Флуконазол

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФЛУКОНАЗОЛ

(FLUCONAZOL)

Состав

действующее вещество: флуконазол;

1 мл раствора содержит 2 мг флуконазолу;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, динатрию едетат, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтична группа. Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол ― противогрибковое средство класса триазолив. Первичным механизмом его действия является притеснение грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання, опосредствованного цитохромом Р450, который является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового ергостеролу. Аккумуляция 14-альфа-метил-стеролів метила коррелирует с дальнейшей потерей ергостеролу мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазолу. Флуконазол более селективный к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазолу в дозе 50 мг на сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерону в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг на сутки не проявляет клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона(АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазолу разовый или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность относительно видов Candida, которые встречаются чаще(включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis) всего. C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei к нему резистентная.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемических плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольних противогрибковых средств. Флуконазол имеет высокую минимальную ингибуючу концентрацию против штаммов грибов, которые имеют один или больше механизмы резистентности, которая негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития кандидозной суперинфекции, Candida spp вызванной другими, не C. albican, видами, что часто нечувствительные к флуконазолу(например, C.krusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства флуконазолу подобные при внутривенном и пероральном приложении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном приложении, а уровень флуконазолу в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазолу в плазме крови, которая достигается при внутривенном введении препарата. Одновременное употребление еды не влияет на всасывание препарата при его пероральном приложении. Максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) достигается через 0,5-1,5 часы после приема препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на 2-й день лечения при применении в 1-й день погрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равняется общему содержимому жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое(11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазолу в слюне и мокротинни подобный концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазолу в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазолу в коже, что превышают сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазолу после 12 дней лечения представляла 73 мкг/г, а через 7 дни по завершению лечения ― 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазолу на 7-й день лечения представляла 23,4 мкг/г, через 7 дни после применения следующей дозы ― 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазолу в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю представляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г у пациентов при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцы по завершению терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизуеться незначительной мерой. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазолу екскретуеться с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также ингибитором изоферменту CYP2С19.

Экскреция.

Период полувыведения флуконазолу из плазмы крови представляет приблизительно 30 часы. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы оказывается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазолу пропорционален к клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитив не выявлено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при влагалищном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика в период кормления груддю.

Исследования фармакокинетики проводили у женщин, которые кормили груддю или временно или полностью прекратили грудное выкармливание своих младенцев. Оценивали концентрацию флуконазолу в сыворотке крови и грудном молоке в течение 48 часов после одноразовой дозы 150 мг Флуконазолу. Флуконазол был выявлен в грудном молоке при средней концентрации приблизительно 98 % от той, которая определена в сыворотке материнской крови. Средняя пиковая концентрация в грудном молоке была 2,61 мг/л через 5,2 часы после принятия дозы. Ожидаемая суточная доза для младенцев флуконазолу, что может быть получена с грудным молоком(при среднем потреблении молока 150 мл/кг на сутки) на основе средней концентрации в молоке складывает 0,39 мг/кг на сутки, которые представляют приблизительно 40 % от рекомендованной дозы для новорожденных(<2 недель) или 13 % рекомендованной дозы для детей при кандидозе слизистых оболочек.

Фармакокинетика при почечной недостаточности.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени(скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/хв) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазолу. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и меньшей мерой - путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часы снижает уровень флуконазолу в плазме крови приблизительно на 50 %.

Фармакокинетика у детей.

После введения 2-8 мг/кг флуконазолу детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет площадь под фармакологической кривой "концентрация - время"(AUC) представляла приблизительно 38 мкг·час/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного приложения средний период полувыведения флуконазолу из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения представлял 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови, что представлял приблизительно 24 часы, наблюдался после разового применения флуконазолу. Этот показатель является сравнимым с периодом полувыведения флуконазолу из плазмы крови после разового применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы представлял приблизительно 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазолу новорожденным ограничивается фармакокинетичними исследованиями недоношенных детей со сроком гестации приблизительно 28 недели. Средний возраст ребенка при введении первой дозы представлял 24 часы(от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении представляла 900 г(от 750 до 1100 г). Максимум 5 внутривенные инъекции флуконазолу в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часы. Средний период полувыведения представлял 74 часы(от 44 до 85 часов) в 1-й день, потом уменьшился до 53 часов(от 30 до 131 часа) на 7-й день и до 47(от 27 до 68 часов) ― на 13-й день. Площадь под кривой AUC(мкг·часов/мл) представляла 271(от 173 до 385) в первый день, увеличилась до 490(от 292 до 734) на 7-й день, потом уменьшилась до 360(от 167 до 566) на 13-й день. Объем распределения(мл/кг) представлял 1183(от 1070 до 1470) в 1-й день, увеличивался до 1184(от 510 до 2130) на 7-й день и 1328(от 1040 до 1680) ― на 13-й день.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокінетичне исследования проводили при участии пациентов в возрасте от 65 лет, которые применяли 50 мг флуконазолу перорально. Cmax представляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазолу. AUC в среднем представляла 76,4±20,3 мкг·час/мл. Средний период полувыведения - 46,2 часы. Эти фармакокинетични показатели более высоки сравнительно с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина(74 мл/хв), процент флуконазолу, что екскретувався с мочой в неизмененном виде(0-24 часы, 22 %) и почечный клиренс флуконазолу(0,124 мл/хв/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики

Показание

Лечение таких грибковых инфекций у взрослых:

- криптококовий менингит;

- кокцидiоїдоз;

- инвазивные кандидозы;

- кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

- хронический атрофический кандидоз ротовой полости(кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены ротовой полости или местной терапии.

Профилактика таких заболеваний у взрослых:

- рецидив криптококового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

- рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

- профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией(например, у пациентов с злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или у пациентов при трансплантации гемопоетичних стволовых клеток).

Флуконазол можно применять детям от роду для лечения кандидозов слизистых оболочек(кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как пидтримуючу терапию для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом можно начинать к получению результатов культуральных и другим лабораторным исследованиям, однако по получении таких результатов антибактериальную терапию следует откорректировать соответствующим образом.

Противопоказание

Гиперчувствительность к флуконазолу, других азольних соединений или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение флуконазолу и терфенадину пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг на сутки и выше(согласно результатам исследования взаимодействия многократного приложения).

Одновременное применение флуконазолу и лекарственных средств, которые продлевают интервал QT и метаболизуються с помощью фермента цитохромом P450(CYP) 3А4 (например, цизаприду, астемизолу, пимозиду, хинидину и эритромицину).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано совместимое применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств:

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" у пациентов, которые одновременно применяли флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное приложение 200 мг флуконазолу 1 раз в сутки и 20 мг цизаприду 4 разы на сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприду в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазолу и цизаприду противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Терфенадин: через случаи развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, которые применяли азольни противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведенные исследования взаимодействия этих препаратов. В процессе одного исследования при применении флуконазолу в дозе 200 мг на сутки не было выявлено удлинение интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазолу в дозах 400 мг и 800 мг на сутки продемонстрировало, что применение флуконазолу в дозах 400 мг на сутки или выше значительно повышает уровень терфенадину в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместимое применение флуконазолу в дозах 400 мг или выше из терфенадином противопоказанное(см. раздел "Противопоказания"). При применении флуконазолу в дозах ниже 400 мг на сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемізол: совместимое применение флуконазолу и астемизолу может уменьшить клиренс астемизолу. Вызвано этим повышение концентрации астемизолу в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу и астемизолу противопоказано.

Пимозид и хинидин : совместимое применение флуконазолу и пимозиду или хинидину может приводить к притеснению метаболизма пимозиду или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозиду или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Одновременное применение флуконазолу и пимозиду или хинидину противопоказанное.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазолу может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств:

Галофантрин: флуконазол может повлечь повышение концентрации галофантрину в плазме крови за счет притеснения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности(удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт") и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместимое применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств требует осторожности:

Амиодарон: одновременное применение флуконазолу из амиодароном может увеличивать интервал QT. С особенной осторожностью следует применять такую комбинацию в случае необходимости одновременного применения амиодарону и флуконазолу в высоких дозах(800 мг).

Совместимое применение флуконазолу и нижеозначенных лекарственных средств требует осторожность и корректировки дозы :

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия продемонстрировали, что пероральное применение флуконазолу одновременно с употреблением еды, приемом циметидину, антацидов или с дальнейшим облучением всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазолу.

Рифампіцин: одновременное применение флуконазолу и рифампицину приводило к снижению AUC на 25 % и сокращало период полувыведения флуконазолу на 20 %. Потому для пациентов, которые применяют рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазолу.

Гідрохлоротіазид: одновременное многократное применение гидрохлоротиазиду здоровым добровольцам, которые получали флуконазол, повышало концентрацию флуконазолу в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазолу для пациентов, которые одновременно получают мочегонные средства.

Влияние флуконазолу на другие лекарственные средства.

Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2C9 и 3A4 цитохрому P450(CYP). Он также является мощным ингибитором изоферменту CYP 2С19. Дополнительно к наблюдаемым/документально подтвержденным взаимодействиям, которые описаны ниже, при одновременном приложении из флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, что метаболизуються CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4. Потому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов. Пригнічувальна действие флуконазолу на ферменты хранится в течение 4-5 суток после его приложения в связи с его длительным периодом полувыведения.

Альфентаніл: во время одновременного применения альфентанилу в дозе 20 мкг/кг и флуконазолу в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось увеличение в 2 разы AUC10, возможно, через ингибування CYP 3A4. Может быть необходимым корректировки дозы альфентанилу.

Амітриптилін, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилину и нортриптилину. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилину та/або S- амитриптилину в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилину/нортриптилину.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазолу и амфотерицину В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом дало такие результаты: небольшой адитивний противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в процессе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольних противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазолу и варфарину сообщалось о случаях развития кровотечений(гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазолу и варфарину наблюдалось двукратное повышение в 2 разы протромбинового времени, вероятно, в результате притеснения метаболизма варфарину через CYP 2С9. Следует тщательным образом контролировать протромбиновий время у пациентов, которые одновременно применяют кумариновые антикоагулянты или инданедион. Может быть необходимой коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодіазепіни короткого действия, например мидазолам, триазолам: применение флуконазолу после перорального применения мидазоламу приводило к значительному повышению концентрации мидазоламу и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазолу в дозе 200 мг и мидазоламу в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения мидазоламу в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазолу в дозе 200 мг на сутки и 0,25 мг триазоламу перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения триазоламу

в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазолу и триазоламу наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазоламу.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор по состоянию пациента.

Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепину и вызывает повышение уровня карбамазепину в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепину. Может быть необходимым корректировки дозы карбамазепину в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов : некоторые антагонисты кальция(например, нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизуються ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендованный тщательный мониторинг относительно развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазолу(200 мг на сутки) и целекоксибу(200 мг) Cmax и AUC целекоксибу повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксибу и флуконазолу может быть необходимым уменьшения дозы целекоксибу вдвое.

Циклофосфамід: одновременное применение циклофосфамиду и флуконазолу приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, принимая во внимание риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазолу. К тому же в исследовании при участии здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к притеснению дыхания, потому следует тщательным образом контролировать состояние пациента. Может быть необходимой коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази : совместимое применение флуконазолу и ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP 3A4(аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази, что метаболизуються CYP 2C9(флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолизу. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательным образом наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолизу и проводить мониторинг уровня креатинкинази. В случае значительного повышения уровня креатинкиази, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применения ингибиторов ГМГ- КoA- редуктази следует прекратить.

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP 3A4, такие как флуконазол, увеличивают плазменные концентрации олапарибу и их одновременное приложение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапарибу ограничивают дозами 200 мг 2 разы на сутки.

Иммуносупрессоры(например, циклоспорин, еверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазолу в дозе 200 мг на сутки и циклоспорину в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорину в зависимости от его концентрации.

Еверолімус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, известно, что флуконазол может повышать концентрацию еверолимусу в сыворотке крови через притеснение CYP 3А4.

Сиролімус: флуконазол повышает концентрацию сиролимусу в плазме крови, вероятно, путем притеснения метаболизма сиролимусу ферментом CYP 3A4 и P- гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимусу в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролімус: флуконазол может повышать концентрации такролимусу в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном приложении через притеснение метаболизма такролимусу ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимусу не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышены уровни такролимусу ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимусу для перорального приложения следует снижать в зависимости от концентрации такролимусу.

Лозартан: флуконазол подавляет метаболизм лозартану к его активному метаболиту
( E - 31 74), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартану. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазолу может быть необходимым корректировки дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП) : при одновременном приложении из флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофену повышались на 23 % и 81 % соответственно сравнительно с соответствующими показателями при применении только флурбипрофену. Аналогично при одновременном применении флуконазолу с рацемическим ибупрофеном(400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S -(+) -ибупрофену повышались на 15 % и 82 % соответственно сравнительно с такими показателями при применении только рацемического ибупрофену.

Флуконазол может повышать системную экспозицию других НПЗП, что метаболизуються CYP 2C9(например, напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсичных проявлений, связанных из НПЗП. Может нуждаться корректировка дозы НПЗП.

Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоину в печенке. Одновременное многократное приложение 200 мг флуконазолу и 250 мг фенитоину внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоину на 75 % и минимальной концентрации в плазме крови(Сmin) на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоину в сыворотке крови для избежания развития токсичного действия фенитоину.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печенки при применении преднизону развилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазолу, вероятно, повлекло усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизону. Следует тщательным образом следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутину в сыворотке крови, которая приводит к увеличению AUС рифабутину до 80 %. При одновременном применении флуконазолу и рифабутину сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсичного действия рифабутину.

Саквінавір: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавиру приблизительно на 50 % и 55 % соответственно через притеснение метаболизма саквинавиру в печенке ферментом CYP3A4 и через ингибування P- гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, потому они могут быть выраженнее. Может быть необходимым корректировки дозы саквинавиру.

Производные сульфонилсечевини : при одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилсечевини(хлорпропамиду, глибенкламиду, глипизиду и толбутамиду) при их приложении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилсечевини при одновременном приложении из флуконазолом.

Теофиллин: применение флуконазолу по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсичных проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить надзор относительно выявления признаков развития токсичного действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка : флуконазол, вероятно, через ингибування CYP 3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови(например, винкристину и винбластину), которая приводит к развитию нейротоксичных эффектов.

Вітамін А : сообщалось о единичном случае, когда одновременное применение трансретиноевой кислоты(кислотная форма витамина А) и флуконазолу, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы(ЦНС) в форме псевдотумору головного мозга, что исчезли потом отмены флуконазолу. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол(ингибитор CYP 2С9, CYP 2С19 и CYP 3А4) : одновременное применение вориконазолу перорально(по 400 мг каждые 12 часы в течение 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 часы в течение 2,5 дней) и флуконазолу перорально(400 мг в 1-й день, потом по 200 мг каждые 24 часы в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и AUC вориконазолу в среднем до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, или приводит снижение дозы та/або частоты применения вориконазолу или флуконазолу к устранению такого эффекта. При применении вориконазолу потом флуконазолу следует проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциируемых из вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудину на 84 % и 74 % соответственно, что предопределено снижением клиренса зидовудину приблизительно на 45 % при его пероральном приложении. Период полувыведения зидовудину был также продлен приблизительно на 128 % после применения комбинации флуконазолу и зидовудину. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудину. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудину.

Азитроміцин: оценивали влияние азитромицину и флуконазолу на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом приложении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетичних взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы: при применении флуконазолу в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазолу в дозе 200 мг на сутки наблюдалось увеличение АUС етинилестрадиолу на 40 % и левоноргестрелу - на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазолу в отмеченных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Івакафтор: сопутствующее приложение из ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтору в 3 разы, а гидроксиметиливакафтору(M1) - в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтору до 150 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения

Дерматофітія. Для лечения дерматофитии у детей флуконазол за эффективностью не превышает гризеофульвин и общий показатель эффективности представляет менее 20 %. Потому препарат не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококоз. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения криптококозу других локализаций(например, легочного криптококозу и криптококозу кожи) недостаточно, потому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазолу для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидiоїдомiкоз, гистоплазмоз и кожано-лимфатический споротрихоз, недостаточно, потому рекомендаций относительно дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушениями функции почек препарат следует применять с осторожностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Недостаточность надпочечников.

Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это, хотя и редко, также касается флуконазолу. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе "см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Гепатобіліарна система. Пациентам с нарушениями функции печенки препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазолу ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазолу, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, оборотна, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, в которых при применении флуконазолу наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печенки, следует установить тщательный надзор относительно развития более тяжелого поражения печенки.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печенку(например, выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, блюет и желтуха). В таком случае применения флуконазолу следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторый азол, в том числе и флуконазол, ассоциируется с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Флуконазол продлевает интервал QT путем притеснения Калиевого Канала Внутреннего выпрямления(Ikr ). Удлинение интервала QT в результате действия других лекарственных средств(например, амиодарону) может усиливаться путем притеснения фермента CYP3A4 цитохрома P450. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" при применении препарата. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, которые влияют на интервал QТ. У пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью наблюдается повышенный риск возникновения угрожающих для жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное приложение вместе с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QTс и метаболизуються с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказанное.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрину и флуконазолу не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазолу редко сообщалось о развитии таких ексфолиативних кожных реакций, как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДОМ более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, что можно связать с применением флуконазолу, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательным образом наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применения флуконазолу следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP 2C9 и CYP 3А4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP 2C19. Следует наблюдать по состоянию пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, что метаболизуються при участии CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.

Терфенадин. Следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациента при одновременном применении терфенадину и флуконазолу в дозе менее 400 мг на сутки.

Вспомогательные вещества. 1 мл лекарственного средства содержит 9 мг хлорида натрия(эквивалент 0,154 ммоль натрия). Это следует учитывать, назначая препарат пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Существует повышенный риск спонтанного аборта у женщин, которые получали флуконазол в течение I триместру беременности.

Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях в новорожденных(включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего темечка, искривления бедра, плечелучевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазолу(400-800 мг на сутки) в течение по крайней мере 3 или больше месяцев для лечения кокцидiоїдозу. Связь между применением флуконазолу и этими случаями не определена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Даны, полученные во время одноразового или повторного применения флуконазолу в обычных дозах(< 200 мг на сутки) нескольким сотням беременных женщин в течение I триместру беременности, не продемонстрировали повышенного риска возникновения побочных реакций в плода.

Не следует применять обычные дозы флуконазолу и проводить короткодлительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазолу та/або проводить длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые могут угрожать жизни.

Кормление груддю.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, близкой до уровня в плазме крови.

Кормление груддю можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазолу, что представляет 150 мг или меньше.

Кормить груддю не рекомендуется при многократном применении флуконазолу или при применении его в высоких дозах.

Фертильность.

Флуконазол не влияет на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Доза флуконазолу зависит от вида и тяжести грибковой инфекции.

При необходимости многократного применения препарата лечения инфекций следует продолжать к исчезновению клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная длительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Флуконазол применяют, в зависимости от врачебной формы, перорально или внутривенно путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его приложения из перорального на внутривенный и наоборот.

Раствор для инфузий следует вводить со скоростью, которая не превышает 10 мл/мин.

Совместимость препарата.

Препарат совместим с:

- 5 % и 20 % раствором глюкозы;

- раствором Рінгера;

- раствором Хартмана;

- раствором калия хлорида в глюкозе;

- 4,2 % и 5 % раствор натрия бикарбоната;

- 3,5 % раствором Амінозину/Aminosyn®;

- 0,9 % раствором натрия хлорида;

- 6,36 % раствором для интраперитонеального диализа Діалафлекс.

Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из отмеченных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими средствами не описаны, не рекомендуется смешивать флуконазол с другими препаратами перед инфузией.

Раствор для внутривенных инфузий предназначен лишь для разового приложения. Разведение следует осуществлять в асептических условиях. Раствор необходимо проверить на наличие посторонних частиц и изменение расцветки. Раствор следует использовать лишь тогда, когда он прозрачен и не содержит посторонних частиц. Неиспользованные остатки препарата необходимо уничтожить.

Взрослые.

Криптококоз.

- Лечение криптококового менингита : рекомендованная погрузочная доза представляет 400 мг в 1-й день, поддерживающая доза - 200-400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения обычно представляет по меньшей мере 6-8 недели. При инфекциях, которые угрожают жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

- Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у пациентов с высоким риском его развития : рекомендованная доза препарата представляет 200 мг 1 раз в сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидiоїдоз. Рекомендованная доза представляет 200-400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения представляет 11-24 месяцы или дольше, в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг на сутки.

Инвазивные кандидозы. Погрузочная доза представляет 800 мг в 1-й день, поддерживающая доза - 400 мг 1 раз в сутки. Обычно рекомендованная длительность лечения кандидемии представляет 2 недели после первых негативных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

- Кандидоз ротоглотки : погрузочная доза представляет 200-400 мг в 1-й день, поддерживающая доза - 100-200 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения представляет 7-21 день(до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидоз пищевода : погрузочная доза представляет 200-400 мг в 1-й день, поддерживающая доза - 100-200 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения представляет 14-30 дни(до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

- Кандидурія: рекомендованная доза представляет 200-400 мг 1 раз в сутки в течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом длительность лечения можно увеличить.

- Хронический атрофический кандидоз: рекомендованная доза представляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.

- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек : рекомендованная доза представляет 50-100 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения представляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.

- Кандидоз ротоглотки или пищевода : рекомендованная доза представляет 100-200 мг 1 раз в сутки или 200 мг 3 разы на неделю. Длительность лечения неограничена для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендованная доза представляет 200-400 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов свыше 1000/мм3.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек(см. "Пациенты с почечной недостаточностью ").

Пациенты с почечной недостаточностью.

Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При разовом приложении корректировать дозу флуконазолу не нужно. Пациентам(включая детей) с нарушениями функции почек при необходимости многократного применения препарата в 1-й день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу(в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей:

Пациенты, которые находятся на регулярном гемодиализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого диализа. В день, когда гемодиализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печенки, поскольку информации относительно применения флуконазолу этой категории пациентов недостаточно.

Деть.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Флуконазол применяют 1 раз в сутки.

Дозирование флуконазолу детям с нарушениями функции почек приведено в разделе "Пациенты с почечной недостаточностью". Фармакокинетика флуконазолу не исследовалась у детей с почечной недостаточностью(см. ниже информацию относительно применения новорожденным, в которых часто наблюдается первичная незрелость почек).

Деть в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза флуконазолу(для взрослых или для детей) оптимальна для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазолу более высок сравнительно с взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3, 6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению спивставной системной экспозиции.

Деть в возрасте от 28 дней до 11 лет.

Кандидоз слизистых оболочек : начальная доза представляет 6 мг/кг 1 раз в сутки, поддерживающая доза - 3 мг/кг 1 раз в сутки. Начальную дозу можно применять в 1-й день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококовий менингит: доза флуконазолу представляет 6-12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания. Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококового менингита у детей с высоким риском его развития : доза флуконазолу представляет 6 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза флуконазолу представляет 3-12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от выраженности и длительности индуктируемой нейтропении(см. дозы для взрослых).

Деть в возрасте от рождения до 27 дней.

В новорожденных флуконазол выводится из организма медленно. Даны из фармакокинетики, на которых базируются дозы для доношенных новорожденных, отмеченные ниже, приведено в разделе "Фармакокинетика".

- Доношены новорожденные в возрасте от 0 до 14 дней: дозы, аналогичные отмеченным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 72 часы. Не следует превышать максимальную дозу, которая представляет 12 мг/кг каждые 72 часы.

- Доношены новорожденные в возрасте от 15 до 27 дней: дозы, аналогичные отмеченным выше для детей в возрасте от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 48 часы. Не следует превышать максимальную дозу, которая представляет 12 мг/кг каждые 48 часы.

Деть.

Флуконазол применяют детям от роду(см. раздел "Способ применения и дозы").

Передозировка

Есть информация о передозировке флуконазолом, при этом сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и в случае необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени екскретуеться с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часы снижает уровень флуконазолу в плазме крови приблизительно на 50 %.

Побочные реакции

Чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, блюет, повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ), повышения уровня аспартатаминотрансферази(АСТ), повышения уровня щелочной фосфатазы крови, высыпания.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства: снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы: головная боль, судороги, головокружения, парестезии, нарушения вкуса, тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : вертиго.

Со стороны сердца: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт", удлинение

интервалу QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, блюет, запор, диспепсия, метеоризм, сухость в рту.

Гепатобіліарні расстройства: повышение уровня печеночных фиерментив(АЛТ, АСТ, ЛФ), холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярные расстройства/некроз, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани : высыпание, зуд, медикаментозный дерматит(включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потовыделение, токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, острый генерализован экзантематозный пустулез, ексфолиативний дерматит, ангионевротический отек, отек лица, аллопеция, эозинофилия, синдром медикаментозной гиперчувствительности(DRESS - сидром).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения : повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Деть. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в процессе клинических исследований при участии детей сравнении с такими у взрослых.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

Срок пригодности. 18 месяцы.

Срок пригодности после первого открытия контейнера.

Средство следует немедленно использовать после открытия упаковки. Любое количество неиспользованного раствора для инфузий следует уничтожить.

Если средство не применяется немедленно, за срок и условия его хранения во время применения отвечает пользователь; обычно такое хранение препарата должно длиться не больше 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Особенностей относительно несовместимости флуконазолу не отмечено. Не следует смешивать флуконазол с другими лекарственными средствами в одной емкости, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка. По 100 мл в контейнере, по 1 контейнеру в полиэтиленовом пакете в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Дочернее предприятие "Фарматрейд".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 82111, Львовская обл., г. Дрогобыч, ул. Самбірська, 85.

Заявитель

Дочернее предприятие "Фарматрейд".

Местонахождение заявителя

Украина, 82111, Львовская обл., г. Дрогобыч, ул. Самбірська, 85.