Флударабин-Белмед

Инструкция по применению

ФЛУДАРАБІН-БЄЛМЕД

Состав

действующее вещество: флударабину фосфат;

1 флакон содержит флударабину фосфату 50 мг;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), натрию гидроксида 1 М раствор.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок или пористая масса белого цвета, уплотняющая в таблетку.

Фармакотерапевтична группа.

Противоопухолевые средства. Аналоги пурина. Код АТХ L01B В05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Препарат Флударабін-Бєлмед содержит флударабину фосфат, водорастворимый фторированный аналог нуклеотида противовирусного средства видарабину, 9 -β- D- арабинофуранозиладенину(ара-А), который является относительно стойким к дезаминированию аденозиндезаминазой.

Флударабіну фосфат быстро дефосфорилюеться к 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и потом внутри клеток фосфорилюеться дезоксицитидинкиназой к активному трифосфату, 2Ф-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибуе рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, α-, δ- и ε-ДНК-примазу и ДНК-лігазу, ингибуючи таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибування РНК-полімерази ІІ и, как следствие, снижения синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2Ф-ара-АТФ все еще остаются не выясненными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибуванню росту клеток, а ингибування синтезу ДНК являются доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследование in vitro продемонстрировали, что действие 2Ф-ара-А на ХЛЛ-лімфоцити вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает часть погибших через апоптоз клеток.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні параметры флударабину(2Ф-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабину(2Ф-ара-А) изучалась после внутривенного введения путем скорой болюсной инъекции, короткодлительной инфузии и дальнейшей непрерывной инфузии, а также после перорального применения флударабину фосфата.

Не установлено любой четкой корреляции между фармакокинетикой 2Ф-ара-А и эффективностью лечения пациентов, больных раком, однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы притеснение гемопоэза через цитотоксичнисть флударабину фосфата.

· Распределение и метаболизм

2Ф-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарствами флударабину(2Ф-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилюються в организме человека к нуклеозиду флударабину.

Другой метаболит, 2Ф-ара-гіпоксантин, который есть основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей лишь в незначительных количествах.

После 30-минутной инфузии одноразовой дозы 2Ф-ара-АМФ, что представляла 25/мг/м2, ХЛЛ-пацієнтам среднее значение максимальной концентрации 2Ф-ара-А в плазме представляло 3,5-3,7 мкМ в конце инфузии. Соответствующие уровни 2Ф-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляцию со средним значением максимальных уровней 4,4-4,8 мкМ в конце инфузии. В течение лечения по пятидневной схеме минимальный уровень 2Ф-ара-А в плазме крови увеличивается приблизительно вдвое. Накопления 2Ф-ара-А после нескольких циклов лечения не происходит. Постмаксимальные уровни снижаются на протяжении трех фармакокинетичних фаз с начальным периодом полувыведения, которое представляет приблизительно 5 минуты, промежуточным периодом полувыведения - 1-2 часы и конечным периодом полувыведения - приблизительно 20 часы.

Сравнение фармакокинетичних данных 2Ф-ара-А, полученных во время разных исследований, дало возможность определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы, которая представляет 79±40 мл/хв/м2(2,2±1,2 мл/хв/кг), и среднее значение объема распределения, которое представляет 83±55 л/м2(2,4±1,6 л/кг).

Данные показывают высокую индивидуальную вариабельнисть. После внутривенного и перорального применения флударабину фосфата уровень 2Ф-ара-А в плазме и площадь под кривой зависимости уровня в плазме от времени увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как периоды полувыведения, клиренс из плазмы и объемы распределения остаются постоянными независимо от дозы, которая свидетельствует о линейном характере зависимости от дозы.

После перорального применения флударабину фосфата максимальный уровень 2Ф-ара-А в плазме представляет приблизительно 20-30 % от внутривенного уровня в конце инфузии и хранится в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступность 2Ф-ара-А находится в пределах от 50 до 60 % после одноразовой и повторных доз и является подобной после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После перорального применения 2Ф-ара-АМФ во время употребления еды наблюдалось незначительное увеличение(<10 %) системной доступности(AUC), незначительное снижение максимального уровня 2Ф-ара-А в плазме(Сmax) и удлинения времени достижения Сmax; конечный период полувыведения не изменился.

· Выведение из организма

Выведение 2Ф-ара-А из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции.

40-60 % введенной внутривенно дозы выводится вместе с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полное выведение радиоактивно меченых веществ с мочой.

· Особенные группы пациентов

У лиц с нарушением функции почек снижен общий клиренс в организме, который свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы человека in vitro не выявили выразительной тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.

Фармакокінетичні параметры флударабину трифосфату в клетке

2Ф-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, где он рефосфорилюеться к монофосфату, а после этого - к ди- и трифосфату. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ есть главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, что, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальная концентрация 2Ф-ара-АТФ в лимфоцитах больных на хронический лимфолейкоз наблюдается приблизительно через 4 часы после введения препарата и представляет приблизительно 20 мкмоль при значительной интериндивидуальний вариации показателей. Концентрация 2Ф-ара-АТФ в лейкозных клетках выше максимальной концентрации 2Ф-ара-А в плазме крови, которая свидетельствует о накоплении препарата в клетках-мишенях. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro была выявлена линейная зависимость между внеклеточной экспозицией 2Ф-ара-А(какая зависит от концентрации 2Ф-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточной концентрацией 2Ф-ара-АТФ. Период полувыведения 2Ф-ара-АТФ из клеток-мишеней представляет 15-23 часы.

Клинические характеристики

Показание

Лечение В-клітинного хронического лимфолейкозу(ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда препаратом следует осуществлять только у пациентов с прогрессирующим заболеванием, стадии III/IV за Rai(стадия С за Binet), или у пациентов со стадиями И/ІІ за Rai(стадия А/В за Binet) при наличии симптомов, связанных с заболеванием, или признаков прогрессирующего заболевания.

Противопоказание

─ Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата.

─ Почечная недостаточность, когда клиренс креатинина < 30 мл/мин.

─ Декомпенсированная гемолитическая анемия.

─ Беременность и период кормления груддю.

Особенные меры безопасности

Любые манипуляции с препаратом не следует осуществлять беременным медицинским работникам.

Следует придерживаться соответствующих инструкций относительно использования и утилизации цитотоксических лекарственных средств.

Во время приготовления и работы с раствором препарата следует быть чрезвычайно осторожными. Рекомендуется применять латексные перчатки и защитные очки с целью избежания попадания препарата на кожу в случае повреждения флакона или любого другого случайного пролития жидкости. В случае попадания раствора на кожу или слизистую оболочку эти места следует тщательным образом вымыть водой с мылом. Если препарат попал в глаза, надо тщательным образом промыть их большим количеством воды. Следует избегать попадания лекарственного средства в дыхательные пути.

Флакон с препаратом предназначен только для одноразового использования.

Любой неиспользованный препарат или его остатки, а также упаковку следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В ходе клинических исследований при применении флударабину вместе с пентостатином(дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкозу(ХЛЛ) наблюдался очень высокий процент летальной легочной токсичности. Принимая во внимание это, не рекомендуется применять препарат в комбинации из пентостатином.

Терапевтическая эффективность флударабину может уменьшаться при применении дипиридамолу и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro продемонстрировали, что применение флударабину в комбинации из цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara - CTP(активного метаболиту цитарабину) в лейкозных клетках. Влиянию на концентрацию Ara - CТР в плазме и скорость элиминации Ara - CТР не отмечалось.

Особенности применения

С осторожностью.

Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной этиологии, выраженное подавление функции костного мозга(тромбоцитопения, анемия та/або гранулоцитопения); пациенты с иммунодефицитом, ослабленные пациенты, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью, дети и летние пациенты(безопасность и эффективность не установлена).

· Мієлосупресія.

Сообщалось о миелосупресию тяжелой степени, особенно анемию, тромбоцитопению и нейтропению, у пациентов, которых лечили препаратом. В И фазе исследования внутривенного введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения самого низкого количества гранулоцитов представляло 13 дни(в пределах от 3 до 25 дней), а тромбоцитов - 16 дни(в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения, в результате заболевания или в результате предыдущего лечения, которое повлекло миелосупресию.

Может наблюдаться кумулятивная миелосупресия. Хотя миелосупресия, вызванная химиотерапией, часто является оборотной, применение флударабину фосфата нуждается тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабіну фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с потенциально возможными выраженными токсичными побочными реакциями. Пациентов, которые лечатся препаратом, необходимо тщательным образом обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически осуществлять общий анализ периферической крови.

Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, что вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному следствию. Длительность клинически значительных эпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, представляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, которые предварительно получали лечение, так и в тех, кто раньше не лечился.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует быть осторожным при рассмотрении вопроса о дальнейшем взятии образцов гемопоетичних стволовых клеток.

· Аутоімунні явления.

Независимо от любых аутоимунних процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным следствием, аутоимунних явлений(см. раздел "Побочные реакции") под время или после лечения препаратом. В большинстве пациентов, в которых развилась гемолитическая анемия, после проведения пробы препаратом случился рецидив гемолитического процесса. Пациентам, которым применяли препарат, необходимо проводить тщательный мониторинг признаков гемолиза.

В случае выявления гемолиза рекомендуется прекратить лечение препаратом. Самыми распространенными мероприятиями лечения аутоимунной гемолитической анемии являются переливание крови(облученной(см. ниже)) и применение адренокортикоидних препаратов.

· Нейротоксичность.

Влияние длительного применения флударабину на центральную нервную систему неизвестно. Однако в некоторых исследованиях пациенты переносили(выдерживали) рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения(до 26 курсов терапии).

Пациентов необходимо тщательным образом обследовать для выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз во время исследований с введением разных доз у пациентов с острым лейкозом внутривенное введение препарата сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому, в т. ч. с летальным следствием. Симптомы появлялись через 21-60 дни с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсичное поражение центральной нервной системы случилось в 36 % пациентов, которым вводили внутривенно дозы, что приблизительно в четыре раза превышали дозу(96 мг/м2/день в течение 5-7 дней), рекомендованную при ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы препарата, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелые токсичные поражения центральной нервной системы случались редко(запятая, судороги и тревожное возбуждение) или нечасто(спутывание сознания) (см. раздел "Побочные реакции").

Постмаркетинговый опыт применения препарата свидетельствует о случаях нейротоксичности, которые случались во время клинических исследований.

· Синдром лизиса опухоли.

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у ХЛЛ-пацієнтів с большой массой опухоли. Поскольку применение препарата может повлечь такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожностей при лечении пациентов с риском развития этого осложнения и во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

· Реакция "трансплантат против хозяина".

Реакция "трансплантат против хозяина"(реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм "хозяина") наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечат препаратом. Часто сообщалось о летальном следствии этой реакции. Принимая во внимание это, с целью минимизации риска развития реакции "трансплантат против хозяина" пациентам, которые нуждаются переливания крови и проходят или прошли лечение препаратом, необходимо переливать только облученную кровь.

• Рак кожи.

Сообщалось об ухудшении или внезапном обострении уже существующего рака кожи, а также о впервые выявленном раке кожи у некоторых пациентов под время или после лечения флударабином.

• Ослабленное состояние здоровья.

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать препарат с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга(тромбоцитопения, анемия та/або гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистичной инфекцией в анамнезе.

• Нарушение функции почек.

Общий клиренс основного метаболиту плазмы 2-Ф-ара- A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, который свидетельствует о важности почечного пути экскреции для выведения данного соединения. У пациентов со сниженной функцией почек наблюдалось большее общее влияние на организм(AUC 2Ф-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных относительно пациентов с нарушением функции почек(клиренс креатинина < 70 мл/хв).

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять флударабин. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести(клиренс креатинина 30-70 мл/хв) дозу препарата следует уменьшить до 50 % и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов(см. раздел "Способ применения и дозы"). Лечение препаратом противопоказано, если клиренс креатинина представляет < 30 мл/хв(см. раздел "Противопоказания").

• Пациенты пожилого возраста.

Поскольку даны относительно применения флударабину пациентам пожилого возраста(> 75 годы) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина к началу лечения(см. раздел "Способ применения и дозы" и подразделение "Нарушения функции почек" этого раздела).

• Беременность.

Женщинам следует избегать беременностей во время терапии флударабином(см. разделы "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Фармакологические свойства").

• Прививка.

Под время и после лечения препаратом следует избегать прививок живыми вакцинами.

• Повторное лечение после начального лечения препаратом.

Следует избегать перехода от начальной терапии флударабином на лечение хлорамбуцилом в случае отсутствия ответа на терапию препаратом Флударабін-Бєлмед, поскольку большинство пациентов, которые были резистентными к лечению флударабином, продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Репродуктивная функция

Женщин репродуктивного возраста необходимо поинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения.

Беременность

Препарат не следует применять в период беременности без веских оснований для такого лечения(например ситуации, которые представляют угрозу для жизни, отсутствие альтернативной более безопасной терапии без снижения терапевтического эффекта, отсутствие возможности обойтись без лечения). Врач может рассматривать вопрос о применении данного препарата только в случае, если ожидаемая польза от такого лечения превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает данный препарат или его метаболити в грудное молоко у женщин.

Через возможность возникновения серьезных побочных реакций в новорожденных, которые находятся на грудном кормлении, данный препарат противопоказан для применения женщинам, которые кормят груддю(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат может снижать способность руководить автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его приложении наблюдались такие побочные явления, как усталость, слабость, нарушение зрения, спутывание сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Рекомендованная доза представляет 25 мг флударабину фосфата на 1 м2 площади поверхности тела, вводят внутривенно ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дни. Содержимое 1 флакона необходимо растворять в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабину фосфата(см. также "Способ применения" ниже).

Необходимую дозу раствора(рассчитана в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набрать в шприц. Для внутривенного болюсного введения эту дозу потом разводить в 10 мл 0,9 % натрия хлорида(9 мг/мл).

Альтернативно для инфузий необходимую дозу, набранную в шприц, можно разводить в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида(9 мг/мл) и вводить в течение приблизительно 30 мин.

Длительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения.

Пациентам из ХЛЛ препарат следует применять к достижению максимального ответа на лечение(полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 циклы), и после этого нужно прекратить применение препарата.

Особенные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При применении флударабину пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/хв, дозу препарата следует уменьшить до 50 % и для оценки токсичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг гематологических показателей(см. раздел "Особенности применения").

Лечение препаратом противопоказано, если клиренс креатинина представляет < 30 мл/хв(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции печенки

Нет никаких данных относительно применения препарата пациентам с нарушением функции печенки, потому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку даны относительно применения препарата пациентам пожилого возраста(> 75 годы) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина(см. раздел "Особенности применения", подразделение "Пациенты с нарушением функции почек").

Способ применения

Назначает флударабин квалифицированный врач, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендуется применять препарат лишь внутривенно.

Ни о каких случаях, которые бы привели к тяжелым местным побочным реакциям при применении препарата паравенозно, не сообщалось, однако необходимо предотвращать случайное паравенозному введение препарата.

Растворение

Препарат необходимо подготовить для парентерального приложения путем асептического добавления стерильной воды для инъекций. После растворения в 2 мл стерильной воды для инъекций порошок должен полностью раствориться за 15 секунды или быстрее. 1 мл готового раствора содержит 25 мг флударабину фосфата, 25 мг маннитола, а также натрию гидроксид(для регулирования рН до 7,7). Значение рН для готового препарата может колебаться от 7,2 до 8,2.

Разведение

Необходимую дозу(рассчитывать в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирать в шприц.

Для внутривенного болюсного введения эту дозу потом разводить в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида(9 мг/мл). Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида(9 мг/мл) и вводить в течение приблизительно 30 мин.

В ходе исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % натрия хлорида(9 мг/мл).

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется немедленно после разведения, ответственность за условия и время хранения препарата перед его приложением несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должно превышать 24 часы при температуре от 2 до 8 °С или 8 часы при комнатной температуре.

Проверка перед применением

Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Следует визуально проверить раствор перед применением.

Применять только раствор, который является прозрачным и бесцветным и не содержит инородные части.

Не применять препарат, если контейнер поврежден.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены. Таким образом, препарат Флударабін-Бєлмед не следует применять детям.

Передозировка

Применения больших доз препарата сопровождались неoборотним токсичным поражением центральной нервной системы, которое вызывало замедленную слепоту, кому, в т. ч. с летальным следствием. Большие дозы препарата могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен. Лечение заключается в прекращении применения препарата и осуществлении пидтримуючеи терапии.

Побочные реакции

Учитывая опыт применения флударабину самыми распространенными побочными реакциями являются миелосупресия(нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошнота, блюет и диарея. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщалось, является простуда, отеки, недомогания, периферическая невропатия, нарушение зрения, анорексия, мукозит, стоматит и высыпание на коже. У пациентов, которых лечили препаратом, попадались случаи серьезных оппортунистичных инфекций. Сообщалось о летальных последствиях развития серьезных побочных реакций.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 ºС до 8 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 50 мг флударабину фосфата в флаконе. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

РУП "Бєлмедпрепарати".

Мiсцезнаходження производителя и его адрес места осуществления деятельности

220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабриціуса, 30.