Инструкция по применению

ФЛУДАРАБІН-ВІСТА

(FLUDARABINE)

Состав

действующее вещество: fludarabine phosphate;

1 флакон содержит флударабину фосфат 50 мг;

вспомогательные вещества: маннит

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий и инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пурина. Флударабін. Код ATХ L01B B05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат Флударабін содержит флударабину фосфат, водорастворимый фторированный аналог нуклеотида противовирусного средства видарабину, 9 -β- D- арабинофуранозиладенину(ара-А), который является относительно стойким к дезаминированию аденозиндезаминазой.

флударабину фосфат быстро дефосфорилюеться к 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и потом внутри клеток фосфорилюеться дезоксицитидинкиназой к активному трифосфату, 2Ф-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибуе рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, α-, δ- и ε-ДНК-примазу и ДНК-лігазу, ингибуючи таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибування РНК-полімерази ІІ и, как следствие, снижения синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2Ф-ара-АТФ все еще остаются незъясованими, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибуванню росту клеток и ингибування синтезу ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследование in vitro продемонстрировали, что действие 2Ф-ара-А на ХЛЛ-лімфоцити вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает часть погибших через апоптоз клеток.

В 3-й фазе исследования, которое осуществлялось с привлечением пациентов из раньше не леченым В-клітинним хроническим лимфолейкозом, в котором сравнивалось лечение препаратом флударабин с лечением хлорамбуцилом(40 мг/м2 каждые 4 недели) в 195 и 199 пациенты соответственно, был получен такой результат: статистически значительно больше общего показателя реакции на лечение(эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение после осуществления терапии первого ряда препаратом флударабин сравнительно с лечением хлорамбуцилом(61,1 % vs 37,6 % и 14,9 % vs 3,4 % соответственно); статистически значительно более длинная длительность ответа на лечение(19 vs 12,2 мес.) и время к прогрессу заболевания(17 vs. 13,2 мес.) у пациентов из группы, где осуществлялось лечение препаратом флударабин. Медиана выживания пациентов в обеих группах представляла 56,1 месяца для группы, где применяли препарат флударабин, и 55,1 месяца для группы, где применяли хлорамбуцил; незначительная разница также была продемонстрирована относительно общего положения пациентов. Процент пациентов, в которых наблюдалось развитие токсичных реакций, был сравнимым с таким у пациентов, которых лечили препаратом флударабин(89,7 %), и пациентов, которых лечили с применением хлорамбуцилу(89,9 %). Тогда как разница в общем проценте гематологической токсичности не была существенной между двумя группами, у значительно большего процента пациентов, которым применяли препарат флударабин, возникла токсичность лейкоцитов(p=3D0,0054) и лимфоцитов(p=3D0,0240), сравнительно с пациентами группы, где применяли хлорамбуцил. Процент пациентов, в которых возникли такие побочные реакции, как тошнота, блюет и диарея был значительно ниже в группе, где применяли препарат флударабин(p<0,0001, p<0,0001 и p=3D0,0489 соответственно), чем в группе, где применяли хлорамбуцил. Сообщали также о значительно меньшем проценте токсичного поражения печенки(p=3D0,0487) у пациентов из группы, где применяли препарат флударабин, сравнительно с группой, где применяли хлорамбуцил.

У пациентов, которые с самого начала хорошо реагировали на лечение препаратом флударабин, вероятная хорошая реакция на монотерапию препаратом флударабин в дальнейшем.

В ходе рандомизированного исследования препарата флударабин сравнительно с циклофосфамидом, адриамицином и преднизоном(КОЗЕЛ) с привлечением 208 пациенты из ХЛЛ(хроническим лимфолейкозом) в стадии В или С за Binet в подгруппе из 103 пациентов, которым раньше осуществляли лечение, были получены такие результаты: общий показатель реакции на лечение(эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение был выше при применении препарата флударабин сравнительно с КОЗЕЛ(45 % vs 26 % и 13 % vs 6 % соответственно); длительность ответа на лечение и общий показатель выживания были подобными при применении препарата флударабин и КОЗЕЛ. В пределах предусмотренного периода лечения, который представлял 6 месяцы, количество смертельных случаев представляли 9(флударабин) vs 4(КОЗЕЛ).

В соответствии с анализом полученных результатов(post - hoc), в котором были использованы только даны за 6 месяцы после начала лечения, выявлена разница между кривыми выживания в группе с применением препарата флударабин и группе с применением КОЗЕЛ в пользу группы с применением КОЗЕЛ − в подгруппе пациентов со стадией С за Binet, которые предварительно получали лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні параметры флударабину(2Ф-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабину(2Ф-ара-А) изучалась после внутривенного введения путем скорой болюсной инъекции, короткодлительной инфузии и дальнейшей непрерывной инфузии, а также после перорального применения флударабину фосфата(флударабин, 2Ф-ара-АМФ).

Не установлено любой четкой корреляции между фармакокинетикой 2Ф-ара-А и эффективностью лечения пациентов, больных раком.

Однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы притеснение гемопоэза через цитотоксичнисть флударабину фосфата.

Распределение и метаболизм

2Ф-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарствами флударабину(2Ф-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилюються в организме человека к нуклеозиду флударабину(2Ф-ара-А).

Другой метаболит, 2Ф-ара-гіпоксантин, который есть основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей лишь в незначительных количествах.

После осуществления инфузии одноразовой дозы 2Ф-ара-АМФ, что представляла 25 мг/м2 пациентам из ХЛЛ(хроническим лимфолейкозом), в течение 30 хв среднее значение максимальной концентрации 2Ф-ара-А в плазме представляло 3,5-3,7 мкМ в конце инфузии. Соответствующие уровни 2Ф-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляцию со средним значением максимальных уровней 4,4-4,8 мкМ в конце инфузии. В течение лечения по пятидневной схеме самые низкие уровни 2Ф-ара-А в плазме крови увеличиваются приблизительно вдвое. Накопления 2Ф-ара-А через несколько циклов лечения не происходит. Постмаксимальные уровни снижаются на протяжении трех фармакокинетичних фаз с начальным периодом полувыведения, которое представляет приблизительно 5 минуты, промежуточным периодом полувыведения - 1-2 часы и конечным периодом полувыведения - приблизительно 20 часы.

Сравнение фармакокинетичних данных 2Ф-ара-А, полученных во время разных исследований, дало возможность определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы, которая представляет 79±40 мл/хв/м2(2,2±1,2 мл/хв/кг) и среднее значение объема распределения, что равняется 83±55 л/м2(2,4±1,6 л/кг).

Данные показывают высокую индивидуальную вариабельнисть. После внутривенного и перорального применения флударабину фосфата уровень 2Ф-ара-А в плазме и площадь под кривыми зависимости уровня в плазме от времени увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как периоды полувыведения, клиренс из плазмы и объемы распределения остаются постоянными независимо от дозы, которая свидетельствует о линейном характере зависимости от дозы.

После перорального применения флударабину фосфата максимальные уровни 2Ф-ара-А в плазме достигают приблизительно 20-30 % от соответствующих внутривенных уровней в конце инфузии и хранятся в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступность 2Ф-ара-А находится в пределах от 50 % до 60 % после одноразовой и повторных доз и является подобной после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После перорального применения 2Ф-ара-АМФ во время употребления еды наблюдалось незначительное увеличение(<10 %) системной доступности(AUC), незначительное снижение максимальных уровней 2Ф-ара-А в плазме(Сmax) и задержка в достижении Сmax; конечные периоды полувыведения не изменились.

Выведение из организма

Выведение 2Ф-ара-А из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции.

40-60 % введенной внутривенно дозы выводится вместе с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полное выведение радиоактивно меченых веществ с мочой.

Особенности у некоторых пациентов

У лиц с нарушением функции почек снижен общий клиренс в организме, который свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы человека in vitro не выявили выразительной тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.

Фармакокінетичні параметры флударабину трифосфату в клетке

2Ф-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, где он рефосфорилюеться к монофосфату, а после этого - к ди- и трифосфату. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ есть главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, что, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальный уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах ХЛЛ-пацієнтів наблюдался в среднем через 4 часы и значительно отличался при средней пиковой концентрации, которая представляла приблизительно 20 мкМ. Уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2Ф-ара-А в плазме, которая указывает на кумуляцию в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдался линейная взаимосвязь между внеклеточным действием 2Ф-ара-А(в результате концентрации 2Ф-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточным обогащением 2Ф-ара-АТФ. Выведение 2Ф-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним временем полувыведения, которое равняется 15 и 23 часы.

Доклинические данные из безопасности.

Системная токсичность

При осуществлении исследований острой токсичности применения одноразовых доз флударабину фосфата, которые вдвое превышали терапевтическую дозу, приводило к появлению симптомов тяжелой интоксикации или летальных случаев. Как и ожидалось при применении цитотоксического соединения, применения этого препарата негативно влияет на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, почки и половые железы мужчин. Побочные реакции тяжелой степени у пациентов наблюдались при применении дозы, которая приближалась к рекомендованной терапевтической дозе(фактор 3-4) и включали у себя тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным следствием(см. раздел "Передозировки").

Исследования системной токсичности после многократного применения флударабину фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстрой пролиферацией тканей при применении дозы, которая превышала пороговую дозу. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась с увеличением дозы и длительности применения, и изменения, которые наблюдались, в целом рассматривались как оборотные. В принципе, имеющийся опыт терапевтического применения препарата флударабин указывает на подобный токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные нежелательные реакции, такие как нейротоксичность(см. раздел "Побочные реакции").

Эмбриотоксичность

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном введении животным показали ембриолетальну и тератогенное действие флударабину фосфата, которое проявлялось в мальформациях скелету, потере массы плода и писляимплантацийний гибели зародыша(выкидыш). Принимая во внимание небольшой предел безопасности между тератогенными дозами у животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогией с другими антиметаболитами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференциации, терапевтическое применение препарата Флударабін связывается с релевантным риском тератогенных эффектов у людей(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Генотоксична действие, онкогенность

Было выявлено, что флударабину фосфат приводит к ДНК-повреждению во время исследования сестринского хроматического обмена, вызывает хромосомные аберрации во время цитогенетического исследования in vitro и приводит к увеличению числа микроядер в микроядерном тесте in vivo на мышах. Мутагенное действие флударабину фосфата не оказалось в ходе исследований мутации генов, а также в тесте доминантных леталей у мышей-самцов. Таким образом, мутагенное действие было продемонстрировано в соматических клетках, но не выявлено в половых клетках.

Известная активность флударабину фосфата на ДНК-уровне и результаты исследований на мутагенность лежат в основе подозрения на онкогенность препарата. Никакие исследования на животных, которые бы непосредственно были направлены на определение онкогенности препарата, не проводились, поскольку подозрение относительно большего риска возникновения других опухолей в результате терапии препаратом флударабину фосфат можно верифицировать(проверить) исключительно с помощью эпидемиологических данных.

Местная переносимость

В соответствии с результатами, полученными в ходе исследований на животных с внутривенным введением флударабину фосфата, ни одного значительного раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже в случае несоответственно введения никаких релевантных местных раздражений потом паравенозного, внутриартериального и внутримышечного применения водного раствора, который содержал 7,5 мг флударабину фосфата/мл, не наблюдалось.

Подобие природы поражений, которые наблюдались в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрижелудочного приложения в ходе исследований на животных, поддерживает предположение, что энтерит, вызванный флударабину фосфатом, является системным эффектом.

Клинические характеристики

Показание

Лечение В-клітинного хронического лимфолейкозу(ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда препаратом флударабин следует осуществлять только пациентам с прогрессирующим заболеванием, стадии III/IV за Райя(стадия С за Бине) или стадии И/ІІ за Райя(стадия А/В за Бине), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или любого из компонентов препарата.

Почечная недостаточность с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.

Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Особенные меры безопасности

Флударабін следует применять лишь в отделениях, которые специализируются на применении потенциально токсичных онкологических препаратов, под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт проведения химиотерапии при лечении раковых заболеваний.

Обращение с этим потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожностей для гарантии защиты работника и ее окружения.

Приготовление растворов потенциально токсичных веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, которые гарантируют защиту окружающей среды и, в первую очередь, персоналу, который работает с этими лекарственными средствами. Необходимое наличие специально назначенного места для осуществления подготовительных операций, где запрещено жечь, употреблять еду или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными средствами, например стерильными одноразовыми перчатками, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особенная осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных о необходимости избежания работы с лекарственным средством.

С любой поврежденной упаковкой необходимо вести себя с соблюдением этих предостережений и считать ее загрязненными отходами.

При попадании флударабину приготовленного раствора для инфузий или инъекций на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательным образом промыть водой с мылом пораженный участок.

Утилизация.

Любые остатки препарата и все предметы, которые применялись для растворения и введения флударабину, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов, согласно действующим нормативным актам относительно уничтожения токсичных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В ходе клинических исследований при применении флударабину вместе с пентостатином(дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкозу(ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий процент летальной легочной токсичности. Принимая во внимание это, не рекомендуется применять препарат флударабин в комбинации из пентостатином.

Терапевтическая эффективность препарата флударабин может уменьшаться при применении дипиридамолу и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro продемонстрировали, что применение флударабину в комбинации из цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara - CTP(активного метаболиту цитарабину) в лейкозных клетках. Влиянию на концентрацию Ara - C в плазме и скорость элиминации Ara - CТР не отмечалось.

Особенности применения

Мієлосупресія.

Сообщалось о миелосупресию тяжелой степени, особенно анемию, тромбоцитопению и нейтропению, у пациентов, которых лечили флударабином. В 1-й фазе исследования внутривенного введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения самого низкого количества гранулоцитов представляло 13 дни(в пределах от 3 до 25 дней), тромбоцитов - 16 дни(в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения, в результате заболевания или в результате предыдущего лечения, которое повлекло миелосупресию.

Может наблюдаться кумулятивная миелосупресия. Хотя миелосупресия, вызванная химиотерапией, часто является оборотной, применение флударабину фосфата нуждается тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабіну фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с возможными выраженными токсичными побочными реакциями. Пациентов, которые лечатся препаратом флударабин, необходимо тщательным образом обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически осуществлять общий анализ периферической крови.

Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, что вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному следствию. Длительность клинически значительных эпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, представляла от 2 месяцев до 1 года. Такие эпизоды наблюдались как у пациентов, которые предварительно получали лечение, так и в тех, кто раньше не лечился.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует внимательно подходить к вопросу о дальнейшем взятии образцов гематопоэтических стволовых клеток.

Аутоімунні явления.

Независимо от любых аутоимунних процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным следствием, аутоимунних явлений под время или после лечения препаратом флударабин. В большинстве пациентов, в которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы препаратом флударабин наблюдался рецидив гемолитического процесса.

В случае выявления гемолиза рекомендуется прекратить лечение препаратом флударабин. Самым распространенным лечением аутоимунной гемолитической анемии является переливание крови(облученной, см. ниже) и применение адренокортикоидних препаратов.

Нейротоксичность.

Влияние длительного применения препарата флударабин на центральную нервную систему неизвестно. Однако в некоторых исследованиях пациенты выдерживали рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения(до 26 курсов терапии).

Пациентов необходимо тщательным образом обследовать для выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз во время исследований с введением разных доз у пациентов с острым лейкозом внутривенное введение препарата флударабин сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, запятую и смерть. Симптомы появлялись через 21-60 дни с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсичное поражение центральной нервной системы случилось в 36 % пациентов, которым вводили внутривенно дозы, что приблизительно в четыре раза превышали дозу(96 мг/м2/день в течение 5-7 дней), рекомендованную для ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы препарата, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелые токсичные поражения центральной нервной системы случались редко(запятая, судороги и тревожное возбуждение) или нечасто(спутывание сознания).

Синдром лизиса опухоли.

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у ХЛЛ-пацієнтів с большой массой опухоли. Поскольку применение препарата флударабин может повлечь такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожностей при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, а во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

Реакция "трансплантат против хозяина".

Реакция "трансплантат против хозяина"(реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм "хозяина") наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечили препаратом флударабин. Часто сообщалось о летальном следствии этой реакции. Принимая во внимание это, с целью минимизации риска развития реакции "трансплантат против хозяина", пациентам, которые нуждаются переливания крови и проходят или прошли лечение препаратом флударабин, необходимо переливать только облученную кровь.

Рак кожи.

Сообщалось об усилении или внезапном обострении уже существующих раковых поражений кожи, а также о впервые выявленном раке кожи у некоторых пациентов под время или после лечения препаратом флударабин.

Ослабленное состояние здоровья.

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать препарат флударабин с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга(тромбоцитопения, анемия та/або гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистичной инфекцией в анамнезе.

Нарушение функции почек.

Общий клиренс основного метаболиту плазмы 2-Ф-ара- A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, который свидетельствует о важности почечного пути экскреции для выведения этого соединения. У пациентов со сниженной функцией почек наблюдалось большее общее влияние на организм(AUC 2Ф-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных относительно пациентов с нарушением функции почек(клиренс креатинина < 70 мл/хв).

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять препарат флударабин. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести(клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/хв) дозу препарата следует уменьшить до 50 % и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечение препаратом флударабин противопоказано, если клиренс креатинина представляет < 30 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста.

Поскольку даны относительно применения препарата флударабин пациентам пожилого возраста(> 75 годы) ограничены, следует с осторожностью применять препарат флударабин этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина к началу лечения(см. раздел "Способ применения и дозы", подразделение "Пациенты с нарушением функции почек").

Прививка.

Под время и после лечения препаратом флударабин следует избегать прививок живыми вакцинами.

Повторное лечение после начального лечения препаратом флударабин.

Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом флударабин на лечение хлорамбуцилом в случае отсутствия ответа на терапию препаратом флударабин, поскольку большинство пациентов, которые были резистентными к лечению препаратом флударабин, продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

Вспомогательные вещества.

Каждый флакон препарата содержит менее 5 мг(а значит менее 1 моль) ионов натрия, то есть, по существу, флударабин является безнатриевим препаратом.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Репродуктивная функция

Пациентов репродуктивного возраста необходимо поинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения(см. раздел "Особенности применения").

Беременность

Данные доклинических исследований, которые осуществлялись на крысах, продемонстрировали прохождение флударабину фосфата и метаболитив через плацентный барьер.

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном приложении у крыс и кролей указывают на ембриолетальну и тератогенное действие препарата при применении рекомендованных терапевтических доз.

Препарат Флударабін противопоказан во время беременности.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает препарат или его метаболити в грудное молоко.

Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабину фосфат та/або его метаболити проникают из материнской крови в грудное молоко.

Через возможность возникновения серьезных побочных реакций в новорожденных, которые находятся на грудном выкармливании, препарат противопоказан к применению женщинам, которые кормят груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат флударабин может снижать способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его приложении наблюдались такие побочные явления, как усталость, слабость, нарушение зрения, спутывание сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Рекомендованная доза представляет 25 мг флударабину фосфата на 1 м2 площади поверхности тела и вводится внутривенно ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дни. Содержимое 1 флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабину фосфата.

Необходимую дозу раствора(рассчитанную в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для внутривенного болюсного введения эту дозу потом разводят в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Альтернативно необходимую дозу для инфузий, набранную в шприц, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят в течение приблизительно 30 мин.

Длительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения.

Пациентам из ХЛЛ препарат Флударабін-Віста следует применять к достижению максимального ответа на лечение(полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 курсы) и после этого следует прекратить применение препарата.

Особенные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При применении флударабину пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/хв, дозу препарата следует уменьшить до 50 %, а для оценки токсичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг гематологических показателей(см. раздел "Особенности применения").

Лечение препаратом флударабин противопоказано, если клиренс креатинина представляет < 30 мл/хв(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции печенки

Нет никаких данных относительно применения препарата флударабин пациентам с нарушением функции печенки, потому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку даны относительно применения препарата флударабин пациентам пожилого возраста(> 75 годы) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует определять клиренс креатинина(см. раздел "Особенности применения", подразделение "Пациенты с нарушением функции почек").

Способ применения

Назначать флударабин должен квалифицированный врач, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.

Настойчиво рекомендуется применять препарат Флударабін-Віста только внутривенно.

О случаях, которые бы привели к тяжелым местным побочным реакциям при применении препарата флударабин паравенозно, не сообщалось. Однако необходимо предотвращать случайное паравенозному введение препарата.

Растворение

Для приготовления раствора препарата Флударабін-Віста для парентерального приложения в флакон, придерживаясь правил асептики, добавляют 2 мл стерильной воды для инъекций. Содержимое флакона должно полностью раствориться в течение 1 минуты. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабину фосфата, 25 мг маннита и натрия гидроксид(для доведения рН). Значение рН готового раствора представляет от 7,2 до 8,2.

Разведение

Необходимую дозу(рассчитывают в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц.

Для внутривенного болюсного введения эту дозу потом разводят в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводить в течение приблизительно 30 мин.

В ходе клинических исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида.

Проверка перед применением

Так же, как и другие препараты для парентерального введения, полученный раствор следует визуально осмотреть перед применением. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным, без видимых механических включений. Раствор, который не отвечает указанным требованиям или в котором выявлен осадок, нужно уничтожить.

Не следует применять препарат, если он хранился в поврежденном контейнере.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата флударабин детям не установлены, потому не следует назначать препарат этой категории пациентов.

Передозировка

Применения больших доз препарата флударабин сопровождались неoборотним токсичным поражением центральной нервной системы, которое вызывало замедленную слепоту, запятую и смерть. Большие дозы препарата могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот флударабину доныне неизвестен.

Лечение заключается в прекращении применения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Побочные реакции

Учитывая опыт применения флударабину, наиболее распространенными побочными реакциями являются миелосупресия(нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошноту, блюет и диарею. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщается, является простуда, отеки, недомогания, периферическая невропатия, нарушение зрения, анорексия, мукозит, стоматит и высыпание на коже. У пациентов, которых лечили флударабином, попадались случаи серьезных оппортунистичных инфекций. Сообщалось о летальных последствиях развития серьезных побочных реакций.

Побочные реакции, которые приведены ниже в таблице 1, классифицированы за органами и системами и за частотой их возникновения.

Таблица 1

Срок пригодности. 4 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор

Стабильность химических и физических показателей после растворения(в воде для инъекций, в 0,9 % растворе натрия хлорида, в 5% растворе глюкозы) была продемонстрирована в течение 7 дней при температуре 5+3 °C и 8 часы при температуре 25°C.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется сразу после разведения, ответственность за условия и время хранения препарата несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должно превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °С или 8 часы при температуре 25°C.

Упаковка

По 50 мг препарата в стеклянных флаконах, закупоренных резиновой пробкой и алюминиевым обтискним колпачком с дисками полипропилена.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель. Сіндан - Фарма С.Р. Л., Румыния(Sindan - Pharma S.R.L., Romania).

Местонахождение.

Ул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния(11, Ion Mihalache Ave., the 1st district, Bucharest, 011171, Romania).