Афінітор

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

АФІНІТОР

(AFINITOR®)

Склад

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 2,5 мг або 5 мг, або 10 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кросповідон, гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, бутилгідрокситолуол (Е 321).

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

довгасті таблетки від білого до злегка жовтуватого кольору, зі скошеними краями, без риски, з гладенькою поверхнею;

2,5 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «LCL» - з іншого;

5 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «5» - з іншого;

10 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «UHE» - з іншого.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X E10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еверолімус - селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.

Еверолімус зв'язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, що пригнічує активність комплексу-1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаротичного фактора елонгації 4E-зв'язуючого білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні в клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. Вважається, що S6K1 фосфорилює домен 1 активаційної функції рецептора естрогену, який відповідає за ліганд-незалежну активацію рецепторів. Еверолімус знижує рівні фактора росту ендотелію судин (VEGF), який посилює процеси ангіогенезу пухлини. У пацієнтів з ТСК лікування еверолімусом призводить до підвищення концентрацій VEGF‑A та зниження VEGF‑D. Еверолімус - сильнодіючий інгібітор росту та проліферації пухлинних клітин, клітин ендотелію, фібробластів та гладком'язових клітин кровоносних судин; він знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.

Фармакокінетика.

Абсорбція

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації еверолімусу (Cmax) досягаються через медіану часу, що дорівнює 1 годині, після щоденного застосування

5 або 10 мг еверолімусу натще або з легкою нежирною їжею. Значення Cmax пропорційне до дози в діапазоні від 5 до 10 мг. Еверолімус належить до субстратів та помірних інгібіторів PgP.

Вплив їжі

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг Афінітору (виміряну за допомогою AUC) на 22 %, а Cmax - на 54 %. Нежирна їжа знижувала AUC на 32 %, а Cmax - на 42 %.

Проте їжа не мала очевидного впливу на профіль «концентрація - час» для постабсорбційної фази.

Відносна біодоступність/біоеквівалентність

У дослідженні відносної біодоступності значення AUC0‑inf при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді водної суспензії було еквівалентне відповідному значенню при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг. Значення Cmax при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді суспензії становило 72 % від відповідного значення при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг.

Розподіл

Співвідношення кров/плазма для еверолімусу, що залежить від концентрації в діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, становить від 17 до 73 %. Кількість еверолімусу, що міститься у плазмі, становить приблизно 20 % від загальної концентрації у крові, що спостерігається у хворих на рак, які застосовують Афінітор по 10 мг/добу. Зв'язування з білками плазми становить приблизно 74 % як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки.

У пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин і 517 л для видимих периферичних частин.

Метаболізм

Еверолімус - субстрат CYP3A4 та PgP. Після перорального застосування еверолімус є основним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини були виявлені шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксильовані метаболіти, два гідроксильовані продукти з відкритим кільцем та фосфатидилхоліновий кон'югат еверолімусу. Ці метаболіти були також виявлені у тварин, на яких проводили дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже у 100 разів меншою за активність еверолімусу. Отже, еверолімус відіграє головну роль у загальній фармакологічній активності.

Елімінація

Середнє значення CL/F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії становило 24,5 л/годину. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.

Спеціальних досліджень виведення з участю онкопацієнтів не проводили, проте є дані досліджень з участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після застосування одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом з циклоспорином 80 % радіоактивності виводилося з фекаліями, а 5 % - із сечею. У калі та сечі початкова речовина виявлена не була.

Фармакокінетика рівноважного стану

Після застосування еверолімусу у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії рівноважне значення AUC0-τ було пропорційне до дози в діапазоні денних доз від 5 до 10 мг. Рівноважний стан досягався протягом 2 тижнів. Значення Cmax пропорційне до дози в діапазоні від 5 до 10 мг. Значення tmax спостерігається через 1-2 години після застосування дози. Значення AUC0-τ та мінімальна концентрація перед застосуванням дози значно корелювали.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Безпеку, переносимість та фармакокінетику еверолімусу оцінювали у двох дослідженнях одноразових пероральних доз Афінітору з участю 8 та 34 дорослих осіб з порушенням функції печінки порівняно з особами з нормальною функцією печінки.

У першому дослідженні середнє значення AUC еверолімусу у 8 осіб з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом-П'ю) вдвічі перевищувало показник, зафіксований у 8 осіб з нормальною функцією печінки.

У другому дослідженні за участю 34 осіб із різним ступенем порушення функції печінки експозиція препарату (тобто AUC0‑inf) у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом-П'ю), помірними (клас В за Чайлдом - П'ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом - П'ю) порушеннями печінки була відповідно у 1,6, 3,3 та 3,6 раза вище, ніж у здорових добровольців.

Результати моделювання фармакокінетики препарату при багаторазовому застосуванні свідчать на користь дозування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки залежно від їхнього статусу за класифікацією Чайлда - П'ю.

Виходячи із результатів двох досліджень, пацієнтам із порушеннями функції печінки рекомендована корекція дози.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну

(25-178 мл/хв) на значення CL/F еверолімусу виявлено не було. Порушення функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11-107 мл/хв) не впливало на фармакокінетику еверолімусу у пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Педіатрична популяція

У пацієнтів із СЕГА рівноважні концентрації еверолімусу були дозопропорційними в добових дозах від 1,35 до 14,4 мг/м2.

У пацієнтів із СЕГА віком до 10 років та пацієнтів віком 10‑18 років середні геометричні значення Cmin, нормалізовані відносно дози у мг/м2, були меншими відповідно на 54 % та 40 %

порівняно з такими у дорослих (від 18 років), що дає змогу припустити, що значення кліренсу еверолімусу вище у молодших пацієнтів. Обмежені дані щодо пацієнтів віком < 3 років (n=3D13) вказують на те, що нормалізований відносно ППТ кліренс у пацієнтів з малою ППТ (ППТ =3D 0,556 м2) приблизно у два рази вищий, ніж у дорослих. Таким чином, вважається, що рівноважного стану у пацієнтів віком < 3 років можна досягти швидше.

Фармакокінетика еверолімусу не досліджувалась у пацієнтів віком до 1 року. Однак повідомлялось, що активність CYP3A4 знижується при народженні та збільшується протягом першого року життя, що негативно впливає на кліренс у цій групі пацієнтів.

Результати досліджень фармакокінетичного аналізу популяції з участю 111 пацієнтів із СЕГА віком від 1,0 до 27,4 року (включаючи 18 пацієнтів віком від 1 до 3 років з ППТ 0,42 м2 - 0,74 м2) показали, що нормалізований відносно ППТ кліренс загалом вищий у молодих пацієнтів. Імітаційні моделі, що використовуються для фармакокінетичного аналізу популяції, показали, що початкова доза 7 мг/м2 необхідна для досягнення значення Cmin у межах від 5 до 15 нг/мл у пацієнтів віком до 3 років. Таким чином, вища початкова доза 7 мг/м2 рекомендується для пацієнтів віком від 1 до 3 років із СЕГА.

Пацієнти літнього віку

При фармакокінетичній оцінці онкологічних хворих значного впливу віку (27-85 років) на кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні виявлено не було.

Етнічна приналежність

Кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні (CL/F) однаковий у пацієнтів монголоїдної раси та пацієнтів європеоїдної раси з однаковою функцією печінки. З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики, кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантацію, в середньому на 20 % вищий.

Клінічні характеристики

Показання

- Лікування у комбінації з екземестаном прогресуючого гормон-рецептор-позитивного,

HER2-негативного раку молочної залози у жінок у постменопаузному періоді, у яких відсутні швидкопрогресуючі захворювання внутрішніх органів, якщо попередня терапія нестероїдними інгібіторами ароматази призвела до рецидиву або прогресування.

- Лікування пацієнтів з нирковоклітинною карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на тлі або після VEGF-терапії (спрямованої на фактор росту ендотелію судин).

- Лікування неоперабельних або метастатичних, добре чи помірно диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих пацієнтів з прогресуючим захворюванням.

- Лікування пацієнтів із субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою (СЕГА), пов'язаною із туберозно-склерозним комплексом (ТСК), що вимагає терапевтичного втручання, за винятком хірургічного.

Доказом ефективності лікування є зміни у об'ємі СЕГА. Подальший клінічний результат, такий як покращення пов'язаних із захворюванням симптомів, не виявлений.

- Лікування дорослих пацієнтів з нирковою ангіоміоліпомою, пов'язаною із туберозно-склерозним комплексом (ТСК), у яких існує ризик ускладнень (наприклад розмір пухлини, наявність аневризми, наявність декількох пухлин або двобічні пухлини), які не потребують хірургічного втручання.

Доказом ефективності лікування є аналіз змін в сумарному об'ємі ангіоміоліпоми.

- Лікування пацієнтів із нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень. Препарат Афінітор призначений для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих (ступеня 1 або ступеня 2) нефункціонуючих нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень у дорослих з прогресивним захворюванням.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або до будь-якої допоміжної речовини. Чутливість до сиролімусу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом та помірним інгібітором PgP. Отже, на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі та потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP зазначені у таблиці 1.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу

Речовини, що інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, уповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Індуктори CYP3A4 та PgP, що знижують концентрацію еверолімусу

Речовини, що індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і правастатин (субстрат Pg). Одноразове застосування еверолімусу здоровим добровольцям одночасно з аторвастатином або правастатином не впливало на фармакокінетику аторвастатину, правастатину та еверолімусу, і на загальну біореактивність HMG-Co-редуктази у плазмі крові клінічно значущою мірою. Однак ці результати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори HMG-Co-редуктази.

Пацієнтів необхідно перевірити щодо розвитку рабдоміолізу та інших побічних ефектів.

Мідазолам (субстрат CYP3A4A).

У ході двоперіодного перехресного дослідження лікарської взаємодії фіксованої послідовності 25 здорових добровольців застосовували пероральну разову дозу 4 мг мідазоламу в період 1. У період 2 вони застосовували еверолімус 10 мг 1 раз на день протягом 5 днів і одноразову дозу 4 мг мідазоламу з останньою дозою еверолімусу. Cmax мідазоламу збільшилась в 1,25 раза

(90 % ДІ, 1,14-1,37) і AUC∞ збільшилася 1,30 раза (1,22-1,39). Період напіввиведення мідазоламу залишався незмінним. Це дослідження показало, що еверолімус є слабким інгібітором CYP3A4.

Таблиця 1

Вплив інших діючих речовин на еверолімус

Препарати, на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус

З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування препарату в дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що супутнє застосування перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A, з еверолімусом призводило до зростання Cmax мідазоламу на 25 %, AUC(0‑inf) - на 30 %. Цей вплив, ймовірно, зумовлений пригніченням кишкового CYP3A4 під дією еверолімусу. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами, що є субстратами CYP3A4 та/або PgP.

Однак клінічно значущого впливу на експозицію субстратів CYP3A4, що застосовуються системно, не очікується.

Під час дослідження EXIST-3 (дослідження CRAD001M2304) еверолімус підвищував концентрацію протисудомних засобів - карбамазепіну, клобазаму - та метаболіту клобазаму - N-десметилклобазаму - в крові до прийому чергової дози приблизно на 10%. Підвищення концентрації цих протисудомних засобів в крові до прийому чергової дози не може бути клінічно значущим, але можливе врахування корекції дози протисудомних засобів з вузьким терапевтичним індексом, наприклад, карбамазепіну. Еверолімус не впливав на концентрацію протисудомних засобів, що є субстратами CYP3A4 (клоназепам, діазепам, фелбамат і зонісамід), в крові до прийому чергової дози.

- Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотиду збільшило Cmin октреотиду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів із прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.

Супутнє застосування еверолімусу та екземестану збільшувало Cmin і C2h екземестану на 45 % і 64 % відповідно. Проте відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися в двох групах лікування. Збільшення частоти небажаних ефектів, пов'язаних із застосуванням екземестану, не спостерігалося серед пацієнток з гормон-рецептор-позитивним прогресуючим раком молочної залози, які отримували комбінацію препаратів. Збільшення рівнів екземестану навряд чи впливатиме на ефективність або безпеку.

Супутнє застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)

Пацієнти, які супутньо застосовують інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Вакцинація

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому протягом лікування Афінітором ефективність вакцинації може знизитися. Під час лікування Афінітором слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта - Герена), вакцина проти жовтої гарячки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.

Особливості застосування

Неінфекційний пневмоніт

Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи Афінітор. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався у пацієнтів, які застосовували Афінітор, зокрема у пацієнтів, які застосовували Афінітор за показанням нирковоклітинна карцинома (НКК) на пізній стадії. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень були виключені причини інфекційного, пухлинного або іншого немедичного генезу, можливий неінфекційний пневмоніт. У пацієнтів із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози слід виключити із диференціальної діагностики неінфекційного пневмоніту опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі нові та посилення вже наявних респіраторних симптомів.

Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційний пневмоніт, та які мають незначну кількість симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати застосування Афінітору без корекції дози.

Якщо симптоми є помірними (Ступінь 2) або тяжкими (Ступінь 3), може бути показано застосування кортикостероїдів до зникнення клінічних симптомів.

- Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК

У разі розвитку тяжких симптомів неінфекційного пневмоніту терапію Афінітором слід відмінити та призначати кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування Афінітору розпочинати зі зменшеної на 50 % добової дози, що була призначена залежно від індивідуальної клінічної картини.

- Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

У разі розвитку тяжких або середньої тяжкості симптомів неінфекційного пневмоніту терапію Афінітором слід відміняти та призначати кортикостероїди до регресії клінічних симптомів. Повторне застосування Афінітору розпочинають з дози 5 мг на добу.

Для пацієнтів, які потребують застосування кортикостероїдів для лікування неінфекційного пневмоніту, може бути доцільне проведення профілактики пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Інфекції

Афінітор має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку у пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які застосовували Афінітор, спостерігався розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз або пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були тяжкими (наприклад, призвели до сепсису, включаючи септичний шок, респіраторної або печінкової недостатності), а іноді - летальними у дорослих та дітей.

Лікарі та пацієнти повинні пам'ятати про посилений розвиток інфекцій при застосуванні Афінітору. Пацієнтам з інфекціями слід призначити відповідну терапію, і ці інфекції повинні повністю регресувати до початку лікування Афінітором. Під час застосування Афінітору слід уважно спостерігати за можливою появою ознак та симптомів розвитку інфекцій. У разі діагностування інфекційного захворювання слід негайно призначати адекватне лікування, а також переривати застосування або зовсім відмінити Афінітор.

У разі діагностування інвазивної системної грибкової інфекції Афінітор слід відмінити негайно, а пацієнту призначити відповідну протигрибкову терапію.

Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), іноді з летальнім наслідком, у пацієнтів, які застосовували еверолімус. Розвиток PJP/PCP може бути пов'язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може потребуватися проведення профілактики PJP/PCP у разі необхідності одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.

- Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), у пацієнтів, які застосовували Афінітор. Розвиток PJP/PCP може бути пов'язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може бути потрібна профілактика PJP/PCP у разі одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.

Серйозні та опортуністичні інфекції

Пацієнти, які застосовують імунодепресанти, у тому числі еверолімус, мають підвищений ризик опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних), серед них BK-вірусасоційована нефропатія і JC-вірусасоційована прогресуюча розсіяна лейкоенцефалопатія. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призвести до серйозних ускладнень або до летального наслідку, що повинні враховувати лікарі при диференційній діагностиці пацієнтів з ослабленим імунітетом і погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами.

Лімфоми або інші злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які застосовують імуносупресанти, включаючи еверолімус, може бути підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризик скоріше пов'язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Пацієнтам необхідно регулярно обстежуватися на наявність новоутворень шкіри, рекомендовано обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетових променів, слід використовувати відповідний сонцезахисний крем.

Гіперліпідемія

Сумісне застосування еверолімусу і мікроемульсії циклоспорину або такролімусу пацієнтам, які перенесли трансплантацію, було пов'язано зі збільшенням рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, що може потребувати відповідного лікування. Пацієнтам, яким призначено еверолімус, потрібно контролювати рівень ліпідів і у разі необхідності провести терапію, що включає препарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Відносно пацієнтів із наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючи еверолімус, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом і можливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапії еверолімусом для пацієнтів із тяжкою стійкою гіперліпідемією.

Пацієнтам, які застосовують еверолімус у поєднанні з інгібітором ГМК-КоА-редуктази та/або фібратом, слід контролювати можливий розвиток побічних ефектів.

Тромботична мікроангіопатія/тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітичний уремічний синдром

Одночасне застосування еверолімусу з інгібітором кальциневрину (ІКН) збільшує ризик ІКН-індукованого гемолітичного уремічного синдрому/тромботичної тромбоцитопенічної пурпури/ тромботичної мікроангіопатії.

Чоловіче безпліддя

У медичній літературі повідомляється про оборотну азооспермію та олігоспермію у пацієнтів, які застосовували інгібітори mTOR. Доклінічні токсикологічні дослідження показали, що еверолімус може зменшити сперматогенез, необхідно враховувати ризик чоловічого безпліддя внаслідок тривалої терапії.

Реакції підвищеної чутливості

При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції гіперчутливості, що проявлялися, але не були обмежені такими симптомами як анафілаксія, диспное, припливи, гіперемія, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього).

Сумісне застосування з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)

Пацієнти, які паралельно приймають інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (проявляється у вигляді набряку дихальних шляхів чи язика, з порушенням функції дихання або без такого).

Утворення виразок у ротовій порожнині

Стоматит

Стоматит, в т. ч. виразки у роті та мукозит ротової порожнини, є найчастішою побічною реакцією у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Афінітор. Стоматит виникає переважно протягом перших 8 тижнів лікування. Неконтрольоване дослідження за участю жінок у постменопаузному періоді з раком молочної залози, які отримували лікування Афінітором (еверолімусом) і ексеместаном, показало, що безалкогольний кортикостероїдний оральний розчин, що застосовують у вигляді ополіскувача для порожнини рота протягом перших 8 тижнів лікування, може знижувати частоту розвитку та ступінь тяжкості стоматиту. Таким чином, лікування стоматиту може включати профілактичне (у дорослих) та/або терапевтичне лікування лікарськими засобами для місцевого застосування, такими як безалкогольний кортикостероїдний оральний розчин у вигляді ополіскувача для порожнини рота. Однак не слід застосовувати засоби, що містять спирт, перекис водню, йод та похідні чебрецю, оскільки вони можуть загострювати перебіг захворювання. Рекомендується контроль та лікування грибкових інфекцій, особливо пацієнтам, які приймають стероїдні препарати. Протигрибкові засоби не застосовують до встановлення діагнозу грибкової інфекції.

Випадки ниркової недостатності

Випадки ниркової недостатності (у тому числі гострої ниркової недостатності), деякі з них з летальним наслідком, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували Афінітор. Слід проводити моніторинг функцій нирок у пацієнтів з додатковими факторами ризику, які можуть ще більше погіршити функцію нирок.

Лабораторні аналізи та моніторинг

Функція нирок

У ході клінічних досліджень повідомлялося про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії Афінітором та періодично потому слід проводити моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN), білків у сечі або сироваткового креатиніну.

Рівень глюкози у крові

У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток гіперглікемії. До початку терапії Афінітором та періодично потому слід проводити моніторинг сироваткового рівня глюкози в крові натще. Більш частий моніторинг рекомендується, якщо Афінітор застосовувати супутньо з іншими лікарськими засобами, що можуть спричинити гіперглікемію. По можливості пацієнт повинен досягти оптимального глікемічного контролю до початку застосування Афінітору.

Рівень ліпідів у крові

Зареєстровані випадки дисліпідемії (в тому числі гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії). До початку терапії Афінітором та періодично потому рекомендується контролювати рівні холестерину та тригліцеридів у крові, а також регулювати їх за допомогою належної медикаментозної терапії.

Показники крові

У ході клінічних досліджень повідомлялося про зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії Афінітором та періодично потому рекомендовано проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові.

Взаємодії

Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P-глікопротеїну (PgP). Якщо сумісного застосування помірного інгібітору або індуктора CYP3A4 та/або PgP уникнути неможливо, дозу Афінітору коригують на основі прогнозованої AUC.

Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрацій еверолімусу. Дотепер немає достатньої кількості даних щодо режиму дозування в такій ситуації. Тому одночасне лікування Афінітором та потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендоване.

Слід з обережністю застосовувати Афінітор у комбінації із субстратами CYP3A4 для перорального застосування, які мають вузький терапевтичний індекс, через можливу взаємодію між цими лікарськими засобами. Якщо Афінітор застосовувати із субстратами CYP3A4 для перорального застосування з вузьким терапевтичним індексом (наприклад пімозидом, терфенадином, астемізолом, цизапридом, хінідином або похідними алкалоїдів ріжків або кабамазепіном), за пацієнтом слід спостерігати щодо появи небажаних явищ, описаних в інструкції для застосування субстратів CYP3A4 для перорального застосування.

Порушення функції печінки

Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК

Не рекомендується застосовувати препарат Афінітор пацієнтам:

· віком ≥18 років та супутніми тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за шкалою Чайлда - П'ю), крім випадків, коли потенційна користь переважає ризик (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування і дози»);

· віком <18 років з субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою та супутніми порушеннями функції печінки (клас А, В та C за шкалою Чайлда- П'ю) (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування і дози»).

Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Експозиція еверолімусу зростала у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом - П'ю), середньої тяжкості (клас В за Чайлдом - П'ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом - П'ю) порушеннями функції печінки.

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом - П'ю) Афінітор рекомендується застосовувати, лише якщо можлива користь перевищує ризик.

На даний час немає жодних даних клінічних досліджень ефективності або безпеки, які б дозволили рекомендувати корекцію дози для лікування небажаних реакцій у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Вакцинація

Під час лікування Афінітором вакцинацію живими вакцинами не проводити.

Пацієнтам дитячого віку із СЕГА у разі відсутності потреби у негайному лікуванні, рекомендується до початку терапії пройти серію дитячих щеплень живими вірусними вакцинами згідно з місцевими рекомендаціями.

Лактоза

Пацієнтам із рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не можна призначати цей лікарський засіб.

Ускладнення при загоєнні ран

Порушення загоєння ран є характерним для такого класу препаратів, як похідні рапаміцину, включаючи Афінітор. Тому протягом передопераційного періоду Афінітор слід застосовувати з обережністю.

Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Карциноїдні пухлини

Під час рандомізованого подвійного сліпого багатоцентрового дослідження з участю пацієнтів із карциноїдними пухлинами Афінітор плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) був порівнянний із плацебо плюс октреотид-депо. Результати дослідження не задовольняли первинну кінцеву точку ефективності застосування препарату (виживаність без прогресування), а проміжний аналіз загальної виживаності у числовому відношенні віддавав перевагу групі плацебо плюс октреотид-депо. Тому безпека та ефективність застосування препарату Афінітор для пацієнтів із карциноїдними пухлинами не були доведені.

Прогностичні фактори розвитку нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень

У пацієнтів з нефункціонуючими нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень та хорошими прогностичними базовими факторами, наприклад, клубовою кишкою в якості первинної пухлини та нормальними значеннями хромограніну A або без ураження кісткового мозку, індивідуальну оцінку співвідношення користь/ризик слід проводити до початку терапії препаратом Афінітор. Обмежені докази переваг оцінки виживаності без прогресування були отримані у підгрупі пацієнтів з клубовою кишкою в якості первинної пухлини.

Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК

Кровотечі

Серйозні випадки кровотеч, деяких із летальним наслідком, були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували еверолімус у разі наявності онкологічної патології. Серйозних випадків ниркової кровотечі не було зареєстровано при застосуванні при ТСК.

Слід бути обережними пацієнтам, які застосовують препарат Афінітор, особливо під час одночасного застосування з діючими речовинами, що впливають на функцію тромбоцитів або можуть збільшити ризик кровотечі, а також пацієнтам з порушеннями згортання крові в анамнезі. Лікарі та пацієнти повинні бути уважними відносно ознак і симптомів кровотечі протягом усього періоду лікування, особливо у разі комбінування факторів ризику кровотеч.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція

Жінки репродуктивного віку під час застосування еверолімусу та до 8 тижнів після закінчення лікування повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад пероральний, ін'єкційний або імплантаційний гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, перев'язування маткових труб, повне утримування від статевих зв'язків, бар'єрні методи, внутрішньоматкові засоби або жіночу/чоловічу стерилізацію).

Вагітність

Дані щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи ембріотоксичність та фетотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Афінітор не призначати під час вагітності, якщо потенційна користь для жінки не переважає потенційний ризик для плода.

Еверолімус не рекомендований жінкам репродуктивного віку, які не використовують засобів контрацепції.

У пацієнтів чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко жінок. Проте дослідження дії еверолімусу та/або його метаболітів на тварин виявили, що ці речовини проникають у молоко лактуючих щурів. Тому жінкам, які застосовують еверолімус, не можна годувати дитину груддю під час лікування та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Фертильність

Невідомо, чи може еверолімус призводити до безплідності, однак у пацієнтів жіночої статі під впливом препарату спостерігалася аменорея (вторинна аменорея та інші порушення менструального циклу) та асоційований із нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/ фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). На основі даних доклінічних досліджень встановлено, що існує ризик порушення фертильності у чоловіків та жінок, які застосовують Афінітор.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Афінітор може чинити незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та роботу з іншими механізмами. Якщо під час лікування Афінітором пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем або роботи з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування Афінітором слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракової терапії, з метою проведення необхідного клінічного моніторингу застосування лікарського засобу.

Доза

- Пацієнти із нирковоклітинною карциномою (НКК) на пізній стадії, неоперабельними або метастатичними, добре чи помірно диференційованими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози (НЕП) та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Рекомендована доза Афінітору становить 10 мг 1 раз на добу. Лікування повинно тривати поки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.

Якщо прийом препарату пропущено, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.

Коригування доз у зв'язку з виникненням побічних реакцій

Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може бути потрібна зміна дозування. Дозу Афінітору можна зменшити, або препарат можна тимчасово відмінити. При небажаних реакціях 1 ступеня у корекції доз зазвичай немає потреби. Якщо потрібне зменшення дози, то пропонується доза 5 мг на добу, але не менше.

У таблиці 2 стисло викладені рекомендації щодо зниження дози, призупинення або припинення застосування препарату Афінітор внаслідок побічних реакцій. Надаються також загальні рекомендації щодо ведення пацієнтів. Клінічний висновок лікаря визначає план ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

Таблиця 2

Корекція дози препарату Афінітор та рекомендації щодо ведення пацієнтів у зв'язку із побічними реакціями

- Пацієнти з нирковою ангіоміоліпомою, пов'язаною із туберозно-склерозним комплексом (ТСК)

Рекомендована доза препарату Афінітор становить 10 мг 1 раз на добу.

Лікування повинно тривати поки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності. Якщо прийом препарату пропущено, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.

- Пацієнти із субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою (СЕГА), пов'язаною із туберозно-склерозним комплексом (ТСК)

Для отримання оптимального терапевтичного ефекту може бути потрібним проведення точного титрування препарату. Дози, що добре переносяться та мають ефективність, варіюють у різних пацієнтів. Супутня протиепілептична терапія може впливати на метаболізм еверолімусу та може сприяти такому варіюванню.

Дози розраховують індивідуально на основі площі поверхні тіла (ППТ), що визначається за формулою Дюбуа, де маса (W) виражена у кілограмах, а зріст (Н) - у сантиметрах:

ППТ =3D (W0,425 × H0,725) × 0,007184

Рекомендована початкова доза препарату Афінітор для лікування пацієнтів із СЕГА становить 4,5 мг/м2. Вища початкова доза 7 мг/м2 рекомендується пацієнтам віком від 1 до 3 років на підставі фармакокінетичних симуляцій. Для отримання бажаної дози можна поєднувати таблетки Афінітор з різним дозуванням.

Мінімальні концентрації еверолімусу у цільній крові слід вимірювати не пізніше ніж через 1 тиждень від початку лікування пацієнтів. Дозу необхідно титрувати для досягнення мінімальних концентрацій від 5 до 15 нг/мл. Дозу можна збільшувати для одержання вищих залишкових концентрацій у цільовому діапазоні з метою досягнення оптимальної ефективності з урахуванням переносимості пацієнта.

Дозу слід підбирати індивідуально шляхом її підвищення на 2,5 мг для одержання цільових залишкових концентрацій з метою досягнення оптимальної клінічної реакції. Слід враховувати ефективність, безпеку, одночасне застосування та поточну мінімальну концентрацію при плануванні титрування дози. Індивідуальний підбір дози може базуватись на простому співвідношенні:

Нова доза еверолімусу =3D поточна доза × (цільова концентрація / поточна концентрація)

Наприклад, поточна доза пацієнта з урахуванням ППТ становить 2,5 мг при концентрації в рівноважному стані 4 нг/мл. Для досягнення цільової концентрації вище нижньої межі Cmin 5 нг/мл, наприклад, 8 нг/мл, нова доза еверолімусу має становити 5 мг (збільшення поточної добової дози на 2,5 мг). Якщо змінена доза не кратна 2,5 мг, її слід округлити до значення, що відповідає найближчому значенню дозування таблетки.

Рекомендації щодо дозування лікарського засобу при терапії дітей із СЕГА подібні до таких для дорослої популяції з СЕГА, за винятком пацієнтів віком від 1 до 3 років та пацієнтів з порушенням функції печінки.

Об'єм СЕГА слід оцінити приблизно через 3 місяці після початку терапії препаратом Афінітор і відповідно відкоригувати дозу препарату, беручи до уваги зміни об'єму СЕГА, відповідну мінімальну концентрацію препарату та переносимість пацієнтом.

Після досягнення стабільної дози слід проводити моніторинг найнижчих концентрацій кожні 3-6 місяців у пацієнтів зі змінами площі поверхні тіла або кожні 6-12 місяців у пацієнтів зі стабільною площею поверхні тіла протягом усього періоду лікування.

Лікування повинно тривати поки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.

Якщо прийом препарату пропущено, пацієнт не повинен застосовувати додаткову дозу, а повинен прийняти звичайну призначену йому наступну дозу.

Корекція дози у зв'язку з виникненням небажаних реакцій

Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може бути потрібна зміна дозування. Дозу Афінітору можна зменшити або препарат можна тимчасово відмінити. При небажаних реакціях 1 ступеня у корекції доз зазвичай немає потреби. Якщо необхідно зменшити дозу, рекомендована доза має бути приблизно на 50 % меншою, ніж попередньо призначена добова доза. При зменшенні дози нижче найменшого доступного дозування лікарського засобу слід розглянути доцільність переходу на застосування Афінітору 1 раз на дві доби.

У таблиці 3 викладені рекомендації щодо корекції доз при певних побічних реакціях.

Таблиця 3

Корекція дози препарату Афінітор та рекомендації щодо ведення пацієнтів у зв'язку з побічними реакціями

Терапевтичний моніторинг лікарського засобу

У пацієнтів, які проходять лікування з приводу СЕГА, необхідно проводити терапевтичний моніторинг концентрації еверолімусу у крові, використовуючи валідований метод аналізу. Мінімальні концентрації слід оцінювати щонайменше через 1 тиждень після введення першої дози, після будь-якої зміни дози, після початку або зміни одночасного застосування CYP3A4 інгібіторів та після будь-яких змін у характеристиках функції печінки (за шкалою Чайлда - П'ю). Слід проводити оцінку найнижчих концентрацій не пізніше ніж через 2-4 тижні після початку лікування або зміни одночасного застосування індукторів CYP3A4, оскільки слід враховувати природний час розпаду індукованих ферментів.

Терапевтичний лікарський моніторинг концентрації еверолімусу в крові із застосуванням затвердженої аналітичної методики може бути потрібний для пацієнтів, які проходять лікування з приводу ангіоміоліпоми нирки, пов'язаної із туберозно-склерозним комплексом, після початку або зміни одночасного застосування CYP3A4 індукторів чи інгібіторів та після будь-яких змін у характеристиках функції печінки (за шкалою Чайлда - П'ю). У разі можливості не слід змінювати валідований метод аналізу та лабораторію для проведення терапевтичного лікарського моніторингу протягом усього періоду лікування.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки

Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози, пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК

• Легкі порушення функції печінки (клас А за Чайлдом - П'ю): рекомендована доза становить 7,5 мг на добу.

• Порушення функції печінки середньої тяжкості (клас B за Чайлдом - П'ю): рекомендована доза становить 5 мг на добу.

• Тяжкі порушення функції печінки (клас C за Чайлдом - П'ю): рекомендовано застосовувати препарат Афінітор лише тоді, коли очікувана користь переважує ризик. У такому разі доза повинна становити не більше 2,5 мг на добу.

Слід проводити корекцію дози у разі змін характеристик функції печінки (за шкалою Чайлда -П'ю) у пацієнта протягом лікування.

Пацієнти з СЕГА, пов'язаною із ТСК

Пацієнти віком ≥18 років

• Порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за Чайлдом - П'ю): 75 % рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі площі поверхні тіла (ППТ) (округляється до найближчої дози препарату).

• Порушення функції печінки середнього ступеня (клас B за Чайлдом - П'ю): 50 % рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі ППТ (округляється до найближчої дози препарату).

• Тяжкі порушення функції печінки (клас C за Чайлдом - П'ю): рекомендується приймати, якщо користь від застосування переважає потенційний ризик. В цьому випадку 25% дози, розрахованої з урахуванням ППТ (округленої до найближчого значення), перевищувати не слід.

Мінімальну концентрацію еверолімусу у цільній крові слід визначати щонайменше через 1 тиждень після початку лікування або після будь-яких змін характеристик функції печінки (за шкалою Чайлда - П'ю).

Пацієнти віком <18 років

Препарат Афінітор не рекомендується застосовувати пацієнтам (віком до 18 років) із ТСК, які мають СЕГА та порушення функції печінки.

Спосіб застосування

Афінітор слід застосовувати перорально один раз на добу в один і той самий час незалежно від вживання їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки не слід розжовувати або подрібнювати.

Для пацієнтів із ТСК, які мають СЕГА і які не можуть ковтати таблетки з клінічних причин, таблетки препарату Афінітор безпосередньо перед застосуванням можна повністю диспергувати у склянці із приблизно 30 мл води шляхом обережного перемішування до повного розпадання таблеток (приблизно 7 хвилин). Після прийому диспергованого препарату залишок необхідно повторно розмішати у такому ж об'ємі води і проковтнути.

Зміна лікарської форми

Препарат Афінітор доступний у двох лікарських формах: таблетки та таблетки, що диспергуються. Ці лікарські форми не є взаємозамінними. Їх не можна поєднувати для досягнення бажаної дози. У разі необхідності, за терапевтичним показанням слід застосовувати одну й ту саму лікарську форму.

При зміні лікарської форми слід підібрати дозу, що відповідає найближчому значенню дозування нової лікарської форми у міліграмах, та визначити найнижчу концентрацію еверолімусу не пізніше ніж через 1 тиждень.

Діти.

Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Безпеку та ефективність застосування препарату Афінітор дітям (віком до 18 років) не встановлено. На даний час даних немає.

Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор дітям (віком до 18 років) з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, у разі відсутності СЕГА не встановлені. Жодних даних немає.

Безпека, ефективність та фармакокінетичний профіль застосування препарату Афінітор дітям віком до 1 року із СЕГА, пов'язаною із ТСК, не встановлені. Жодних даних немає.

Рекомендовані дози препарату для дітей із СЕГА відповідають рекомендованим дозам для дорослих пацієнтів із СЕГА, за винятком пацієнтів віком від 1 до 3 років та пацієнтів з порушенням функції печінки.

Дані щодо впливу препарату на затримку росту/розвитку при тривалому лікуванні пацієнтів цієї вікової категорії відсутні.

Передозування

Досвід передозування у людини дуже обмежений. У популяції дорослих пацієнтів одноразові дози до 70 мг призводили до сприйнятливого профілю гострої переносимості.

У разі підозри на передозування важливо виміряти концентрацію еверолімусу в крові. В усіх випадках передозування слід розпочати загальні підтримуючі заходи. Вважається, що еверолімус не піддається діалізу до якогось суттєвого рівня (протягом 6 годин гемодіалізу було виведено менше 10 % прийнятої дози препарату).

- Додатково пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК

Вважається, що еверолімус не піддається діалізу до якогось суттєвого рівня (протягом 6 годин гемодіалізу було виведено менше 10 % прийнятої дози препарату).

Педіатрична популяція

Обмежена кількість педіатричних пацієнтів зазнали дії доз препарату, що перевищували 10 мг/м2/добу. Ніяких ознак гострої токсичності у цих випадках зареєстровано не було.

Побічні реакції

Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

Профіль безпеки встановлений за об'єднаними даними стосовно 2672 пацієнтів, які приймали Афінітор за показаннями НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози, у 10 клінічних дослідженнях, 5 із яких були рандомізовані, подвійні сліпі, плацебо-контрольовані дослідження фази ІІІ, а 5 - відкриті дослідження фази І та фази ІІ.

Згідно з об'єднаними даними із безпеки, найбільш поширеними небажаними реакціями (частота виникнення ≥1/10) були (у порядку зменшення): стоматит, висип, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, порушення смакових відчуттів, пневмоніт, периферичні набряки, гіперглікемія, астенія, свербіж, зниження маси тіла, гіперхолестеринемія, носова кровотеча, кашель та головний біль.

Найбільш поширеними небажаними реакціями 3-4 ступеня тяжкості (частота ≥1/100 та <1/10) були стоматит, анемія, гіперглікемія, інфекції, втома, діарея, пневмоніт, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, задишка, протеїнурія, лімфопенія, кровотеча, гіпофосфатемія,

висип, артеріальна гіпертензія, пневмонія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та цукровий діабет. Ступені тяжкості вказані за CTCAE версії 3.0 та 4.03.

Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК

Результати трьох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих базових досліджень III фази, в т. ч. подвійних сліпих та відкритих періодів лікування, і нерандомізованого відкритого з однією групою дослідження II фази відображають профіль безпеки препарату Афінітор (n=3D612, в т. ч. 409 пацієнтів віком <18 років; середня тривалість експозиції - 27,4 місяця [діапазон 0,5 - 83,2]).

EXIST-3 (CRAD001M2304): рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження III фази для порівняння додаткової терапії з низькою та високою експозицією еверолімусу (низький мінімальний [LT] діапазон від 3 до 7 нг/мл [n=3D117] та високий мінімальний [HT] діапазон від 9 до 15 нг/мл [n=3D130]) і плацебо (n=3D119) у пацієнтів з ТСК та рефрактерними парціальними нападами, які застосовували 1-3 протисудомних засоби. Середня тривалість подвійного сліпого періоду становила 18 тижнів. Медіана тривалості загального впливу препарату Афінітор (361 пацієнт, що приймав щонайменше одну дозу еверолімусу) становила 20,8 місяця (діапазон 0,5-37,9).

EXIST-2 (CRAD001M2302): рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження III фази еверолімусу (n=3D79) порівняно з плацебо (n=3D39) у пацієнтів з ТСК, у яких виявлена ангіоміоліпома нирки (n=3D113), або спорадичним лімфангіолейоміоматозом (ЛАМ) та ангіоміоліпомою нирки (n=3D5). Медіана тривалості сліпого досліджуваного лікування становила 48,1 тижня (діапазон від 2 до 115) у пацієнтів, які застосовували препарат Афінітор, і 45,0 тижня (діапазон від 9 до 115) у пацієнтів групи плацебо. Медіана тривалості загального впливу препарату Афінітор (112 пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу еверолімусу) становила 46,9 місяця (у діапазоні від 0,5 до 63,9).

• EXIST-1 (CRAD001M2301): рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження III фази еверолімусу (n=3D78) порівняно з плацебо (n=3D39) з участю пацієнтів з ТСК, які мали СЕГА, незалежно від віку. Медіана тривалості сліпого досліджуваного лікування становила 52,2 тижня (діапазон від 24 до 89) у пацієнтів, які отримували препарат Афінітор, і 46,6 тижнів (діапазон від 14 до 88) у пацієнтів групи плацебо. Медіана тривалості загального впливу препарату Афінітор становила 47,1 місяця (діапазон від 1,9 до 58,3).

• CRAD001C2485: проспективне відкрите неконтрольоване дослідження II фази еверолімусу у пацієнтів із СЕГА (n=3D28). Медіана тривалості лікування становила 67,8 місяців (діапазон від 4,7 до 83,2).

Небажані реакції, які можуть бути пов'язані із застосуванням препарату Афінітор (побічні реакції), на підставі результатів огляду та медичної оцінки всіх небажаних реакцій, що відмічались у наведених вище дослідженнях, представлені нижче.

Найбільш частими небажаними реакціями (кількість випадків становила ≥ 1/10) із загальних об'єднаних даних з безпеки були (у порядку зменшення частоти): стоматит, назофарингіт, пірексія, діарея, інфекції верхніх дихальних шляхів, блювання, кашель, головний біль, висипання, аменорея, акне, порушення менструального циклу, пневмонія, синусит, інфекції сечовивідних шляхів, фарингіт, знижений апетит, втома та гіперхолестеринемія.

Найбільш частими небажаними реакціями 3-4 ступеня (частота ≥1 %) були пневмонія, стоматит, аменорея, нейтропенія, пірексія, порушення менструального циклу, целюліт та гіпофосфатемія. Ступені тяжкості відповідають загальній термінології критеріїв небажаних явищ (CTCAE) версії 3.0 та 4.03.

Таблиця 4 містить дані, які охоплюють побічні реакції, зареєстровані з найвищою частотою в ході клінічних досліджень у пацієнтів, які застосовували еверолімус по 10 мг/добу, порівняно з групою пацієнтів, які застосовували плацебо. Таблиця 5 містить дані, які охоплюють побічні реакції за кількістю випадків на основі об'єднаних даних пацієнтів, які приймали еверолімус у рамках трьох досліджень ТСК (включаючи обидва подвійних сліпих та відкрите додаткове дослідження). Побічні реакції у таблицях 4 та 5 наведені відповідно до класифікації систем і органів MedDRA і за частотою виникнення. Категорія частоти визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко

(≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції зазначені у порядку зменшення проявів.

Таблиця 4

Таблиця 5

Небажані реакції, про які повідомлялося у дослідженнях ТСК

Опис окремих небажаних реакцій

Застосування еверолімусу під час клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протягом періоду імуносупресії.

У ході клінічних досліджень і у постмаркетингових спонтанних повідомленнях застосування еверолімусу було пов'язане з випадками ниркової недостатності (у тому числі з летальним наслідком), протеїнурії та підвищеної концентрації креатиніну сироватки крові. Рекомендується моніторинг функції нирок.

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, траплялися випадки ангіоневротичного набряку як при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ, так і без нього.

- Пацієнти з ангіоміоліпомою нирки, пов'язаною із ТСК, пацієнти із СЕГА, пов'язаною із ТСК

У ході клінічних досліджень при застосуванні еверолімусу спостерігалися випадки кровотеч.

Рідко спостерігалися летальні випадки при застосуванні при онкологічних показаннях. Серйозні випадки ниркових кровотеч при ТСК-показаннях були відсутні.

Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися в ході онкологічних клінічних досліджень та у постмаркетинговий період, були серцева недостатність, легенева емболія, тромбоз глибоких вен, порушення загоєння ран та гіперглікемія.

- Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, застосування еверолімусу супроводжувалося випадками аменореї (вторинної аменореї та інших порушень менструального циклу).

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень під час постмаркетингового спостереження, застосування еверолімусу було пов'язано з випадками пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), іноді з летальним наслідком.

Пацієнти літнього віку

В об'єднаній популяції для оцінки безпеки 37 % пацієнтів, які приймали Афінітор, були віком ≥65 років. Частота небажаних реакцій, що призводили до припинення застосування препарату, була більшою у пацієнтів віком ≥65 років (20 % проти 13 %). Найчастішими небажаними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату, були пневмоніт (у тому числі інтерстиціальне захворювання легень), стоматит, втома та задишка.

Педіатрична популяція

У II фазі базового дослідження 22 із 28 досліджених пацієнтів із СЕГА були віком до 18 років, а у базовому дослідженні фази ІІІ 101 зі 117 пацієнтів із СЕГА були віком до 18 років.

У базовому дослідженні фази III за участю пацієнтів з ТСК та рефрактерними нападами 299 із 366 досліджуваних пацієнтів були діти (віком до 18 років). Загальний тип, частота та тяжкість небажаних реакцій, що спостерігались у дітей та підлітків, в цілому відповідали таким у дорослих, за винятком інфекцій, що спостерігалися з більшою частотою та ступенем тяжкості у дітей віком до 6 років. Всього 46 з 137 пацієнтів (34%) віком <6 років мали інфекції 3/4 ступеня порівняно з 49 з 272 пацієнтів (18%) віком від 6 до <18 років та 24 з 203 пацієнтів (12%) віком ≥18 років. У 409 пацієнтів віком <18 років, які отримували еверолімус, було зафіксовано два летальних наслідки інфекції.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу надалі контролювати співвідношення користі/ризику застосування лікарського засобу. Працівників сфери охорони здоров'я просять повідомляти про всі підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 С у захищеному від впливу світла та вологи місці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. за рецептом.

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.