Флуконазол-Тева

Инструкция по применению

ФЛУКОНАЗОЛ-ТЕВА

(FLUCONAZOLE-TEVA)

Состав

действующее вещество: флуконазол;

1 капсулу твердая содержит 150 мг флуконазолу;

вспомогательные вещества:

содержимое капсулы : лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремнию диоксид коллоидный безводен, натрию лаурилсульфат, магнию стеарат;

капсульная оболочка: титану диоксид(Е 171), бриллиантовый синей FCF(Е 133), желатин.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой и корпусом голубого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противогрибковые препараты для системного приложения, производные триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол - противогрибковый препарат, который принадлежит к классу триазолив. Его первичным механизмом действия является ингибування грибкового 14 -α-ланостерол-деметилювання, опосредствованного цитохромом Р450, который является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового ергостеролу. Аккумулирование 14-альфа-метил-стеролів метила коррелирует с дальнейшей потерей ергостеролу мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковое действие флуконазолу. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазолу 50 мг на сутки в течение 28 дней не влияло на уровень концентрации тестостерону в плазме крови у мужчин или на уровень концентрации эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозах от 200 до 400 мг на сутки не проявлял клинически значимого действия на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона(АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение 50 мг флуконазолу разовый или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro

Іn vitro флуконазол демонстрирует противогрибковое действие относительно большинства клинически распространенных видов Candida(включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности, тогда как C. krusei есть резисентной к флуконазолу.

Флуконазол in vitro также проявляет активность против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii так же, как и против эндемических грибковых форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Соотношение фармакодинамика/фармакокинетика

Во время исследований на животных была выявленная корреляция между показателями минимальной ингибуючеи концентрации(МИК) и эффективностью действия на экспериментальную модель микоза, вызванную видом Candida. Во время клинических исследований выявлено почти 1: 1 линейное соотношение между AUC и дозой флуконазолу. Имеется также прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и позитивным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и меньшей мерой - кандидемии. Также лечение является менее эффективным в случае инфекций, вызванных штаммами с более высокой МИК флуконазолу.

Механизм резистентности

Вид Candida имеет ряд механизмов резистентности к азольних противогрибковых препаратов. Грибковые штаммы, которые развили один или больше этих механизмов резистентности, известны как таковые, что характеризуются высокой минимальной ингибуючею концентрацией(МИК) к флуконазолу, что неблагоприятно влияет на эффективность in vivo и в клинических условиях. Сообщалось о случаях суперинфекции видами Candida, другими, чем C. albicans, которые часто от природы являются нечувствительными к флуконазолу(напр., Candida krusei). Такие случаи могут нуждаться альтернативной противогрибковой терапии.

Предельные значения(в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам(EUCAST))

На основании анализов данных фармакокинетики/фармакодинамики(ФК/ФД), чувствительности in vitro и клинического ответа были определены предельные значения для флуконазолу относительно видов Candida. Они распределяются на предельные значения, не связанные с видом, которые были определены главным образом на основании данных ФК/ФД, и не зависят от распределения на определенные виды за МИК, и предельные значения, связанные с видами, которые чаще всего связаны с инфекциями у людей. Эти предельные значения приведены в таблице ниже:

S - чувствительный, R - резистентный

А - предельные значения, не связанные с определенным видом, были определены главным образом на основании данных ФК/ФД, но они не зависят от распределения на определенные виды за МИК. Они используются лишь для организмов, которые не имеют специфических предельных значений.

-- - тестирование на чувствительность не рекомендовано, поскольку данный вид не является целью врачебной терапии.

ІЕ - доказательств относительно того, или есть данный вид целью врачебной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства флуконазолу является подобными при внутривенном и пероральном приложении.

Абсорбция. Флуконазол хорошо абсорбируется при пероральном приложении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазолу в плазме крови, которая достигается при внутривенном введении препарата. Одновременное употребление еды не влияет на всасывание препарата при его пероральном приложении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5‑1,5 часы после приема препарата с периодом полувыведения из плазмы около 30 часов. Концентрация в плазме пропорциональна к дозе. Можно достичь постоянного девяностопроцентного уровня на 4‑5 день при применении суточной дозы препарата в несколько приемов. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день погрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение. Объем распределения приблизительно равняется общему содержимому жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое(11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазолу в слюне и мокротинни является подобным концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазолу в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазолу в коже, что превышают сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазолу после 12 дней лечения представляла 73 мкг/г, а через 7 дни по завершению лечения концентрация все еще представляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазолу в роговом слое на 7-й день лечения представляла 23,4 мкг/г; через 7 дни после применения следующей дозы концентрация все еще представляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазолу в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю представляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г у пациентов с заболеваниями ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцы по завершению терапии.

Биотрансформация. Флуконазол метаболизуеться незначительной мерой. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазолу екскретуеться с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также ингибитором изоферменту CYP2С19.

Выведение. Период полувыведения флуконазолу из плазмы крови представляет близко
30 часы. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы оказывается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазолу пропорционален к клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитив не выявлено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при влагалищном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(ШКФ < 20 мл/хв) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов, что нуждается снижения дозы. Флуконазол выводится с помощью гемодиализа и в меньшем объеме - путем перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часы снижает уровень флуконазолу в плазме крови приблизительно на 50 %.

Фармакокинетика у детей

Фармакокінетичні параметры у детей были оценены в 5 исследованиях: 2 исследования с разовым дозированием, 2 с многократным, и одно исследование, в котором были задействованы недоношенные новорожденные.

После введения 2‑8 мг/кг флуконазолу детям от 9 месяцев до 15 лет был выявленный показатель AUC около 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дозы. При многократном приложении средний период полувыведения флуконазолу из плазмы колебался между 15 и 18 часами, а объем распределения представлял приблизительно 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения флуконазолу из плазмы крови представлял приблизительно 24 часы и был выявлен после введения разовой дозы. Этот показатель является сравнимым с периодом полувыведения флуконазолу из плазмы крови после внутривенного одноразового введения 3 мг/кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе представлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазолу для лечения новорожденных ограничивается фармакокинетичними исследованиями 12 недоношенные дети со сроком гестации приблизительно 28 недели. Средний возраст ребенка при введении первой дозы представлял 24 часы(диапазон 9-36 часы), и средняя масса тела при рождении представляла 0,9 кг(диапазон 0,75‑1,10 кг). Максимум 5 внутривенные инъекции флуконазолу в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часы. Средний период полувыведения представлял 74 часы(44‑185) в первый день, потом уменьшился до 53 часов(30‑131) на 7-й день и до 47(27‑68) на 13-й день. Площадь под кривой(мкг*год/мл) представляла 271(173‑385) в первый день, увеличивалась до 490(292-734) на 7-й день, потом снизилась до 360(167‑566) на 13-й день. Объем распределения(мл/кг) представлял 1183(1070‑1470) в первый день, увеличивался до 1184(510‑2130) на 7-й день и до 1328(1040‑1680) на 13-й день соответственно.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

В исследовании, которое проводили с участием 22 пациентов(в возрасте от 65 лет) флуконазол применялся перорально в дозе 50 мг. 10 из участников одновременно применяли диуретики. Cmax представляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазолу. Средняя AUC представляла 76,4±20,3 мкг*год/мл. Средний период полувыведения - 46,2 часы. Эти фармакокинетични показатели являются выше сравнительно с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина(74 мл/хв), процент флуконазолу, что екскретувався с мочой в неизмененном виде(0‑24 часы, 22 %) и почечный клиренс флуконазолу(0,124 мл/хв/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функций почек.

Клинические характеристики

Показание

Острый влагалищный кандидоз, когда местная терапия не является целесообразной.

Кандидозный баланит, когда местная терапия не является целесообразной.

Противопоказание

− Гиперчувствительность к флуконазолу, к другим азольних веществ или к любому из вспомогательных веществ препарата;

− одновременное применение флуконазолу из терфенадином противопоказано пациентам, которые принимают флуконазол многократно в дозах 400 мг на сутки или выше(на основании результатов исследований взаимодействия при многократном приложении);

− одновременное применение флуконазолу с другими лекарственными средствами, которые вызывают удлинение интервала QT и метаболизуються с помощью фермента CYP3А4(например цизаприду, астемизолу, пимозиду, хинидину, амиодарону и эритромицину), см. также разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказанное одновременное приложение с такими лекарственными средствами

Цизаприд. Сообщалось о таких явлениях со стороны сердца как пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт" у пациентов, которые одновременно принимали флуконазол и цизаприд. Во время контролируемого исследования было выявлено, что одновременное применение флуконазолу в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприду в дозе 20 мг 4 разы на сутки вызывало значительное повышение уровня цизаприду в плазме крови и удлинения интервала QT. Лечение с одновременным применением флуконазолу и цизаприду противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Терфенадин. В связи с серьезными сердечными аритмиями на фоне удлинения интервала QTc у пациентов, как принимали азольни противогрибковые препараты вместе с терфенадином, были проведенные исследования взаимодействия этих лекарственных средств. В исследовании с приемом ежедневной дозы флуконазолу 200 мг не было продемонстрировано удлинение интервала QTc. Другое исследование с приемом ежедневных доз флуконазолу 400 мг и 800 мг выявило, что флуконазол, при применении в дозе 400 мг на сутки или выше, значительно увеличивает уровень терфенадину в плазме крови в случае одновременного приема. Комбинированное применение флуконазолу в дозах 400 мг или выше из терфенадином противопоказанное(см. раздел "Противопоказания"). В случае одновременного применения флуконазолу в дозах ниже 400 мг на сутки из терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемізол. Одновременное применение флуконазолу из астемизолом может уменьшить клиренс астемизолу. Вызвана этим повышенная концентрация астемизолу в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу и астемизолу противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Пимозид. Одновременное применение флуконазолу из пимозидом может привести к ингибування метаболизму пимозиду, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышенная концентрация пимозиду в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу из пимозидом противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Хинидин. Одновременное применение флуконазолу и хинидину может приводить к ингибування метаболизму хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Применение хинидина было связано с удлинением интервала QT и в редких случаях - пароксизмальной желудочковой тахикардией типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу с хинидином противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Эритромицин. Одновременное применение флуконазолу с эритромицином может приводить к повышению риска кардиотоксичности(удлинение интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт"), и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазолу и эритромицину противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Амиодарон. Одновременное применение флуконазолу из амиодароном может привести к притеснению метаболизма амиодарону. Наблюдалась связь между применением амиодарону и удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазолу и амиодарону противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Не рекомендованное одновременное приложение с такими лекарственными средствами

Галофантрин. Флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрину в плазме крови в связи с ингибуючею действием на CYP3A4. Одновременное применение флуконазолу и галофантрину может увеличивать риск кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, приводить к внезапной коронарной смерти. Применения данной врачебной комбинации следует избегать(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное применение флуконазолу с такими лекарственными средствами требует осторожность и корректировки дозы

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Рифампіцин. Одновременное применение флуконазолу и рифампицину приводило к снижению AUC на 25 % и к сокращению периода полувыведения флуконазолу на 20 %. Потому для пациентов, которые принимают рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазолу.

Исследования взаимодействия выявили, что в случае перорального приема флуконазолу вместе с едой, из циметидином, антацидами или вместе со следующим тотальным облучением тела в связи с трансплантацией костного мозга клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазолу не наблюдалось.

Гідрохлоротіазид. В исследовании фармакокинетичной взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазиду у здоровых добровольцев, которые получали флуконазол, повышало концентрацию флуконазолу в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазолу для пациентов, которые одновременно получают мочегонные средства.

Влияние флуконазолу на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором изоферменту 2C9 цитохрома P450(CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изоферменту CYP2C19. Кроме этих видов взаимодействия, которые наблюдались или были задокументированы, имеющийся риск повышения концентрации других соединений, какие метаболизуються CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при одновременном приложении из флуконазолом. Таким образом, в случае применения этих комбинаций необходимо соблюдать осторожность и проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Інгібуюча действие на ферменты, которое наносит флуконазол, хранится в течение 4-5 дней после прекращения лечения с применением флуконазолу в связи с длительным периодом полувыведения флуконазолу.

Альфентаніл. В случае одновременного применения флуконазолу(400 мг) из альфентанилом(20 мкг/кг) внутривенно здоровым добровольцам показатель AUC10 альфентанилу рос вдвое, что, возможно, предопределенно ингибуванням CYP3A4. Возможно, возникнет необходимость корректировки дозы альфентанилу.

Амітриптилін, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилину и нортриптилину. Рекомендовано провести измерение 5-нортриптилину та/або S- амитриптилину в начале комбинированной терапии и через неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилину/нортриптилину.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазолу из амфотерицином В инфицированным мышам с нормальным и подавленным иммунитетом продемонстрировало такие результаты: незначительное адитивна противогрибковое действие на системную инфекцию, вызванную C. albicans, отсутствие взаимодействия при интракраниальний инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных средств в случае системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных во время этого исследования, неизвестно.

Антикоагулянты. Во время постмаркетингового периода, так же, как в отношении других азольних противогрибковых средств, сообщалось об эпизодах кровотечений(гематомы, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанных с увеличением протромбинового времени у пациентов, которые принимали флуконазол одновременно с варфарином. В случае лечения с одновременным приемом флуконазолу и варфарину наблюдалось двукратное удлинение протромбинового времени, возможно, связанное с ингибуванням метаболизмом варфарину через CYP2C9. Пациентам, которые принимают антикоагулянты кумаринового типа или индандион одновременно с флуконазолом, необходимо проводить тщательное измерение протромбинового времени. Возможно, понадобится корректировка дозы антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазолу после перорального применения мидазоламу приводило к значительному повышению концентрации мидазоламу и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазолу в дозе 200 мг и мидазоламу в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазолу в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазоламу перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения триазоламу в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазолу и триазоламу наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазоламу.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор по состоянию пациента.

Карбамазепин. Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепину и вызывает повышение уровня карбамазепину в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепину. Может быть необходимым корректировки дозы карбамазепину в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция(нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендованный тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазолу(200 мг на сутки) и целекоксибу(200 мг) Cmax и AUC целекоксибу повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксибу и флуконазолу может быть необходимым уменьшения дозы целекоксибу вдвое.

Циклофосфамід. Одновременное применение циклофосфамиду и флуконазолу приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, принимая во внимание риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазолу. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровые добровольцы было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к притеснению дыхания, потому следует тщательным образом контролировать состояние пациента. Может быть необходимой коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Совместимое применение флуконазолу и ингибиторов
ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP3A4(аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP2C9(флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолизу. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательным образом наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолизу и проводить мониторинг уровня креатинкинази. В случае значительного повышения уровня креатинкинази, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применения ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази следует прекратить.

Иммуносупрессоры(например циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазолу в дозе 200 мг/сутки и циклоспорину в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорину в зависимости от его концентрации.

Еверолімус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию еверолимусу в сыворотке крови через притеснение CYP3А4.

Сиролімус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимусу в плазме крови, вероятно, путем притеснения метаболизма сиролимусу ферментом CYP3A4 и P- гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимусу в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролімус. Флуконазол может повышать концентрации такролимусу в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном приложении через притеснение метаболизма такролимусу ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимусу не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышены уровни такролимусу ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимусу для перорального приложения следует уменьшать в зависимости от концентрации такролимусу.

Лозартан. Флуконазол подавляет метаболизм лозартану к его активному метаболиту
( E - 31 74), что предопределяет большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартану. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазолу может быть необходимым корректировки дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП). При одновременном приложении из флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофену повышались на 23 % и 81 % соответственно сравнительно с показателями при применении только флурбипрофену. Аналогично при одновременном применении флуконазолу с рацемическим ибупрофеном(400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S -(+) -ибупрофену повышались на 15 % и 82 % соответственно, сравнительно с такими показателями при применении только рацемического ибупрофену.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПЗП, что метаболизуються CYP2C9(например напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсичных проявлений, связанных из НПЗП. Может понадобиться корректировка дозы НПЗП.

Фенитоин. Флуконазол подавляет метаболизм фенитоину в печенке. Одновременное многократное приложение 200 мг флуконазолу и 250 мг фенитоину внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоину на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоину в сыворотке крови для избежания развития токсичного действия фенитоину.

Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печенки на фоне применения преднизону развилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазолу, вероятно, повлекло усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизону. Следует тщательным образом следить за пациентами, которые в течение длительного времени применяют одновременно флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазолу.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутину в сыворотке крови, которая приводит к увеличению AUС рифабутину до 80 %. При одновременном применении флуконазолу и рифабутину сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует принимать во внимание симптомы токсичного действия рифабутину.

Саквінавір. Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавиру приблизительно на 50 % и 55 % соответственно, через притеснение метаболизма саквинавиру в печенке ферментом CYP3A4 и через ингибування P- гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, потому они могут быть выраженнее. Может возникнуть необходимость корректировки дозы саквинавиру.

Производные сульфонилсечевини. При одновременном применении флуконазолу пролонгируется период полувыведения пероральных производных сульфонилсечевини(хлорпропамиду, глибенкламиду, глипизиду и толбутамиду) при их приложении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль уровня глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилсечевини при одновременном приложении из флуконазолом.

Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании из изучения взаимодействия флуконазолу и теофиллина было выявлено, что применение флуконазолу по 200 мг в течение 14 дней приводило к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсичных проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить надзор относительно выявления признаков развития токсичного действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, через ингибування CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови(например винкристину и винбластину), которая приводит к развитию нейротоксичных эффектов.

Вітамін А. Сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноеву кислоту(кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумору головного мозга; данный эффект исчез потом отмены флуконазолу. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол(ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4). Одновременное применение вориконазолу перорально(по 400 мг каждые 12 часы в течение 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 часы в течение 2,5 дней) и флуконазолу перорально(400 мг в первый день, потом по 200 мг каждые 24 часы в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и AUC вориконазолу в среднем до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, или приводит снижение дозы та/або частоты применения вориконазолу или флуконазолу к устранению такого эффекта. При применении вориконазолу потом флуконазолу следует проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциируемых из вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудину на 84 % и 74 % соответственно, что предопределено снижением клиренса зидовудину приблизительно на 45 % при его пероральном приложении. Период полувыведения зидовудину был также продлен приблизительно на 128 % после применения комбинации флуконазолу и зидовудину. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудину. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудину.

Азитроміцин. В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором участвовали 18 здоровые добровольцы, оценивали влияние азитромицину и флуконазолу на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом приложении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетичних взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы. Из данных двух фармакокинетичних исследований многократного применения флуконазолу и комбинированного перорального контрацептива известно, что при применении флуконазолу в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было выявлено, тогда как при применении флуконазолу в дозе 200 мг на сутки наблюдалось увеличение АUС етинилестрадиолу на 40 % и левоноргестрелу - на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазолу в отмеченных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Івакафтор. Сопутствующее приложение из ивакафтором, посилювачем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости повышает экспозицию ивакафтору в 3 разы, а гидроксиметиливакафтору(M1) - в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтору до 150 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения

Дерматофітія. В соответствии с результатами исследования флуконазолу для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин за эффективностью и общий показатель эффективности представляет менее 20 %. Потому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококоз. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения криптококозу других локализаций(например легочного криптококозу и криптококозу кожи) недостаточно, потому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидiоїдомiкоз, гистоплазмоз и кожано-лимфатический споротрихоз, недостаточно, потому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это также может касаться флуконазолу, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описанное в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Гепатобіліарна система. Пациентам с нарушением функций печенки препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазолу ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазолу, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, оборотна, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, в которых при применении флуконазолу наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печенки, следует установить тщательный надзор на предмет возможного развития более тяжелого поражения печенки.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печенку(выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, блюет и желтуха). В таком случае применения флуконазолу следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторый азол, в том числе и флуконазол, ассоциируется с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" при применении флуконазолу. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, которые влияют на интервал QТ.

Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное приложение вместе с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QT и метаболизуються с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказанное.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрину и флуконазолу не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазолу редко сообщалось о развитии таких ексфолиативних кожных реакций как синдроме Стівенса-Джонсона и токсичном эпидермальном некролизе. Пациенты со СПИДОМ более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, что можно связать с применением флуконазолу, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательным образом наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применения флуконазолу следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать по состоянию пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, что метаболизуються с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациента при одновременном применении терфенадину и флуконазолу в дозе менее 400 мг на сутки.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Обсерваційне исследования показало повышенный риск спонтанного аборта у женщин, которые получали флуконазол в течение И триместру.

Данные нескольких сотен беременных женщин, которые проходили лечение стандартными дозами(ниже 200 мг/сутки) флуконазолу, который принимали одноразово или многократно в течение И триместру, не продемонстрировали нежелательного действия на плод.

Сообщалось о множественных урожденных аномалиях(включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего темечка, искривления бедра и плечелучевой синостоз) у детей, матери которых проходили лечение от кокцидiоїдозу по меньшей мере три или больше месяцев с применением высоких доз(400‑800 мг на сутки) флуконазолу. Связь между этими эффектами и флуконазолом полностью не выяснен.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять обычные дозы флуконазолу и короткодлительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазолу та/або длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые потенциально угрожают жизни.

Кормление груддю

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентраций, ниже, чем в плазме крови. Кормление груддю можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазолу, что представляет 200 мг или меньше. После применения многократных доз или высокой дозы флуконазолу кормления груддю не рекомендованное.

Фертильность

Из исследований на животных известно, что флуконазол не влиял на фертильность у самцов и самок крысы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований способности флуконазолу влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работу с механизмами не проводили. Пациентов следует предупреждать о возможности головокружения или судорог во время приема флуконазолу и рекомендовать им воздерживаться от управления автотранспортом или от работы с механизмами в случае возникновения любого из этих симптомов.

Способ применения и дозы

Капсулы следует глотать целыми. Прием препарата не зависит от приема еды.

Взрослые.

Препарат применять перорально в дозе 150 мг одноразово.

Пациенты пожилого возраста.

При отсутствии признаков нарушения функций почек для лечения этой категории пациентов применять обычную дозу для взрослых.

Нарушение функций почек.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При разовом применении препарата корректировать дозу этой категории пациентов не нужно.

Нарушение функций печенки.

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печенки, поскольку информации относительно применения флуконазолу этой категории пациентов недостаточно(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Деть

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены, невзирая на исчерпывающие данные относительно применения флуконазолу детям. Если существует неотложная потребность применения препарата подросткам(в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Передозировка

Получено сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщали о галлюцинациях и параноидальном поведении.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и в случае необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени екскретуеться с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часы снижает уровень флуконазолу в плазме крови приблизительно на 50 %.

Побочные реакции

Чаще(> 1/10) всего сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, блюет, высыпание, повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ), щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют такую классификацию: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и <1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружения, парестезии, нарушения вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт", удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, блюет.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость в рту.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в крови.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: высыпание.

Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит(включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потовыделение.

Редко: токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, острый генерализован экзантематозный пустулез, ексфолиативний дерматит, ангионевротический отек, отек лица, аллопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Деть

Частота и характер побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у детей, которые фиксировались во время клинических исследований, кроме генитального кандидоза является сравнимой с такими у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет проводить постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 капсуле в блистере, по 1 блистеру в коробке.

Категория отпуска. Без рецепта.

Производитель. АО Фармацевтический завод ТЕВА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок 1; H - 4042 Дебрецен, ул. Паллагі 13, Венгрия.