Ауротаз-Р

Инструкция по применению

(AUROTAZ-Р)

Состав

действующие вещества: piperacillin, tazobactam;

1 флакон содержит пиперацилину натрию эквивалентно пиперацилину 2 г, тазобактаму натрию эквивалентно тазобактаму 0,25 г(для дозирования 2,25 г) или

1 флакон содержит пиперацилину натрию эквивалентно пиперацилину 4 г, тазобактаму натрию эквивалентно тазобактаму 0,5 г(для дозирования 4,5 г).

Врачебная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого к желтоватому цвету в прозрачном стеклянном флаконе, закупоренном серой резиновой пробкой с алюминиевым колпачком типа Flip, - off, с пластиковой крышкой фиолетового цвета(для дозирования 2,25 г) или с пластиковой крышкой красного цвета(для дозирования 4,5 г).

Фармакотерапевтична группа. Комбинации пенициллинов, в том числе с ингибиторами бета-лактамаз. Код АТХ J01C R05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Піперацилін, полусинтетический антибиотик широкого спектра действия пеницилинового ряда, который подавляет активность бактерий путем ингибування формирования клеточной перепонки и синтеза клеточной стенки.

Тазобактам, бета-лактам, структурно похожий с пенициллинами, является ингибитором многих бета-лактамаз, которые обычно вызывают стойкость к пенициллинам и цефалоспоринив, но он не подавляет ферменты AmpC или метало-бета-лактамази. Тазобактам расширяет антибактериальный спектр пиперацилину, включать много бактерий, которые продуцируют бета-лактамазу, которые имеют стойкость к самому пиперацилину.

Фармакокінетичне/фармакодинамичне соотношения

Время, в течение которого концентрация в плазме крови превышает его минимальную ингибуючу концентрацию(% T>МIK) считается основным фактором, который определяет фармакодинамичну эффективность пиперацилину.

Механизм стойкости.

Существует два механизма стойкости до Ауротаз-Р, а именно:

· Инактивация пиперацилинового компонента бета-лактамазами, не какие ингибовани тазобактамом: бета-лактамази молекулярных классов В, С и D. Кроме того, тазобактам не защищает от бета-лактамаз широкого спектра действия(ESBLs) молекулярных классов А и D.

· Модификация пеницилинзвъязуючих белков(ПСБ), которое приводит к снижению родства пиперацилину с молекулярной мишенью у бактерии.

Кроме того, изменения проницаемости бактериальной мембраны, так же, как экспрессия многоканальных еффлюксних насосов, может повлечь или способствовать резистентности бактерий к Ауротаз-Р, особенно грамотрицательных бактерий.

Предельные значения.

EUCAST(Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности), установил клинические предельные значения МИК(минимальной ингибуючеи концентрации) для пиперацилину/тазобактаму(2009-12-02, v1). С целью тестирования антимикробной чувствительности установленная концентрация тазобактаму в 4 мг/л.

Чувствительность streptococci предусматривается, исходя из чувствительности к пенициллину.

Чувствительность staphylococci предусматривается, исходя из чувствительности к Оксациллину.

Чувствительность

Распространение приобретенной резистентности избранных штаммов может отличаться в зависимости от географического положения и времени для отдельных видов, потому желательно иметь локальную информацию относительно резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости, если локальное распространение резистентности ставит под сомнение целесообразность использования лекарственного средства для лечения по крайней мере некоторых типов инфекций, следует обратиться к эксперту.

Фармакокинетика.

Адсорбция.

Пиковые концентрации пиперацилину и тазобактаму после внутривенного введения(в течение больше 30 минут) в дозе 4,5 г представляет 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно.

Распределение.

Как пиперацилин, так и тазобактам приблизительно на 30 % связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками пиперацилину и тазобактаму не зависит от присутствия других соединений. Связывание с протеинами метаболитив тазобактаму незначительное.

Піперацилін и тазобактам свободно распространяются в тканях и жидкостях организма, в частности в интерстициальной жидкости, желчном пузыре, легких, желчи и костях. Концентрация в тканях в целом представляет от 50 % до 100 % сравнительно с плазменной. Как и в случае приема других препаратов из группы пенициллинов, распределение препарата в цереброспинальной жидкости низкое при условии, что у пациентов нет воспаления оболочек мозга.

Биотрансформация.

Піперацилін метаболизуеться к дезетилового метаболиту, который проявляет незначительную микробиологическую активность. Тазобактам метаболизуеться к микробиологически неактивного единственного метаболиту.

Выведение.

Піперацилін и тазобактам выводятся почками с помощью гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции. Піперацилін выводится быстро в неизмененном виде, 68 % принятой дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном почками, при этом 80 % принятой дозы в неизмененном виде, а остаток - в виде единственного метаболиту. Піперацилін, тазобактам и дезетилпиперацилин также секретируются в желчь. После введения одноразовой или многократных доз пиперацилину/тазобактаму здоровым добровольцам период полувыведения из плазмы представлял от 0,7 до 1,2 часа. Доза и длительность инфузии не влияли на этот показатель. Период полувыведения как пиперацилину, так и тазобактаму рос в случае снижения почечного клиренса. Введение тазобактаму значительно не влияло на фармакокинетику пиперацилину. Піперацилін уменьшает показатель выведения тазобактаму.

Особенные популяции пациентов.

Периоды полувыведения пиперацилину и тазобактаму увеличиваются приблизительно на 25 % и 18 %, соответственно у пациентов с циррозом печенки сравнительно со здоровыми людьми.

Период полувыведения пиперацилину и тазобактаму увеличивается в случае снижения клиренса креатинина. При уровне клиренса креатинина ниже 20 мл/хв наблюдается увеличение периода полувыведения в 2 разы для пиперацилину и в 4 разы для тазобактаму сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Путем гемодиализа выводится от 30 % до 50 % пиперацилину/тазобактаму, а также дополнительно 5 % тазобактаму выводится в виде метаболиту. В результате перитонеального диализа выводит приблизительно 6 % и 21 % дозы пиперацилину и тазобактаму соответственно, в том числе до 18 % дозы тазобактаму выводится в виде метаболиту.

Педиатрическая популяция

При исследовании фармакокинетики в данной возрастной группе приблизительный показатель клиренса у пациентов в возрасте от 9 месяцев до 12 лет сравнивали с показателем у взрослых. Средний показатель для возрастной группы(среднеквадратичное отклонение) представлял 5,64(0,34) мл/хв/кг. Приблизительный клиренс пиперацилину для пациентов в возрасте от 2 до 9 месяцев представлял 80 % от этого значения. Средний для возрастной группы объем распределения пиперацилину(среднеквадратичное отклонение) представлял 0,243(0,011) л/кг и не зависел от возраста.

Пациенты пожилого возраста

Средний показатель периода полувыведения пиперацилину и тазобактаму у пациентов пожилого возраста, сравнительно с более молодыми людьми, был длиннее на 32 % и 55 % соответственно. Эта разница, вероятно, вызванная вековыми изменениями в клиренсе креатинина.

Раса

Разница между фармакокинетикой пиперацилину и тазобактаму у азиатских(n=3D9) и европейских(n=3D9) здоровых добровольцев, которым вводили разовую дозу 4,5 г, замеченной не было.

Клинические характеристики

Показание

Ауротаз-Р показан для лечения следующих инфекций у взрослых и детей в возрасте от 2 лет:

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет:

- тяжелая пневмония(включая госпитальную и вентиляционную пневмонию);

- усложненные инфекции мочевыводящих путей(включая пиелонефрит);

- усложнены внутрибрюшные инфекции;

- усложненные инфекции кожи и мягких тканей(в том числе инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы).

Лечение пациентов с бактериемией, которая имеет место в сочетании, или может быть связана с любой из отмеченных выше инфекций.

Ауротаз-Р можно применять для лечения у пациентов с нейтропенией и лихорадкой, вероятно вызванных бактериальной инфекцией.

Деть в возрасте от 2 до 12 лет:

- усложнены внутрибрюшные инфекции.

Ауротаз-Р может быть использован для лечения у педиатрических пациентов с нейтропенией и лихорадкой, вероятно вызванных бактериальной инфекцией.

Необходимо руководствоваться официальными рекомендациями относительно применения антибактериальных препаратов.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу, антибактериальным средствам группы пенициллинов или вспомогательных веществ.

Острые тяжелые аллергические реакции на любые другие бета-лактамни средства в анамнезе(например, цефалоспорини, монобактами или карбапенеми).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Недеполяризующие миорелаксанты. Одновременное применение пиперацилину из векуронием приводит к пролонгации нервно-мышечной блокады. Учитывая подобный механизм действия ожидается, что нервно-мышечная блокада, вызванная любым неполяризационным миорелаксантом, может быть пролонгирована при введении пиперацилину.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном приложении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими препаратами, которые могут влиять на систему коагуляции крови, в том числе на функцию тромбоцитов, следует регулярно проводить контроль коагуляционных проб.

Метотрексат. Піперацилін может уменьшить выведение метотрексату. У пациентов, которые принимают метотрексат, нужно контролировать его уровень в сыворотке крови.

Пробенецид. Как и в случае с другими препаратами пеницилиновой группы, одновременное применение пробенециду и препарату Ауротаз-Р приводит к пролонгации периода полувыведения и уменьшения почечного клиренса как пиперацилину, так и тазобактаму. Однако это не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови ни одного из препаратов.

Аминогликозиды. Піперацилін отдельно или из тазобактамом существенно не изменяет фармакокинетику тобрамицину у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением почечной функции от легкого к средней степени. Фармакокинетика пиперацилину, тазобактаму и метаболиту M1 также существенно не изменялась при введении тобрамицину.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдается инактивация тобрамицину и гентамицину пиперацилином.

Информацию относительно совместимого применения пиперацилину/тазобактаму с аминогликозидами см. в разделах "Несовместимость" и "Способ применения и дозы".

Ванкомицин. Фармакокінетичних взаимодействий между пиперацилином/тазобактамом и ванкомицином замечено не было.

Влияние на лабораторные анализы. Как и при применении других препаратов пеницилиновой группы, результатом применения лекарственного средства Ауротаз-Р может стать ошибочно-позитивная реакция на присутствие глюкозы в моче(при определении неферментативным методом). Следовательно, во время терапии Ауротаз-Р рекомендуется ферментативный метод измерения глюкозы в моче.

Некоторые химические методы измерения белка в моче могут показать ошибочно-позитивные результаты. На измерение белка с помощью тестовой полоски влияние отсутствует.

Прямая проба Кумбса может быть позитивной.

Позитивные результаты вышеприведенных анализов у пациентов, которые принимают Ауротаз-Р, необходимо подтверждать другими диагностическими методами.

Особенности применения

Избирая данное лекарственное средство для лечения конкретного пациента, следует принимать во внимание целесообразность использования полусинтетического пенициллина широкого спектра действия на основе таких факторов как серьезность инфекции и распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам.

Перед началом терапии Ауротаз-Р следует тщательным образом исследовать пациента на наличие предыдущих реакций гиперчувствительности к пенициллинам, других бета-лактамних средств(например, цефалоспоринив, монобактамив или карбапенемив) и других аллергенов. Были зарегистрированы серьезные, а иногда ‒ с летальным следствием реакции гиперчувствительности(анафилактические/анафилактоидни, включая шок) у пациентов, которые получали терапию пенициллинами, в том числе лекарственным средством с действующим веществом пиперацилин/тазобактам. Эти реакции более вероятны у лиц с чувствительностью до несколько аллергенов в анамнезе. Серьезные реакции гиперчувствительности требуют отмены антибиотика, также может понадобиться введение адреналина и другие мероприятия неотложной помощи.

Ауротаз-Р может повлечь серьезные кожные побочные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами, а также острый генерализован экзантематозный пустулезный дерматит. Если у пациентов развивается сыпь на коже, они должны быть под тщательным надзором, в случае прогресса применение лекарственного средства должно быть прекращено.

В случае возникновения тяжелой персистуючеи диареи следует учитывать возможность развития псевдомембранозного колита, вызванного антибиотиками, что представляет угрозу для жизни. Его симптомы могут проявиться под время или после антибактериального лечения. В таких случаях следует немедленно прекратить применение препарата.

Лечение Ауротаз-Р может привести к появлению резистентных организмов, которые в свою очередь могут повлечь суперинфекцию.

У некоторых пациентов, которые принимали бета-лактамни антибиотики, наблюдались симптомы кровотечения. Иногда подобные реакции были связаны с нарушениями коагуляции, а именно: времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени. Чаще всего подобные нарушения наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью. В случае выявления кровотечения введения антибиотиков следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Поскольку во время пролонгированной терапии могут развиться лейкопения и нейтропения, следует проводить периодический мониторинг показателей крови.

Как и в случае приема других препаратов из группы пенициллинов, при превышении рекомендованных доз у пациентов(особенно у пациентов с нарушенной функцией почек) возможное появление неврологических осложнений, в виде нервно-мышечного возбуждения или судорог.

Данный лекарственный препарат содержит натрий, потому это следует принимать во внимание больным, которые находятся на диете с низким содержимым натрия.

У пациентов с низким уровнем калия в организме или в тех, кто принимает калийзнижувальни препараты, может развиться гипокалиемия. У таких больных нужно периодически контролировать электролитный баланс.

Почечная недостаточность.

Учитывая потенциальную нефротоксичность, у больных с почечной недостаточностью или у пациентов, которые находятся на гемодиализе, пиперацилин/тазобактам следует применять с осторожностью. Внутривенные дозы и интервалы введения должны быть откорректированы в соответствии со степенью нарушения функции почек.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. На данное время не существует или есть ограниченного количества данных относительно применения Ауротаз-Р беременным женщинам. Исследования на животных показали наличие токсичного влияния на плод, однако тератогенность отсутствовала при дозах, токсичных для материнского организма. Піперацилін и тазобактам проникает через плаценту. Ауротаз-Р можно применять в период беременности лишь тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и плода.

Период кормления груддю. Піперацилін в незначительных концентрациях проникает в грудное молоко. Концентрацию тазобактаму в грудном молоке не исследовали. Лечение женщин в период кормления груддю данным лекарственным средством показано лишь в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и ребенка.

Фертильность. Исследования на крысах показали, что внутрибрюшное введение тазобактаму или комбинации пиперацилину/тазобактаму не делает влиянию на репродуктивную функцию и способность к оплодотворению.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не установлено.

Способ применения и дозы

Дозирование.

Доза и частота введения лекарственного средства Ауротаз-Р зависят от тяжести и локализации инфекции, а также вероятных возбудителей.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет.

Инфекции.

Обычная доза препарата Ауротаз-Р(4 г пиперацилину/0,5 г тазобактаму) представляет 4,5 г каждые 8 часы.

При госпитальной пневмонии и бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией рекомендованная доза представляет 4 г пиперацилину/0,5 г тазобактаму каждые 6 часы. Данная схема введения также может быть применена для лечения пациентов с особенно тяжелыми формами других выявленных инфекций.

В таблице ниже приведена рекомендованная частота применения для взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с указанием показаний или состояний :

Пациенты с почечной недостаточностью.

Внутривенную дозу необходимо откорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже(необходимо проверять состояние каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом откорректированы) :

В связи с тем, что гемодиализ выводит 30-50 % пиперацилину за 4 часы, необходимо вводить одну дополнительную дозу пиперацилину/тазобактаму 2 г/0,25 г после каждого сеанса диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы не нужна.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или значением клиренса креатинина свыше 40 мл/хв коррекция дозы не нужна.

Деть в возрасте от 2 до 12 лет.

Инфекции.

В таблице ниже приведена рекомендованная частота применения и дозирования в соответствии с массой тела детей в возрасте от 2 до 12 лет с указанием показаний или состояний :

* Не превышать максимальную дозу 4,5 г введенную в течение 30 минут.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Внутривенную дозу необходимо откорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже(необходимо проверять состояние каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом откорректированы) :

Для детей на гемодиализе необходима одна дополнительная доза в 40 мг пиперацилину/5 мг тазобактаму на кг массы тела после каждой процедуры диализа.

Деть в возрасте до 2 лет.

Эффективность и безопасность Ауротаз-Р для лечения детей в возрасте до 2 лет не установлена.

Данные контролируемых клинических исследований отсутствуют.

Длительность лечения.

Обычно длительность лечения для большинства показаний представляет 5-14 дни. Однако для определения длительности лечения нужно руководствоваться состоянием больного, тяжестью инфекции, результатами клинического и бактериологического обследования.

Инструкция из приготовления раствора для внутривенного приложения.

Приготовление раствора для внутривенного приложения необходимо проводить в асептических условиях. Перед применением приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие механических включений и признаков изменения цвета. Следует использовать только прозрачный и свободный от механических включений раствор.

Содержимое флакона необходимо развести растворителем в количестве, указанном в таблице ниже. Стряхивать флакон к полному растворению порошка. Во время постоянного стряхивания возобновление раствора происходит в течение 5-10 минут.

* Совместимые растворители для возобновления:

- Стерильная вода для ін'єкцій1

- 0,9 % раствор натрия хлорида

- 5 % водный раствор глюкозы

1 Максимальный рекомендованный объем стерильной воды для инъекций на одно дозирование 50 мл.

Возобновленные растворы должны быть изъяты из флакона с помощью шприца. Если возобновление раствора проведено в соответствии с рекомендациями, исключением содержимого флакона с помощью шприца обеспечит доступность заявленного количества пиперацилину/тазобактаму. Возобновленные растворы могут быть дополнительно разведены к необходимому объему(от 50 мл до 150 мл) с одним из следующих совместимых растворителей :

- Стерильная вода для инъекций

- 0,9 % раствор натрия хлорида

- 5 % водный раствор глюкозы.

Деть.

Препарат применять детям в возрасте от 2 лет.

Передозировка

Симптомы. Сообщалось о передозировке препарата. Большинство таких случаев, включая тошноту, блюет и диарею, наблюдались при введении обычных рекомендованных доз. У пациентов может наблюдаться нервно-мышечное возбуждение или судороги при превышении рекомендованных доз для внутривенного введения(особенно у больных с почечной недостаточностью).

Лечение. В случае передозировки дальнейшее введение пиперацилину/тазобактаму нужно прекратить. Специфический антидот неизвестен.

Лечение - пидтримуюче и симптоматическое, в зависимости от состояния пациента.

Чрезмерную концентрацию пиперацилину или тазобактаму в сыворотке крови можно уменьшить путем гемодиализа.

Побочные реакции

Чаще всего сообщали о такой побочной действия препарата как диарея(наблюдается в 1 из 10 пациентов). Среди самых серьезных побочных реакций есть псевдомембранозный колит и токсичный эпидермальный некролиз, которые наблюдались в от 1 до 10 пациентов с 10000.

В большинстве случаев косвенные действия при применении препарата Ауротаз-Р не были тяжелыми(диарея, блюет, тошнота, высыпание), переносились пациентами, не нуждаясь отмены. Частота возникновения панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стівенса-Джонсона не может быть оценена на основе имеются на данное время данных.

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции классифицированы за классами систем органов в преимущественно применимых сроках MedDRA. Даны о побочных реакциях, нижеприведенных, за частотой их возникновения в порядке снижения тяжести.

Побочные реакции отмеченные за частотой возникновения: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100); редко(≥ 1/10000 к < 1/1000) и частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

* Побочные реакции, определенные в постмаркетинговый период.

Терапия пиперацилином была связана с увеличением числа случаев лихорадки и сыпи у больных муковисцидозом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период после регистрации препарата является важным мероприятием. Они дают возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых побочных реакциях к государственным органам здравоохранения.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в сухом недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C.

После растворения препарат пригоден для применения в течение 24 часов при хранении в холодильнике при температуре 2-8 °С.

Несовместимость

Нельзя смешивать препарат Ауротаз-Р с другими лекарственными средствами в одном шприце или инфузионном флаконе, кроме как с отмеченными в разделе "Способ применения и дозы".

Если Ауротаз-Р необходимо применять одновременно с другим антибиотиком(например, с аминогликозидами), препараты следует вводить отдельно. Смешивание бета-лактамних антибиотиков с аминогликозидами in vitro может привести к существенной инактивации аминогликозида.

Ауротаз-Р не следует смешивать с другими веществами в шприце или флаконе для инфузий, поскольку совместимость не установлена.

Через наличие химической нестабильности Ауротаз-Р не следует применять в растворах, что содержит только бикарбонат натрия.

Ауротаз-Р не следует добавлять к препаратам крови или гидролизату альбумина.

Упаковка

По 2,25 г или 4,5 г порошка в стеклянном флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ауробіндо Фарма Лімітед, Юніт- XII/Aurobindo Pharma Limited Unit XII, India.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Сарвей № 314, поселок Бачупаллі, Кутубуллапур Мандал, округ Ранга Редді, Хайдарабад, Штат Теленгана, 500090, Индия/Survey Number 314, Bachubally(Village), Quthbullapur(Mandal), R.R. District, Hyderabad, Telangana State, 500 090, India.