Флуконазол-Кр

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФЛУКОНАЗОЛ-КР

(FLUCONAZOL-KR)

Состав

действующее вещество: fluconazole;

1 капсула содержит флуконазолу 50 мг, 100 мг или 150 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; крахмал кукурузный; магнию стеарат; кремнию диоксид коллоидный безводен, натрию кроскармелоза.

оболочка:

капсулы по 50 мг - желатин, титану диоксид(Е 171), хинолиновий желтый(Е 104), эритрозин

( Е 127);

капсулы по 100 мг - желатин, титану диоксид(Е 171), хинолиновий желтый(Е 104), эритрозин

( Е 127).

капсулы по 150 мг - титану диоксид(Е 171), тартразин(Е 102), желатин, глицерин, этил 4-гидроксибензоат(Е 214), вода очищена.

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 50 мг: твердые желатиновые капсулы с белым корпусом и крышечкой желтого цвета;

капсулы по 100 мг: твердые желатиновые капсулы с белым корпусом и крышечкой желтого цвета;

капсулы по 150 мг: твердые желатиновые капсулы желтого цвета.

Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолив - мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза ергостеролу. Первичным механизмом его действия является притеснения грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосредствованного цитохромом Р450, который является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового ергостеролу. Кумуляция 14 альфовый метиловый стерол коррелирует с дальнейшей потерей ергостеролу мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазолу. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разнообразным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазолу в дозе 50 мг на сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерону в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг на сутки не обнаруживает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазолу разовый или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность относительно видов Candida, которые встречаются чаще(включая C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis) всего. C.glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C.krusei есть к нему резистентной.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемических плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакодинамика - Фармакокинетика.

В соответствии с результатами исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибуючею концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. В соответствии с результатами клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазолу(приблизительно 1: 1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и позитивным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и меньшей мерой - кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к каким флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибуючу концентрацию, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольних противогрибковых средств. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибуючу концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или больше механизмы резистентности, которая негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., другими чем C. Albicans видами, которые часто являются нечувствительными к флуконазолу(например Candida кrusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки(в соответствии с Европейским комитетом по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам).

Базируясь на исследовании фармакокинетичной/фармакодинамичной информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазолу для микроорганизмов рода Candida. Они были распределены на контрольные точки, которые не связаны с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетичной/фармакодинамичной информации и не зависят от распределения на определенные виды в зависимости от минимальной ингибуючеи концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, что чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки нижеприведены.

S - чувствительный;

R - резистентный;

α - контрольные точки, которые не связаны с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетичной/фармакодинамичной информации и не зависят от распределения на определенные виды в зависимости от минимальной ингибуючеи концентрации. Они исследовались лишь для микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки;

- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью врачебной терапии;

IE - доказательств относительно того, или есть данный вид целью врачебной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства флуконазолу является подобными при внутривенном и пероральном приложении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном приложении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазолу в плазме крови, которая достигается при внутривенном введении препарата. Одновременное употребление еды не влияет на всасывание препарата при его пероральном приложении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часы после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день погрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равняется общему содержимому жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое(11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазолу в слюне и мокротинни является подобным концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазолу в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазолу в коже, что превышают сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазолу после 12 дней лечения представляла 73 мкг/г, а через 7 дни по завершению лечения концентрация все еще представляла 5,8 мкг/г.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизуеться незначительной мерой. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазолу екскретуеться с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также ингибитором изоферменту CYP2С19.

Экскреция.

Период полувыведения флуконазолу из плазмы крови представляет близко
30 часы. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы оказывается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазолу пропорционален к клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитив не выявлено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови делает возможным разовое применение препарата при влагалищном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/хв) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазолу. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и меньшей мерой - путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часы снижает уровень флуконазолу в плазме крови приблизительно на 50 %.

Деть.

Даны из фармакокинетики были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования разового приложения, 2 исследования многократного приложения и 1 исследование при участии недоношенных новорожденных.

После введения 2-8 мг/кг флуконазолу детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC представляла около 38 мкг * часов/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного приложения средний период полувыведения флуконазолу из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения представлял 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови, что представлял приблизительно 24 часы, был после разового применения флуконазолу. Этот показатель является сопоставимым с периодом полувыведения флуконазолу из плазмы крови после разового применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы представлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазолу новорожденным ограничивается фармакокинетичними исследованиями 12 недоношенные дети со сроком гестации приблизительно 28 недели. Средний возраст ребенка при введении первой дозы представлял 24 часы(от 9 до 36 часов); средний вес при рождении представлял 900 г(от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенные инъекции флуконазолу в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часы. Средний период полувыведения представлял 74 часы(44-185) в первый день, потом снизился до 53 часов(30-131) на 7 день и до 47(27-68) на 13 день. Площадь под кривой(мкг*часов/мл) представляла 271(173-385) в первый день, увеличилась до 490(292-734) на 7 день, потом снизилась до 360(167-566) на 13 день. Объем распределения(мл/кг) представлял 1183(1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184(510-2130) на 7 день и до 1328(1040-1680) на 13 день.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокінетичне исследования проводили при участии 22 пациентов(в возрасте от 65 лет), которые применяли 50 мг флуконазолу перорально. 10 из участников одновременно применяли диуретики. Cmax представляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазолу. Средняя AUC представляла 76,4 ± 20,3 мкг*час/мл. Средний период полувыведения 46,2 часы. Эти фармакокинетични показатели являются выше в сравнении с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина(74 мл/хв), процент флуконазолу, что екскретувався с мочой в неизмененном виде
( 0-24 часы, 22 %), и почечный клиренс флуконазолу(0,124 мл/хв/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста очевидно зависят от параметров функций почек.

Клинические характеристики

Показание

Лечение таких заболеваний у взрослых, как:

- криптококовий менингит;

- кокцидiоїдоз;

- инвазивные кандидозы;

- кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

- хронический атрофический кандидоз(кандидоз, вызванный использованием зубных протезов), при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств;

- влагалищный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не является уместной;

- кандидозный баланит, когда местная терапия не является уместной;

- дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда местная терапия не является уместной;

- дерматофитний онихомикоз, когда применение других лекарственных средств не является уместным.

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

- рецидив криптококового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

- снижение частоты рецидивов влагалищного кандидоза(4 или больше случаи на год);

- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией(например, пациентов с злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоетичних стволовых клеток).

Деть.

Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, которая обычно является возможным в возрасте от 5 лет.

Флуконазол применяют детям для лечения кандидозов слизистых оболочек(кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как пидтримуючу терапию для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом можно начинать к получению результатов культуральных и другим лабораторным исследованиям; по получении результатов антибактериальную терапию следует откорректировать соответствующим образом.

Противопоказание.

Флуконазол-КР не следует назначать при индивидуальной повышенной чувствительности к флуконазолу или к другим веществам, подобным за своей химической структурой к азольних соединениям.

Одновременное назначение терфенадину противопоказано больным, которые применяют Флуконазол-КР. Пациентам, которые получают Флуконазол-КР, противопоказанное назначение лекарственных средств, которые продлевают интервал QT и метаболизуються с помощью фермента CYP3A4(например цизаприду, астемизолу, пимозиду, хинидину и эритромицину).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано совместимое применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств.

Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт", у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное приложение 200 мг флуконазолу 1 раз в сутки и 20 мг цизаприду 4 разы на сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприду в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазолу и цизаприду противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Терфенадин. Через случаи развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, которые применяют азольни противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведенные исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазолу в дозе 200 мг на сутки не было выявлено удлинение интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазолу в дозах 400 мг и 800 мг на сутки продемонстрировало, что применение флуконазолу в дозах 400 мг на сутки или выше значительно повышает уровень терфенадину в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместимое применение флуконазолу в дозах 400 мг или выше из терфенадином противопоказанное(см. раздел "Противопоказания"). При применении флуконазолу в дозах ниже 400 мг на сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемізол. Совместимое применение флуконазолу и астемизолу может снизить клиренс астемизолу. Вызвано этим повышение концентрации астемизолу в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу и астемизолу противопоказано.

Пимозид и хинидин. Совместимое применение флуконазолу и пимозиду или хинидину может приводить к притеснению метаболизма пимозиду или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозиду или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу и пимозиду или хинидину противопоказанное.

Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазолу потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств.

Галофантрин. Флуконазол может повлечь повышение концентрации галофантрину в плазме крови за счет притеснения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместимое применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств требует осторожность и корректировки дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременное употребление еды, циметидин, антациды или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеют клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазолу при его пероральном приложении.

Рифампіцин. Одновременное применение флуконазолу и рифампицину приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало период полувыведения флуконазолу на 20 %. Потому для пациентов, которые применяют рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазолу.

Влияние флуконазолу на другие лекарственные средства.

Флуконазол является мощным ингибитором изоферменту 2C9 цитохрома P450(CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP2С19. Кроме наблюдаемых/ документально подтвержденных взаимодействий, которые описаны ниже, при одновременном приложении из флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, что метаболизуються CYP2C9 и CYP3A4. Потому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов. Пригнічувальна действие флуконазолу на ферменты хранится в течение 4-5 суток после его приложения в связи с его длительным периодом полувыведения.

Альфентаніл. Во время одновременного применения альфентанилу в дозе 20 мкг/кг и флуконазолу в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, через ингибування CYP3A4. Может быть необходимым корректировки дозы альфентанилу.

Амітриптилін, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилину и нортриптилину. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилину та/або S- амитриптилину в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилину/нортриптилину.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазолу и амфотерицину В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой адитивний противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты. Как и при применении других азольних противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазолу и варфарину сообщалось о случаях развития кровотечений(гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазолу и варфарину наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, в результате притеснения метаболизма варфарину через CYP2С9. Следует тщательным образом контролировать протромбиновий время у пациентов, которые одновременно применяют кумариновые антикоагулянты. Может быть необходимой коррекция дозы варфарину.

Бензодіазепіни короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазолу после перорального применения мидазоламу приводило к значительному повышению концентрации мидазоламу и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазолу в дозе 200 мг и мидазоламу в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазолу в дозе 200 мг/сутки и 0,25 мг триазоламу перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазолу и триазоламу наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазоламу.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор по состоянию пациента.

Карбамазепин. Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепину и повышает уровень карбамазепину в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития токсичности со стороны карбамазепину. Может быть необходимая корректировка дозы карбамазепину в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция(нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендованный тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазолу(200 мг на сутки) и целекоксибу(200 мг) Cmax и AUC целекоксибу повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксибу и флуконазолу может быть необходимое снижение дозы целекоксибу вдвое.

Циклофосфамід. Одновременное применение циклофосфамиду и флуконазолу приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, принимая во внимание риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазолу. К тому же, в исследовании при участии 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к притеснению дыхания, потому следует тщательным образом контролировать состояние пациента. Может быть необходимой коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Совместимое применение флуконазолу и ингибиторов
ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP3A4(аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP2C9(флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолизу. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательным образом наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолизу и проводить мониторинг уровня креатинкинази. В случае значительного повышения уровня креатинкинази, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применения ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази следует прекратить.

Иммуносупрессоры(например циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазолу в дозе 200 мг/сутки и циклоспорину в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорину в зависимости от его концентрации.

Еверолімус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию еверолимусу в сыворотке крови через притеснение CYP3А4.

Сиролімус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимусу в плазме крови вероятно путем притеснения метаболизма сиролимусу ферментом CYP3A4 и P- гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимусу в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролімус. Флуконазол может повышать концентрации такролимусу в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном приложении через притеснение метаболизма такролимусу ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимусу не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышены уровни такролимусу ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимусу для перорального приложения следует снижать в зависимости от концентрации такролимусу.

Лозартан. Флуконазол подавляет метаболизм лозартану по отношению к его активному метаболиту(E - 31 74), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартану. Рекомендованный постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазолу может быть необходимым корректировки дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты. При одновременном приложении из флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофену повышались на 23 % и 81 % соответственно в сравнении с соответствующими показателями при применении только флурбипрофену. Аналогично при одновременном применении флуконазолу с рацемическим ибупрофеном(400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S -(+) -ибупрофену повышались на 15 % и 82 % соответственно в сравнении с такими показателями при применении только рацемического ибупрофену.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПЗП, что метаболизуються CYP2C9(например напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендованный периодический мониторинг побочных реакций и токсичных проявлений, связанных из НПЗП. Может быть нужная корректировка дозы НПЗП.

Фенитоин. Флуконазол подавляет метаболизм фенитоину в печенке. Одновременное многократное приложение 200 мг флуконазолу и 250 мг фенитоину внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоину на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоину в сыворотке крови для избежания развития токсичного действия фенитоину.

Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печенки на фоне применения преднизону развилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазолу, вероятно, повлекло усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизону. Следует тщательным образом следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазолу.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутину в сыворотке крови, которая приводит к увеличению AUС рифабутину до 80 %. При одновременном применении флуконазолу и рифабутину сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует принимать во внимание симптомы токсичного действия рифабутину.

Саквінавір. Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавиру приблизительно на 50 % и 55 % соответственно через притеснение метаболизма саквинавиру в печенке ферментом CYP3A4 и через ингибування P- гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, потому они могут быть выраженнее. Может быть необходимым корректировки дозы саквинавиру.

Производные сульфонилсечевини. При одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилсечевини(хлорпропамиду, глибенкламиду, глипизиду и толбутамиду) при их приложении здоровым добровольцам. Рекомендуется частый контроль сахара в крови и соответствующее снижение дозы производных сульфонилсечевини при одновременном приложении из флуконазолом.

Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применения флуконазолу по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсичных проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить надзор относительно выявления признаков развития токсичного действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно через ингибування CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови(например винкристину и винбластину), которая приводит к развитию нейротоксичных эффектов.

Вітамін А. Сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноеву кислоту(кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумору головного мозга; данный эффект исчез потом отмены флуконазолу. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол(ингибитор CYP2С9 и CYP3А4). Одновременное применение вориконазолу перорально(по 400 мг каждые 12 часы в течение 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 часы в течение 2,5 дня) и флуконазолу перорально(400 мг в первый день, потом по 200 мг каждые 24 часы в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазолу в среднем до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, или приводит снижение дозы та/або частоты применения вориконазолу или флуконазолу к устранению такого эффекта. При применении вориконазолу потом флуконазолу следует проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциируемых из вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудину на 84 % и 74 % соответственно, что предопределено снижением клиренса зидовудину приблизительно на 45 % при его пероральном приложении. Период полувыведения зидовудину был также продлен приблизительно на 128 % после применения комбинации флуконазолу и зидовудину. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудину. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудину.

Азитроміцин. В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором участвовали 18 здоровые добровольцы, оценивали влияние азитромицину и флуконазолу на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом приложении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетичних взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы. Проводилось 2 фармакокинетичних исследование многократного применения флуконазолу и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазолу в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазолу в дозе 200 мг на сутки наблюдалось увеличение АUС етинилестрадиолу на 40 % и левоноргестрелу - на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазолу в отмеченных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Особенности применения

Дерматофітія. В соответствии с результатами исследования флуконазолу для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин за эффективностью и общий показатель эффективности представляет менее 20 %. Потому Флуконазол-КР не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококоз. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения криптококозу других локализаций(например легочного криптококозу и криптококозу кожи) недостаточно, потому рекомендаций относительно дозирования для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидiоїдомiкоз, гистоплазмоз и кожано-лимфатический споротрихоз, недостаточно, потому рекомендаций относительно дозирования для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Гепатобіліарна система. Пациентам с нарушением функций печенки препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазолу ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазолу, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, оборотна, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, в которых при применении флуконазолу наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печенки, следует установить тщательный надзор относительно развития более тяжелого поражения печенки.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печенку(выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, блюет и желтуха). В таком случае применения флуконазолу следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторый азол, в том числе и флуконазол, ассоциируется с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" при применении флуконазолу. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, которые влияют на интервал QТ.

Флуконазол-КР следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное приложение вместе с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QTс и метаболизуються с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказанное.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрину и флуконазолу не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазолу редко сообщалось о развитии таких ексфолиативних кожных реакций, как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДОМ более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, что можно связать с применением флуконазолу, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательным образом наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применения флуконазолу следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать по состоянию пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, что метаболизуються при участии CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациента при одновременном применении терфенадину и флуконазолу в дозе менее 400 мг на сутки.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Даны, полученные при разовом или повторном применении флуконазолу в обычных дозах
(< 200 мг/сутки) нескольким сотням беременных женщин в течение I триместру беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях в новорожденных(включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего темечка, искривления бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазолу(400-800 мг/сутки) в течение по крайней мере трех или больше месяцев для лечения кокцидiоїдозу. Связь между применением флуконазолу и этими случаями не определена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять обычные дозы флуконазолу и короткодлительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением неотложной потребности.

Не следует применять высокие дозы флуконазолу та/або длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые потенциально угрожают жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает низшей концентрации, чем в плазме крови. Кормление груддю можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазолу, что представляет 200 мг или меньше.

Кормить груддю не рекомендуется при многократном применении флуконазолу или при применении высоких доз флуконазолу.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата Флуконазол-КР. При развитии таких симптомов не рекомендуется руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Суточная доза флуконазолу зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев влагалищного кандидоза достаточно разовое применение препарата.

При необходимости многократного применения препарата лечения инфекций следует продолжать к исчезновению клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная длительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Препарат применяют перорально или внутривенно путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его приложения из перорального на внутривенный и наоборот.

Капсулы следует глотать целыми. Прием препарата не зависит от приема еды.

Взрослые.

Криптококоз.

- Лечение криптококового менингита : погрузочная доза представляет 400 мг в первый день. Підтримуюча доза - 200-400 мг/сутки. Длительность лечения обычно представляет по меньшей мере 6-8 недели. При инфекциях, которые угрожают жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

- Підтримуюча терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у пациентов с высоким риском его развития : рекомендованная доза препарата представляет 200 мг/сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидiоїдоз. Рекомендованная доза представляет 200-400 мг/сутки. Длительность лечения представляет 11-24 месяцы или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сутки.

Инвазивные кандидозы. Погрузочная доза представляет 800 мг в первый день. Підтримуюча доза - 400 мг/сутки. Обычно рекомендованная длительность лечения кандидемии представляет 2 недели после первых негативных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

- Кандидоз ротоглотки : погрузочная доза представляет 200-400 мг в первый день, пидтримуюча доза - 100-200 мг/сутки. Длительность лечения представляет 7-21 день(до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидоз пищевода : погрузочная доза представляет 200-400 мг в первый день, пидтримуюча доза - 100-200 мг/сутки. Длительность лечения представляет 14-30 дни(до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидурія: рекомендованная доза представляет 200-400 мг/сутки в течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом длительность лечения можно увеличить.

- Хронический атрофический кандидоз: рекомендованная доза представляет 50 мг/сутки в течение 14 дней.

- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек : рекомендованная доза представляет
50-100 мг/сутки. Длительность лечения представляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.

- Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода : рекомендованная доза представляет
100-200 мг/сутки или 200 мг 3 разы на неделю. Длительность лечения является неограниченной для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендованная доза представляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов свыше 1000/мм3.

Генитальные кандидозы.

- Острый влагалищный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендованная доза представляет 150 мг разовый.

Для уменьшения частоты возникновения повторного влагалищного кандидоза можно применять дозу 150 мг 1 раз в месяц. Длительность лечения определяется индивидуально и представляет от 4 до 12 месяцев.

Дерматомикозы.

- Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи : рекомендованная доза представляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения представляет 2-4 недели. Лечение микоза стоп может длиться до 6 недель.

- Разноцветный лишай: рекомендованная доза представляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель.

- Дерматофітний онихомикоз: рекомендованная доза представляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока инфицированный ноготь не будет изменен здоровым. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо
3-6 месяцы и 6-12 месяцы соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Деть.

Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, которая обычно является возможным в возрасте от 5 лет.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Флуконазол-КР применяют 1 раз в сутки.

Дозирование препарата детям с нарушением функций почек приведено ниже. Фармакокинетика флуконазолу не исследовалась у детей с почечной недостаточностью.

Деть в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата(для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазолу является выше сравнительно с взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены, невзирая на исчерпывающие данные относительно применения флуконазолу детям. Если существует неотложная потребность применения препарата подросткам(в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Деть в возрасте от 5 до 11 лет.

Кандидозы слизистых оболочек : начальная доза представляет 6 мг/кг/сутки, пидтримуюча доза - 3 мг/кг/сутки. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококовий менингит: доза препарата представляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Підтримуюча терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития : доза препарата представляет 6 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата представляет
3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности индуктируемой нейтропении(см. дозы для взрослых).

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функций почек(см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

При разовом приложении корректировать дозу флуконазолу не нужно. Пациентам(включая детей) с нарушением функций почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу
50-400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу(в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей.

Пациенты, которые находятся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функций печенки.

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печенки, поскольку информации относительно применения флуконазолу этой категории пациентов недостаточно.

Деть.

Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Передозировка.

Получено сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

При передозировке следует провести симптоматическую пидтримуючу терапию и в случае необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени екскретуеться с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часы снижает уровень флуконазолу в плазме крови приблизительно на 50 %.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными реакциями(> 1/10) является головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, блюет, высыпание, повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ) и щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют такую классификацию: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000) и частота неизвестна(невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружения, парестезии, нарушения вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

Расстройства со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт", удлинение интервала QT.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, блюет.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость в рту.

Гепатобіліарні расстройства.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ), щелочной фосфатазы.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: высыпание.

Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потовыделение.

Редко: токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, острый генерализован экзантематозный пустулез, ексфолиативний дерматит, ангионевротический отек, отек лица, аллопеция.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие расстройства.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Деть.

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований при участии детей сопоставимые с такими у взрослых.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 0С.

Упаковка

Капсулы по 50 мг: по 7 или по 10 капсулы в блистере, по 1 блистеру в пачке из картона.

Капсулы по 100 мг: по 7 или по 10 капсулы в блистере, по 1 блистеру в пачке из картона.

Капсулы по 150 мг: по 1 капсуле в блистере, по 2 или 4 блистеры в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ПАТ "Хімфармзавод "Красная звезда".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

61010, г. Харьков, ул. Гордієнківська, 1.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ФЛУКОНАЗОЛ-КР

(FLUCONAZOL-KR)

Состав:

действующее вещество: fluconazole;

1 капсула содержит флуконазола 50 мг, 100 мг или 150 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; крахмал кукурузный; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза;

оболочка:

капсулы по 50 мг - желатин, титана диоксид(Е 171), хинолиновый желтый(Е 104), эритрозин(Е 127);

капсулы по 100 мг - желатин, титана диоксид(Е 171), хинолиновый желтый(Е 104), эритрозин(Е 127);

капсулы по 150 мг -: титана диоксид(Е 171), тартразин(Е 102), желатин, глицерин, этил 4-гидроксибензоат(Е 214), вода очищенная.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 50 мг: твердые желатиновые капсулы с белым корпусом и крышечкой желтого цвета;

капсулы по 100 мг: твердые желатиновые капсулы с белым корпусом и крышечкой желтого цвета;

капсулы по 150 мг: твердые желатиновые капсулы желтого цвета;

Содержимое капсул - порошок белого или свиты белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код ATX J02A С01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов - мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом эго действия является подавление грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Кумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов в женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ в здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола разовый или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida(включая С.albicans, C.parapsilosis, С.tropicalis). C.glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C.krusei является к нему резистентной.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакодинамика - Фармакокинетика.

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола(примерно 1: 1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени - кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что отрицательно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., отличными вот С. Albicans видами, часто нечувствительными к флуконазолу(например Candida кrusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки(в соответствии с Европейским комитетом по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам).

Основываясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida. Они были разделены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят вот разделения на определенные виды в зависимости вот минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые наиболее часто ассоциируются с инфекциями в человека. Эти контрольные точки приведены нижет.

S - чувствительный;

R - резистентный;

α - контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят вот распределения на определенные виды в зависимости вот минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только для микроорганизмов, для которых не существует специфической контрольной точки;

- исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

ІЕ - доказательств того, является данный вид ли целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола являются подобными при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хороший всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при эго пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое(11-12%).

Флуконазол хороший проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. В пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочей в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов СYР2С9 и СYРЗА4, а также ингибитором изофермента СYР2С19.

Экскреция.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови делает возможным разовое применение препарата при вагинальном кандидозе. а также применение препарата 1 раз в неделю при вторых показаниях.

Почечная недостаточность.

В пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени - путем интраперитонеального диализа.

Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Дети.

Данные по фармакокинетике были оценены в 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования разового применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование при участии недоношенных новорожденных.

После введения 2-8 мг/кг флуконазола детям вот 9 месяцев до 15 течение AUC составляла около 38 мкг*время/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 временами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови, который составлял примерно 24 часа, был после разового применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте вот 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в пациентов этой возрастной группы составил около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенко при введении первой дозы составлял 24 часа(вот 9 до 36 часов); средний вес при рождении составлял 900 г(вот 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа(44-185) в первый день, затем снизился до 53 часов(30-131) на 7 день и до 47(27-68) на 13 день. Площадь под кривой(мкг * часов/мл) составляла 271(173-385) в первый день, увеличилась до 490(292-734) на 7 день, затем снизилась до 360(167-566) на 13 день. Объем распределения(мл/кг) составил 1183(1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184(510-2130) на 7 день и до 1328(1040-1680) на 13 день.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетические исследования проводили с участием 22 пациентов(в возрасте вот 65 течение), которые применяли 50 мг флуконазола перорально. 10 из участников одновременно применяли диуретики. Сmах составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4± 20,3 мкг * время/мл. Средний период полувыведения 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными в здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на Сmax и AUC. Также клиренс креатинина(74 мл/мин), процент флуконазола, который экскретировался с мочей в неизмененном виде(0-24 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола(0.124 мл/мин/кг) в пациентов данной возрастной группы были нижет, чем аналогичные показатели в более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики в пациентов пожилого возраста очевидно зависят вот параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение таких заболеваний во взрослых, как:

- криптококковый менингит;

-кокцидиоидоз;

- инвазивные кандидозы;

- кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

-хронический атрофический кандидоз(кандидоз, вызванный использованием зубных протезов), при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств;

- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не является уместной;

- кандидозный баланит, когда местная терапия не является уместной;

- дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда местная терапия не является уместной;

- дерматофитный онихомикоз, когда применение вторых лекарственных средств не является уместным.

Профилактика таких заболеваний во взрослых, как:

-рецидив криптококкового менингита в пациентов с высоким риском эго развития;

-рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода в пациентов с ВИЧ с высоким риском эго развития;

-снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза(4 или более случая в год);

-профилактика кандидозных инфекций в пациентов с длительной нейтропенией(например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети.

Применять лекарственное средство у форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно в возрасте вот 5 течение. Флуконазол применяют детям для лечения кандидозов слизистых оболочек(кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций в пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита в детей с высоким риском эго развития.

Терапию препаратом можно начинать к получения результатов культуральных и вторых лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания

Флуконазол-КР не следует назначат при индивидуальной повышенной чувствительности к флуконазолу или вторым веществам, подобным по своей химической структуре азольным соединениям.

Одновременное назначение терфенадина противопоказано больным, принимающим Флуконазол-КР. Пациентам, которые получают Флуконазол-КР, противопоказано назначение лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT и метаболизируются при помощи фермента CYP3A4(например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт", в пациентов, которые одновременно принимали флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QТ. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано(см. раздел "Противопоказания")

Терфенадин. Из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, в пациентов, которые применяют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было обнаружено удлинение интервала QТс. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). При применении флуконазола в дозах нижет 400 мг в день одновременно с терфенадином следует проводит тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин. Совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводит к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующие исследованя in vitro и in vivo не проводились. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводит к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводит к повышению черточка развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводит к повышению черточка развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и корректировки дозы.

Влияние вторых лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия показали, что одновременное употребление пищи, циметидин, антациды или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеют клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при эго пероральном применении.

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало период полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2С9 цитохрома Р450(CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP2С19. Кроме наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных нижет, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций вторых соединений, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после эго применения в связи с эго длительным периодом полувыведения.

Альфентанил. При одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может быть необходима коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S- амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A.fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты. Как и при применении вторых азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений(гематом, носового кровотечения, желудочно- кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2C9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время в пациентов, одновременно принимающих кумариновые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом. следует одновременно назначит терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установит надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает уровень карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости вот уровня эго концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция(нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов.

Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола(200 мг в сутки) и целекоксиба(200 мг) Сmax и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы. Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4(аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9(флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводит мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры(например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости вот эго концентрации.

Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови путем ингибирования CYP3A4.

Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и Р-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости вот уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус. Флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при эго пероральном применении путем угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости вот концентрации такролимуса.

Лозартан. Флуконазол угнетает метаболизм лозартана по отношению к эго активному метаболиту(Е- 31 74), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется постоянный мониторинг артериального давления в пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты. При одновременном применении с флуконазолом Сmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном(400 мг) Сmax и AUC фармакологически активного изомера S -(+) -ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно по сравнению с такими же показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальные исследования не проводились, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию вторых НПВП, которые метаболизируются CYP2C9(например напроксена. лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодический мониторинг побочных реакций и токсических проявлен, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и Cmin на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводит мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для исключения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон. Сообщалось о случае, когда в пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Отмена применения флуконазола, вероятно, вызвала усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина к 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир. Флуконазол повышает AUC и Сmax саквинавира приблизительно на 50% и 55% соответственно из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и из-за ингибирования Р-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может быть необходима коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины(хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и тольбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется частый контроль сахара в крови и соответствующее снижение дозы производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или имеют повышенный риск развития токсических проявлен теофиллина по вторым причинам, следует установит наблюдение относительно выявления признаков токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно через ингибирование CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в

плазме крови(например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А. Сообщалось, что в пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту(кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора главного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол(ингибитор CYP2C9 и CYP3A4). Одновременное применение вориконазола перорально(по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально(400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и АUС вориконазола в среднем к 57%(90% ДИ : 20%, 107%) и 79%(90% ДИ : 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит снижение ли дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводит наблюдения относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол повышает Cmax и АUС зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при эго пероральном применении. Период полувыведения зидовудина был также удлинен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, применяющими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин. В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг вторая при их одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы. Проводились 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела - на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд может ли влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Особенности применения

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии в детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому Флуконазол-КР не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза вторых локализаций(например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций относительно режима дозирования для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения вторых форм эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций относительно режима дозирования для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Гепатобиллиарная система. Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом в пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие

гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости вот общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, в которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установит тщательное наблюдение относительно развития более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на пекут(выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачем.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов черточка, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение вторых лекарственных средств, влияющих на интервал ВОТ.

Флуконазол-КР следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QТс и метаболизируются с помощью фермента СYР3А4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента СYР3А4 и пролонгирует интервал QТс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если в пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, что можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если в пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за эго состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента СYР2С9 и умеренным ингибитором фермента СYР3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента СYР2С19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются с участием СYР2С9, СYР2С19 и СYР3А4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы - галактозы, не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах(<200 мг/сут) нескольким сотням беременных в течение I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях в новорожденных(включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола(400-800 мг/сутки) в течение по крайней мере трех или более месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением

флуконазола и этими случаями не определена. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые потенциально угрожают жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает меньшей концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, которая составляет 200 мг или меньше.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или работу со вторыми механизмами не проводились.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применения препарата Флуконазол-КР. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать со вторыми механизмами.

Способ применения и дозы

Суточная доза флуконазола зависит вот вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно разового применения препарата. При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать к исчезновения клинических и лабораторных проявлен активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Препарат применяют перорально или внутривенно путем инфузии. Способ применения препарата зависит вот клинического состояния пациента. Нэт необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути эго применения с перорального на внутривенный и наоборот.

Капсулы следует глотать целыми. Прием препарата не зависит вот приема пищи.

Взрослые.

Криптококкоз.

- Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза - 200-400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет минимум 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

- Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита в пациентов с высоким риском эго развития : рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости вот состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сут.

Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза - 400 мг/сутки. Обычно рекомендованная продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

- Кандидоз ротоглотки : нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 7-21 день(к достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидоз пищевода : нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней(к достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут в течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить.

- Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней.

- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/сут. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости вот тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек в пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск эго развития.

- Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода : рекомендуемая доза составляет 100-200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций в пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней к ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3.

Генитальные кандидозы.

- Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.

Для уменьшения частоты возникновения повторного вагинального кандидоза можно применять дозу 150 мг 1 раз в месяц. Продолжительность лечения определяется индивидуально и составляет вот 4 до 12 месяцев.

Дерматомикозы.

- Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз. кандидозные инфекции кожи: рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2-4 недели. Лечение микоза стоп может длиться до 6 недель.

- Разноцветный лишай: рекомендованная доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель.

- Дерматофитный онихомикоз : рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать к тех пор, пока инфицированный ноготь не будет заменен здоровым. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей в пациентов может быть разной и зависеть вот возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Дети.

Применять лекарственное средство у форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно является возможным в возрасте вот 5 течение.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях во взрослых, длительность лечения зависит вот клинического и микологического ответа. Флуконазол-КР применяют 1 раз в сутки.

Дозировка препарата детям с нарушением функции почек приведенная нижет. Фармакокинетика флуконазола не исследовалась в детей с почечной недостаточностью.

Дети возрастом вот 12 течение.

В зависимости вот массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата(для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что в детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов в детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные о применении флуконазола детям. Если существует настоятельная необходимость применения препарата подросткам(в возрасте вот 12 до 17 течение), следует применять обычные дозы для взрослых.

Дети вот 5 до 11 течение.

Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза - 3 мг/кг/сутки. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости вот степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита в детей с высоким риском эго развития : доза составляет 6 мг/кг/сутки в зависимости вот степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов в пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3-12 мг/кг/сут в зависимости вот выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении(см. дозы для взрослых).

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости вот состояния функции почек(см. нижет).

Пациенты с почечной недостаточностью.

При разовом применении корректировать дозу флуконазола не требуется. Пациентам(включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости вот показан. После этого суточную дозу(в зависимости вот показания) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей.

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости вот клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печени, поскольку информации по применению флуконазола этой категории пациентов недостаточно.

Дети.

Применять лекарственное средство у форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно является возможным в возрасте вот 5 течение.

Передозировка

Получено сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

При передозировке следует провести симптоматическую поддерживающую терапию и в случае необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочей; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями(>1/10) являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы(АЛТ), аспартатаминотрансферазы(ACT) и щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и <1/10), нечасто(≥ 1/1000 и <1/100), редко(≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000), и частота неизвестна(невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

Расстройства со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт", удлинение интервала QT.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Гепатобилиарные расстройства.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы(АЛТ), аспартатаминотрансферазы(ACT), щелочной фосфатазы.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность. гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярные поражения.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: высыпания.

Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети.

Частота и характер побочных реакций и отклонений вот нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми во взрослых.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка.

Капсулы по 50 мг: по 7 или 10 капсулы в блистере, по 1 блистеру в пачке из картона.

Капсулы по 100 мг: по 7 или 10 капсулы в блистере, по 1 блистеру в пачке из картона.

Капсулы по 150 мг по 1 капсуле в блистере, по 2 или 4 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ПАО "Химфармзавод "Красная звезда".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

61010, г.: Харьков, ул. Гордиенковская, 1.