно с начальным уровнем), при негативной динамике тромбоза, по поводу которого назначено лечение, при появлении тромбоза во время лечения, при синдроме десиминованого внутрисосудистого свертывания. В случае появления этих явлений лечения Фраксипарином следует прекратить.

Вышеупомянутые эффекты имеют имуноалергичну природу, и если лечение применяется впервые, возникают между 5-м и 21-м днем лечения, но могут возникнуть значительно раньше при наличии у больного в анамнезе гепарининдукованой тромбоцитопении.

Больным с тромбоцитопенией, которая возникла при лечении гепарином(как стандартным, так и низкомолекулярным), в анамнезе, лечение Фраксипарином при необходимости назначать можно. В таком случае необходимо тщательное клиническое наблюдение и определение количества тромбоцитов каждого дня. В случае появления тромбоцитопении лечения Фраксипарином следует прекратить немедленно.

В случае появления тромбоцитопении при лечении гепарином(как стандартным, так и низкомолекулярным) следует рассмотреть возможность назначения антитромботических препаратов другого класса. Если такой препарат не имеется в наличии, можно заменить на другой препарат группы низкомолекулярных гепаринив, если применение гепарина является необходимым. В таком случае количество тромбоцитов следует проверять не менее 1 раза на день, а лечения прекращать как можно раньше, если начальная тромбоцитопения хранится потом замены препарата.

In vitro тест на агрегацию тромбоцитов имеет ограниченное значение для установки диагноза гепарининдукованой тромбоцитопении.

Факторы увеличения риска кровотечений

Надропарин следует с осторожностью применять при наличии факторов, которые увеличивают риск возникновения кровотечений, а именно:

- печеночная недостаточность;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- язва желудка или двенадцатиперстной кишки или другие органические поражения, которые могут вызывать кровотечения;

- сосудистые заболевания хориоретини;

- период после операций на головном и спинном мозге, на глазах.

Почечная недостаточность

Известно, что надропарин выводится главным образом почками, что приводит к большему влиянию надропарину у больных с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью увеличенный риск возникновения кровотечений, и лечить их надо с осторожностью.

Решение о возможности уменьшения дозы для лечения больных с клиренсом креатинина от 30 до 50 мл/хв должно базироваться на клинической оценке врачом риска возникновения кровотечений сравнительно с риском возникновения тромбоэмболии индивидуально для каждого пациента.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуется перед началом лечения проверить функцию почек.

Гиперкалиемия

Гепарин может подавлять адреналовую секрецию альдостерону и вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или с риском такого повышения в плазме крови у больных сахарным диабетом, пациентов с хронической почечной недостаточностью, с метаболическим ацидозом или у больных, которые принимают препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию(например, ингибиторы ангиотензинперетворюючего фермента, нестероидные противовоспалительные средства).

Риск гипергликемии увеличивается с увеличением длительности лечения, но обычно гипергликемия имеет оборотный характер. У больных с факторами риска следует контролировать уровень калия в плазме крови.

Спинальная/эпидуральная анестезия, спинномозговая люмбальна пункция и сопутствующие лекарственные средства

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом увеличивается при применении эпидурального катетера или при сопутствующем применении других препаратов, которые могут влиять на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. Поэтому решение о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов принимается после оценки соотношения польза/риск в каждом такому отдельному случаю.

При проведении спинномозговой люмбальной пункции, спинальной или эпидуральной анестезии следует выдержать интервал в 12 часы при применении надропарину в профилактических дозах и 24 часы при применении надропарину в лечебных дозах между инъекцией надропарину и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Для больных с почечной недостаточностью этот интервал можно продлить.

Больные должны находиться под тщательным надзором для выявления признаков неврологических нарушений. В случае их появления необходимо немедленное соответствующее лечение.

Салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они могут увеличивать риск кровотечения. Если применения такой комбинации избежать нельзя, следует осуществлять тщательный клинический надзор.

В клинических исследованиях больным нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сутки.

Некроз кожи

Сообщалось о редких случаях возникновения некроза кожи. Этому предшествовало появление пурпури или инфильтрованих болезненных эритематозных элементов с общими симптомами или без них. В таких случаях лечения следует немедленно прекратить.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Клинических исследований относительно изучения влияния Фраксипарину на фертильность нет. Исследования на животных не показали тератогенного или фетотоксичного эффекту Фраксипарину. Однако клинические данные, которые касаются трансплацентарного пассажа надропарину у беременных, ограничены. Поэтому применение Фраксипарину в период беременности не рекомендуется, за исключением случая, когда терапевтическая польза преобладает риск.

Даны относительно экскреции надропарину в грудное молоко ограничены. Поэтому применение надропарину во время кормления груддю не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не влияет.

Способ применения и дозы

Следует обратить особенное внимание на специфические дозовые рекомендации относительно применения каждого отдельного препарата группы низкомолекулярных гепаринив, поскольку разные единицы измерения(единицы или миллиграммы) применяются для определения доз этих препаратов. Поэтому надропарин нельзя применять как замену другого низкомолекулярного гепарина во время курса лечения. Необходимы особенная осторожность и соблюдение конкретных инструкций из применения для каждой формы выпуска надропарину.

Фраксипарин не предназначен для внутримышечного введения.

Фраксипарин предназначен для подкожного введения и интраваскулярного введения в процессе гемодиализа у взрослых. Необходимый контроль количества тромбоцитов во время лечения надропарином.

Следует придерживаться специальных рекомендаций относительно времени применения надропарину во время спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции(см. раздел "Особенности применения").

Техника подкожного введения. Рекомендуется проводить подкожную инъекцию Фраксипарину в переднелатеральну стенку живота, попеременно в праву и левую. Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, в зажатую складку кожи, которую держат между большим и указательным пальцем до конца введения раствора.

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Общая хирургия

Рекомендованной дозой Фраксипарину являются 0,3 мл(2 850 МО Анти-Ха-факторної активности), что вводится подкожно за 2-4 часы до хирургического вмешательства. Дальнейшие дозы вводятся 1 раз в сутки в течение следующих дней. Лечение должно длиться не менее 7 суток, в течение всего периода риска к переводу больному амбулаторным лечением.

Ортопедические хирургические вмешательства

Препарат вводится подкожно в дозах, которые зависят от массы тела пациента(см. Таблицу 1). Дозы назначают из расчета 38 МО Анти-Ха-факторної активности на 1 кг массы тела больного, увеличивая на 50 % на четвертый послеоперационный день. Начальная доза вводится за 12 часы до операции, вторая доза - через 12 часы после операции. Следующие дозы вводятся 1 раз в сутки в течение всего периода риска к переводу больному амбулаторным лечением. Минимальная длительность лечения представляет 10 сутки.

Таблица 1

Больные с высоким риском тромбоэмболических осложнений(дыхательная недостаточность и/или инфекционные заболевания дыхательных путей, и/или сердечная недостаточность)

Фраксипарин применяют подкожно 1 раз в день. Доза рассчитывается в соответствии с массой тела пациента, как приведено в Таблице 2. Лечение должно длиться весь период риска возникновения тромбоэмболии.

Таблица 2

Лечение тромбоэмболических осложнений

При лечении тромбоэмболических осложнений следует применять пероральные антикоагулянты как можно скорее при отсутствии противопоказаний для их назначения. Лечение Фраксипарином нельзя прекращать ранее достижения соответствующего целевого уровня международного нормализационного отношения(МНВ).

Рекомендуется применять Фраксипарин подкожно 2 разы на сутки(каждые 12 часы), обычно в течение 10 дней. Доза рассчитывается согласно массе тела больного, как приведено в Таблице 3, из расчета 86 МО Анти-Ха-факторної активности на 1 кг массы тела больного.

Таблица 3

Профилактика свертывания крови при гемодиализе

Доза Фраксипарину добирается индивидуально, учитывая также технические условия проведения гемодиализа.

Фраксипарин застосовуть обычно в виде одноразового интраваскулярного введения в артериальный кровопровидник экстракорпорального контуру в начале каждого сеанса гемодиализа. Для больных без повышенного риска возникновения кровотечений начальная доза рассчитывается согласно массе тела и является достаточной для сеанса гемодиализа длительностью до 4 часов(см. Таблицу 4).

Таблица 4

При повышенном риске возникновения кровотечений дозу следует уменьшить наполовину.

При длительности сеанса гемодиализа свыше 4 часов дополнительно может быть введена меньшая доза препарата. Эта доза устанавливается в зависимости от индивидуальной реакции больного, который все время должен находиться под надзором для выявления признаков кровотечения или свертывания крови в диализной системе.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Рекомендуется применение надропарину подкожно 2 разы на сутки(каждые 12 часы). Обычно длительность лечения - 6 сутки. В клинических исследованиях для лечения пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q на ЭКГ Фраксипарин применяли в комбинации из 325 мг ацетилсалициловой кислоты на сутки.

Начальную дозу вводят в виде внутривенной болюсной инъекции, следующие дозы вводят подкожно. Расчет дозы базируется на массе тела больного из расчета 86 МО Анти-Ха-факторної активности на 1 кг массы тела больного(см. Таблицу 5).

Таблица 5

Пациенты преклонных лет

Изменять дозу не нужно, если только нет нарушения функции почек. Перед началом лечения рекомендуется проверить функцию почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Не нужно изменять дозу больным с почечной недостаточностью легкой степени(клиренс креатинина больше или равняется 50 мл/хв).

Умеренная или тяжелая почечная недостаточность ассоциируется с увеличенным влиянием надропарину. Такие пациенты имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если уменьшение дозы является целесообразным для больных с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина больше или равняется 30 мл/хв и менее 50 мл/хв), учитывая индивидуальные факторы риска возникновения кровотечений и тромбоэмболии, дозу следует уменьшить на 25-33 %.

У больных с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина менее 30 мл/хв) дозу следует уменьшить на 25-33 %.

Лечение тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Не нужно изменять дозу больным с почечной недостаточностью легкой степени(клиренс креатинина больше или равняется 50 мл/хв).

Умеренная или тяжелая почечная недостаточность ассоциируется с увеличенным влиянием надропарину. Такие пациенты имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина бельший или равняется 30 мл/хв и ниже 50 мл/хв), которые имеют индивидуальный фактор риска возникновения кровотечений и тромбоэмболий, целесообразно уменьшить дозу на 25-33 %.

Для лечения этих состояний у больных с тяжелой почечной недостаточностью Фраксипарин противопоказанный.

Пациенты с нарушением функции печенки

Клинических исследований у этой группы больных не проводилось.

Деть.

Фраксипарин не рекомендуется для лечения детей, поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности применения препарата для определения дозирования для этой группы пациентов.

Передозировка

Главным клиническим признаком передозировки при подкожном или внутривенном введении является кровотечение. Следует проверить количество тромбоцитов и другие параметры свертывания крови. Незначительные кровотечения очень редко нуждаются специфических мероприятий лечения. Как правило, достаточным будет уменьшение дозы или отсрочка введения дежурной дозы надропарину.

В тяжелых случаях показано применение протамина сульфата. Он в значительной степени нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарину, но некоторая Анти-Ха-активність остается. 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует приблизительно 950 МО Анти-Ха-факторної активности надропарину. При определении количества протамина сульфата, которое необходимо ввести, следует принимать во внимание время, которое прошло после введения гепарина, поскольку может понадобиться уменьшение дозы.

Побочные реакции

Косвенные действия, нижеприведенные, классифицированы за органами и системами и за частотой возникновения. Применяется такая классификация частоты возникновения : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1 000 и < 1/100), редко(≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко(< 1/10 000).

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: кровотечения разных локализаций, которые возникают чаще у пациентов с факторами риска.

Редко: тромбоцитопения(включая гепарининдуковану тромбоцитопению), тромбоцитоз.

Очень редко: эозинофилия, оборотная при прекращении лечения.

Иммунная система

Очень редко: реакции гиперчувствительности(включая ангионевротический отек и кожные реакции), анафилактоидна реакция.

Метаболизм и расстройства пищеварения

Очень редко: оборотная гиперкалиемия, связанная с гепарининдукованим притеснением альдостерону, главным образом у больных с факторами риска.

Гепатобіліарна система

Часто: повышение уровня трансаминаз, обычно оборотное.

Репродуктивная система

Очень редко: приапизм.

Кожа и подкожная ткань

Редко: высыпание, крапивница, эритема, зуд.

Очень редко: некроз кожи, главным образом в месте введения(см. раздел "Особенности применения").

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часто: небольшие гематомы в месте введения.

В некоторых случаях возможное появление твердых узелков, которые не означают осумковування гепарина и исчезают через несколько дней.

Часто: реакции в месте введения.

Редко: кальциноз в месте введения.

Кальциноз чаще возникает у пациентов с измененным уровнем кальция фосфата, например в случае хронической почечной недостаточности.

Срок пригодности. 3 годы.

После открытия флакона - 28 дни.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. После открытия флакона хранить при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость. Не смешивать с другими препаратами.

Упаковка. 10 флаконы вместе с инструкцией для медицинского применению упаковано в картонную коробку.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Глаксо Оперейшнс ЮКК Лімітед/Glaxo Operations UK Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Глаксо Оперейшнс ЮКК Лімітед, Хармір Роуд, Барнард Кастл, Дюрхем, DL12 8DT, Великая Британия/ Glaxo Operations UK Limited, Harmire Road, Barnard Castle, Durham, DL12 8DT, UK.