Филап

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФІЛАП

(FILUP)

Состав

действующее вещество: sildenafilum;

1 таблетка, покрытые оболочкой, содержит силденафилу цитрат, что эквивалентно cилденафілу 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кальцию гидрофосфат безводен; натрию кроскармелоза; магнию стеарат; пленочное покрытие: опадрай красный 06В 55000:(гипромелоза, понсо 4R(Е 124), макрогол 400, титану диоксид(Е 171), железа оксид красен(Е 172), индигокармин(Е 132)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтична группа.

Средства, которые применяются при эректильной дисфункции. Силденафіл. Код ATХ G04B E03.

Клинические характеристики

Показание

Лечение мужчин с эректильной дисфункцией, которая проявляется неспособностью достигать или хранить эрекцию полового члена, достаточную для успешного полового акта.

Для эффективности Філапу необходима сексуальная стимуляция.

Противопоказание

Ø Гиперчувствительность к силденафилу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Ø На основе известного влияния препарата на метаболический путь оксида азота/циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ) доказано, что силденафил потенцирует гипотензивный эффект нитратов, потому его одновременный прием из донаторами оксида азота(такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме противопоказанный.

Ø Средства для лечения эректильной дисфункции, включая силденафил, не следует применять мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательная(например пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность).

Ø Силденафілу цитрат противопоказан пациентам, которые потеряли зрение на один глаз в результате неартериитной передней ишемической офтальмонейропатии(НПІОН), независимо от того, были такие эпизоды связанные с предыдущим применением ингибиторов ФДЕ5 или нет.

Ø Безопасность силденафилу не изучалась в нижеозначенных подгруппах пациентов, потому его приложение противопоказано: при тяжелом нарушении функции печенки, артериальной гипотензии(артериальное давление < 90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенных инфарктах миокарда и известных наследственных дегенеративных заболеваниях сетчатки, таких как пигментный ретинит(меньшая часть таких пациентов имеют генетический дефект фосфодиэстеразы сетчатки).

Способ применения и дозы

Таблетки Філап предназначены для перорального приложения.

Применение взрослыми

Рекомендованная доза представляет 50 мг, которую принимают в случае необходимости примерно за один час до половых сношений. На основании эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 100 мг или уменьшить до 25 мг. Максимальная рекомендованная доза представляет 100 мг. Максимальная рекомендованная частота приема - один раз на сутки. Если силденафилу цитрат принимают вместе с едой, начало действия может быть отсроченным в сравнении с приемом натощак.

Применение немолодыми мужчинами

При применении немолодыми мужчинами коррекция дозы не нужна.

Применение пациентами с нарушением функции почек

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина от 30 до 80 мл/хв) режим дозирования не изменяется.

Поскольку клиренс силденафилу у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) снижен, рекомендуется доза 25 мг. На основании эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 50 мг и 100 мг.

Применение пациентами с нарушением функции печенки

Поскольку клиренс силденафилу у пациентов с нарушением функции печенки(например циррозом) снижен, рекомендуется доза 25 мг. На основании эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 50 мг и 100 мг.

Применение детьми и подростками

Силденафілу цитрат не показан для применения лицами в возрасте до 18 лет.

Применение пациентами, которые принимают другие лекарства

За исключением ритонавиру, применение которого вместе с силденафилом не желательно, лечения пациентов, которые принимают сопутствующее лечение ингибиторами CYP3A4, рекомендуется начинать с дозы 25 мг.

Чтобы возвести к минимуму вероятность развития постуральной гипотензии, следует стабилизировать состояние пациентов на фоне терапии альфа-блокаторами к началу лечения силденафилом. Кроме того, рекомендуется начинать прием силденафилу с дозы 25 мг.

Побочные реакции

Побочные явления были транзиторными, легкими и умеренными. Во время исследований частота и тяжесть росли при увеличении дозы. Природа побочных эффектов во время исследований с вариабельной дозой, которая больше отображает рекомендованный режим дозирования, была подобной такой в ходе исследований фиксированной дозой. Самыми частыми побочными эффектами были головная боль и приливы.

Профиль безопасности силденафилу изучался для 8691 пациента, который получал рекомендованный режим дозирования в рамках 67 плацебо-контролируемых клинических исследований, результаты которых опубликованы. Согласно опубликованным данным клинических исследований, наиболее частыми нежелательными реакциями среди пациентов, которых лечили силденафилом, были головная боль, гиперемия, диспепсия, расстройства зрения, застой в носовой полости, головокружение и нарушение колеросприйняття.

Даны относительно нежелательных явлений во время постмаркетингового наблюдения собранно за период свыше 9 лет. Поскольку не обо всех нежелательных реакциях было поставлено в известность владельцу регистрационного свидетельства и включено к базе данных из безопасности, частоту этих реакций нельзя достоверно определить.

Дальше приведены все важны с медицинской точки зрения нежелательные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований с частотой, которая превышала частоту в группе плацебо, за классами систем органов и частотой.

Очень частые(≥ 1/10)

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация(приливы).

Частые(≥ 1/100 -< 1/10)

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны органов зрения : затуманивание зрения, повышенная чувствительность к свету, хроматопсия(умеренной степени, тразиторна, главным образом - цветное зрение).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация(ощущение сердцебиения), гиперемия.

Со стороны дыхательной системы: застой в носовой полости.

Со стороны пищеварительного тракта: диспепсия.

Нечастые(≥ 1/1000-1/100)

Со стороны нервной системы: сонливость, гипоестезия.

Со стороны органов зрения : заболевание конъюнктивы, расстройства со стороны глаз, расстройства слезовиделения, другие глазные заболевания.

Со стороны органов слуха : вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца: мигание, тахикардия, синкопе.

Со стороны пищеварительного тракта: блюет, тошнота, сухость в рту.

Со стороны кожи, подкожной клетчатки и мягких тканей : кожные высыпания.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Общие расстройства: боль в груди, утомляемость.

Расстройства, выявленные в результате обследования, : повышенная частота сердечных сокращений.

Редкие(≥ 1/10 000-1/1000)

Со стороны иммунной системы реакции гиперчувствительности, Синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны нервной системы нарушения мозгового кровообращения, потеря сознания.

Со стороны органов слуха : глухота*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, фибрилляция передсердь.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

* О внезапном ухудшении или потере слуха сообщалось в небольшом количестве случаев во время постмаркетингового наблюдения и клинических исследований при применении ингибиторов ФДЕ5, включая силденафил.

Кроме того, частоту важных с медицинской точки зрения нежелательных реакций, сообщения о которых приходили во время постмаркетингового наблюдения, обозначено как неизвестную.

Со стороны нервной системы: транзиторные ишемические атаки, судороги, рецидивы судорог.

Со стороны органов зрения : неартериитна передняя ишемическая офтальмонейропатия(НПІОН), окклюзия артерий сетчатки, дефекты поля зрения.

Со стороны сердца: желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : приапизм, длительная эрекция.

Передозировка

В ходе исследований при участии добровольцев с применением разовой дозы до 800 мг нежелательные реакции были подобными тем, которые наблюдались при применении низших доз, но их частота и тяжесть росли. Прием 200 мг не приводил к увеличению эффективности, при этом частота нежелательных реакций(головная боль, гиперемия, головокружение, диспепсия, застой в носовой полости, изменения зрения) повышалась.

В случаях передозировки, если необходимо, следует применять симптоматическую терапию. Поскольку силденафил в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится с мочой, нет оснований ожидать, что почечный диализ будет убыстрять клиренс препарата.

Применение в период беременности или кормления груддю

Силденафілу цитрат не показан для применения женщинами.

Деть

Препарат не показан для применения лицами в возрасте до 18 лет.

Особенности применения

Перед тем как рассмотреть вопрос фармакологического лечения, для установления диагноза эректильной дисфункции и определения основных возможных причин необходимо собрать медицинский анамнез и провести врачебный обзор.

До того как начать любое лечение по поводу эректильной дисфункции, врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента и степень сердечного риска, ассоциируемого с сексуальной активностью. Силденафіл имеет свойства вазодилататора, что предопределяет легкое и преходящее снижение артериального давления. До того, как назначить силденафил, врач должен тщательным образом взвесить, или могут у пациента с определенными основными заболеваниями возникать нежелательные последствия таких сосудорасширяющих свойств, особенно при применении препарата в комбинации с сексуальной активностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с повышенной чувствительностью к вазодилататорив, включительно с состояниями, которые сопровождаются обструкцией оттока из левого желудочка(например стенозом аорты, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией), или пациентам с редким синдромом полисистемной атрофии, которая проявляется в выраженном ухудшении автономного контроля артериального давления.

Силденафілу цитрат усиливает гипотензивный эффект нитратов.

Во время постмаркетингового наблюдения приходили сообщения о серьезных сердечно-сосудистых явлениях, в том числе инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярное кровотечение, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и артериальную гипотензию, что были связаны во времени с применением силденафилу цитрата. Большинство(но не все) из этих пациентов имели серцево-судини факторы риска. Сообщалось, что значительное количество явлений развивались под время или сразу же после половой активности, а в нескольких сообщениях шла речь о развитии явлений в течение короткого промежутка времени после приема силденафилу цитрата без сексуальной активности. Невозможно определить, или эти явления непосредственно связаны с вышеупомянутыми факторами, или имеют другие причины.

Средства для лечения эректильной дифункции, в том числе силденафил, следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией пениса(например искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейроні) или пациентам, которые имеют заболевания, которые могут предопределять склонность к приапизму(такие как серпоподибноклитинна анемия, множественная миелома или лейкемия).

О безопасности и эффективности комбинаций силденафилу с другими средствами для лечения эректильной дисфункции не сообщалось. Таким образом, применение таких комбинаций не рекомендуется.

Приходили сообщения о дефектах зрения и случаях неартериитной передней ишемической офтальмонейропатии в связи с приемом силденафилу и других ингибиторов ФДЕ5. Пациентам нужно рекомендовать, чтобы в случае внезапного появления дефектов зрения они немедленно прекратили прием силденафилу цитрата и обратились к врачу.

Одновременный прием силденафилу из ритонавиром не желателен.

Следует с осторожностью назначать силденафил пациентам, которые принимают альфа-блокатори, поскольку у некоторых чувствительных людей одновременный прием может приводить к развитию артериальной гипотензии с клиническими проявлениями. Вероятность этого является наивысшей в течение 4 часов после приема силденафилу. Чтобы возвести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии, пациенты должны иметь стабильную гемодинамику на фоне терапии альфа-блокаторами к началу лечения силденафилом. Рекомендуется начинать прием силденафилу с дозы 25 мг. Кроме того, врач должен дать пациентам совет относительно того, как следует действовать при появлении симптомов постуральной гипотензии.

Исследования с тромбоцитами человека показывают, что силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия in vitro. Информации из безопасности относительно применения силденафилу пациентам с нарушением гемостазу или активными пептическими язвами нет. Поэтому силденафил следует назначать таким пациентам только с осторожностью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Об исследовании влияния на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не сообщалось. Поскольку во время клинических исследований наблюдались головокружение и изменения зрения, пациенты должны узнать, как они реагируют на силденафилу цитрат до того, как руководить автотранспортом или работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на силденафил.

Исследование in vitro. Метаболизм силденафилу происходит преимущественно при участии цитохрома Р450(CYP) изоформ 3A4(основной путь) и 2С9(минимальный путь). Таким образом, ингибиторы этих изоферментов могут уменьшать клиренс силденафилу.

Исследование in vivo. Популяционный фармакокинетичний анализ данных клинических исследований показал уменьшение клиренсу силденафилу при одновременном приложении с ингибиторами CYP3A4(такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Хотя увеличения частоты нежелательных явлений у таких пациентов не наблюдалось, при одновременном назначении силденафилу с ингибиторами CYP3A4 рекомендуется начальная доза 25 мг.

Одновременный прием ингибитора протеазы ВИЧ ритонавиру, что является высокомощным ингибитором Р450, в стабильном состоянии(500 мг 2 разы на сутки) из силденафилом(разовая доза - 100 мг) приводил к росту на 300 % (в 4 разы) максимальной концентрации(Cmax) силденафилу и на 1000 % (в 11 разы) - плазменной площади под кривой "концентрация-время"(AUC) силденафилу. Через 24 часы плазменная концентрация силденафилу оставалась приблизительно 200 нг/мл сравнительно с 5 нг/мг при применении только силденафилу. Это согласуется с выраженным влиянием ритонавиру на широкий спектр субстратов Р450. Силденафіл не влиял на фармакокинетику ритонавиру. На основе этих сообщений о фармакокинетични результатах одновременное введение силденафилу из ритонавиром не рекомендуется, и в любом случае ни при каких условиях максимальная доза силденафилу не должна превышать 25 мг на протяжении 48 часов.

Одновременный прием ингибитора протеазы ВИЧ саквинавиру, ингибитора CYP3A4, в стационарном состоянии(1200 мг 3 разы на сутки) из силденафилом(разовая доза 100 мг) приводил к росту на 140 % Cmax силденафилу и рост на 210 % AUC силденафилу. Силденафіл не оказывал влияния на фармакокинетику саквинавиру.

Можно ожидать, что такие мощные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол и итраконазол, будут иметь более выраженный эффект. При одноразовом приеме дозы 100 мг силденафилу с эритромицином, специфическим ингибитором CYP3A4, в стационарном состоянии(500 мг 2 разы на сутки в течение 5 дней) наблюдался рост системной экспозиции силденафилу(AUC) на 182 %. У здоровых мужчин-добровольцев не замечено признаков влияния азитромицину(500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения или соответствующий период полувыведения силденафилу или его основных циркулирующих метаболитив. Циметидин(800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, при одновременном приложении его здоровыми добровольцами из силденафилом(50 мг) приводил к росту плазменной концентрации силденафилу на 56 %.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма в стенке кишечнику CYP3A4 и может умеренно повышать плазменный уровень силденафилу.

Одноразовый прием антацида(магнию гидроксид/алюминия гидроксид) не влиял на биодоступность силденафилу.

Хотя и нет сообщений о специфических исследованиях взаимодействия с другими лекарственными средствами, популяционный фармакокинетичний анализ показал, что на фармакокинетику силденафилу не влияет одновременный прием лекарственных средств, которые принадлежат к группам ингибиторов CYP2C9(толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторов CYP2D6(селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину, трициклични антидепрессанты), тиазидних и родственных диуретиков, петлевых и калийзберигаючих диуретиков, ингибиторов ангиотензинперетворюючего фермента, блокаторов кальциевых каналов, антагонистов адренорецепторов беты или индукторов метаболизма CYP450(рифампицин, барбитураты).

Нікорандил являет собой гибрид активатора калиевых каналов и нитрата. Благодаря нитратной составляющей он способен вызывать серьезное взаимодействие из силденафилом.

Влияние силденафилу на другие лекарственные средства

Исследование in vitro

Силденафіл является слабым ингибитором изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3A4 цитохрому Р450(ІС50 > 150 мкмоль). Учитывая, что максимальная плазменная концентрация силденафилу после приема рекомендованной дозы представляет приблизительно 1мкмоль, маловероятно, что силденафил будет влиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Нет доступной информации относительно взаимодействия силденафилу и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин или дипиридамол.

Исследование in vivo

В соответствии с известным влиянием препарата на метаболический путь оксида азота/цГМФ, доказано, что силденафил потенцирует гипотензивный эффект нитратов, потому его одновременный прием с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказанный.

Одновременное назначение силденафилу пациентам, которые принимают альфа-блокатори, у некоторых чувствительных людей может приводить к развитию артериальной гипотензии с клиническими проявлениями. Вероятность этого является наивысшей в течение 4 часов после приема силденафилу. Согласно опубликованным данным относительно трех специфических исследований межврачебного взаимодействия, альфа-блокатор доксазозин(4 мг и 8 мг) и силденафил(25 мг, 50 мг или 100 мг) одновременно вводили пациентам с доброкачественной гиперплазией простаты(ДГП), стабилизированной на фоне терапии доксазозином. В этой популяции зафиксировано среднее дополнительное снижение артериального давления в положении, лежа на 7/7 мм рт. в., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст., а среднее дополнительное уменьшение артериального давления в положении, стоя - на 6/6 мм рт. в., 11/4 мм рт. ст. и 4,5 мм рт. ст. соответственно. При одновременном приеме силденафилу и доксазозину стабилизированными на фоне терапии доксазозином пациентами изредка приходили сообщения о развитии у пациентов постуральной гипотензии с клиническими проявлениями. В этих сообщениях описывалось головокружение и легкое нарушение сознания, но не ее потеря.

Не выявлено существенного взаимодействия при одновременном приеме силденафилу(50 мг) из толбутамидом(250 мг) или варфарином(40 мг) - препаратами, метаболизм которых происходит при участии CYP2C9.

Силденафіл(50 мг) не усиливал удлинение времени кровотечения, вызванное ацетилсалициловой кислотой(150 мг).

Силденафіл(50 мг) не усиливал гипотензивного эффекта алкоголя у здоровых добровольцев со средним максимальным уровнем алкоголя в крови 80 мг/дл.

Объединенный анализ данных относительно классов антигипертензивных препаратов, таких как диуретики, блокаторы беты, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина ІІ, антигипертензивные лекарственные средства(вазодилататори и центрально действующие), блокаторы адренергических нейронов, блокаторы кальциевых каналов и альфа-адреноблокаторы, не выявил отличий в профиле побочных эффектов у пациентов, которые принимали силденафил, сравнительно с лечением плацебо. Согласно опубликованным результатам специфических исследований взаимодействия, при одновременном применении силденафилу(100 мг) из амлодипином пациентам с артериальной гипертензией наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления в положении, лежа на 8 мм рт.ст. Соответствующее дополнительное снижение диастоличного артериального давления в положении, лежа представляло 7 мм рт.ст.. По величине это дополнительное снижение артериального давления было близким до того, которое наблюдалось при введении только силденафилу здоровым добровольцам.

Силденафіл(100 мг) не влиял на фармакокинетику в стационарном состоянии ингибиторов протеаз ВИЧ, саквинавиру и ритонавиру, которые являются субстратами CYP3A4.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Силденафіл - пероральное лекарственное средство для лечения эректильной дисфункции. При наличии сексуальной стимуляции препарат возобновляет ослабленную эректильную функцию за счет усиления притоку крови к пенису.

Физиологичный механизм, который отвечает за эрекцию пениса, включает высвобождение оксида азота(NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. После этого оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, предопределяя повышение уровня циклического гуанозинмонофосфату(цГМФ), что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры в кавернозном теле и обеспечивает притекание крови.

Силденафіл - мощный и селективный ингибитор специфической для цГМФ фосфодиэстеразы типа 5(ФДЕ5) в кавернозном теле, где ФДЕ5 отвечает за расщепление цГМФ. Силденафіл влияет на эрекцию через периферические механизмы действия. Силденафіл не оказывает прямого релаксирующего влияния на изолированное человеческое кавернозное тело, но мощно усиливает релаксирующий эффект NO на эту ткань. Если при активированном метаболическом пути NO/цГМФ происходит сексуальная стимуляция, торможение ФДЕ5 силденафилом вызывает повышение уровня цГМФ в кавернозном теле. Таким образом, сексуальная стимуляция является необходимой, чтобы получить ожидаемый позитивный фармакологический эффект силденафилу.

Исследование in vitro показали, что силденафил является селективным относительно ФДЕ5, которая участвует в процессе эрекции. Он более мощно влияет на ФДЕ5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Селективность его в 10 разы более высока, чем относительно ФДЕ6, которая участвует в метаболическом пути фотопревращения в сетчатке. При применении в максимальной рекомендованной дозе селективность силденафилу в 80 разы более высока, чем относительно ФДЕ1, и больше чем в 700 разы выше, чем относительно ФДЕ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил имеет больше, чем в 4000 разы селективность для ФДЕ5, чем для ФДЕ3, изоформи цАМФ-специфічної фосфодиэстеразы, задействованной в контроле сократительности сердечной мышцы.

Опубликованные даны относительно двух клинических исследований, целью которых была оценка часового окна после приема препарата, в течение какого силденафил способен повлечь эрекцию в ответ на сексуальную стимуляцию. Во время исследования плетизмографии пениса(RigiScan) при участии пациентов в состоянии натощак медиана времени к появлению эффекта в тех, кто достигал эрекции с 60 % ригидностью(достаточной для полового акта), представляла 25 минуты(диапазон от 12 до 37 минут) для силденафилу. В отдельном исследовании RigiScan силденафил хранил способность вызывать эрекцию в ответ на сексуальную стимуляцию через 4-5 часы после приема препарата.

Силденафіл приводит к легкому и преходящему снижению артериального давления, которое в большинстве случаев не сопровождается клиническими проявлениями. Среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положении, лежа после приема внутренне 100 мг силденафилу представляло 8,4 мм рт. ст. Соответствующее изменение диастоличного артериального давления в положении, лежа равнялась 5,5 мм рт. ст. Такое снижение артериального давления объясняется сосудорасширяющим эффектом силденафилу, вероятно, за счет роста уровня цГМФ в гладкой мускулатуре сосудов. Одноразовый прием внутренне силденафилу в дозах до 100 мг не приводил к клинически значимым изменениям на ЭКГ у здоровых добровольцев.

Согласно опубликованным данным исследования гемодинамического эффекта разового перорального приема 100 мг силденафилу в 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца(ІХС) (> 70 % стенозу по крайней мере одной коронарной артерии), средний систолический и диастоличний артериальное давление в покое снижалось на 7 % и 6 % соответственно сравнительно с начальным значением. Среднее снижение легочного систолического артериального давления представляло 9 %. Силденафіл не оказывал влияния на сердечные выбросы и не ухудшал кровоток через стенозированные коронарные артерии.

Опубликованные результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования со стрессовой нагрузкой при участии 144 пациентов с эректильной дисфункцией и хронической стабильной стенокардией, которые принимали на регулярной основе антиангинальни препараты(за исключением нитратов), свидетельствуют об отсутствии существенных отличий во времени до появления ограничивающей стенокардии при лечении силденафилом сравнительно с плацебо.

Сообщалось о легких и умеренных отличиях в различении цветов(синей/зеленый) у некоторых лиц при проведении 100-видтинкового теста Фарнсворта-Манселла через 1 час после приема 100 мг силденафилу без признаков эффекта через 2 часы после приема. Предложенный механизм этого изменения различения цветов связан с торможением ФДЕ6, которое участвует в каскаде фотопревращения в сетчатке. Силденафіл не влияет на остроту зрения или контрастную чувствительность. Опубликованные результаты небольшого по объему плацебо-контролируемого исследования при участии пациентов с документально подтвержденной ранней вековой макулярной дегенерацией(n=3D9) при применении силденафилу(одноразовая доза 100 мг) констатировали отсутствие значимых изменений в проведенных визуальных тестах(острота зрения, сетка Амслера, различение цветов при стимуляции светофором, периметр Хамфрі и фотостресс).

После одноразового перорального приема 100 мг силденафилу здоровыми добровольцами не наблюдалось влиянию на подвижность или морфологическое строение сперматозоидов.

Фармакокинетика

Всасывание

Силденафіл быстро всасывается. Максимальная зафиксированная плазменная концентрация достигается в течение промежутка времени от 30 до 120 минут(медиана - 60 минуты) после перорального приема в стабильном состоянии. Средняя абсолютная пероральная биодоступность представляет 41 % (диапазон от 25 до 63 %). После перорального приема AUC и Cmax силденафилу растут пропорционально дозе в пределах рекомендованного диапазона дозирования(25 - 100 мг).

Если силденафил принимают вместе с едой, скорость всасывания уменьшается со средней задержкой Tmax, которая равняется 60 минутам, и средним уменьшениям Cmax на 29%.

Распределение

Средний объем распределения в стационарном состоянии(Vd) для силденафилу представляет 105 л, что указывает на проникновение в ткани. Средняя максимальная общая плазменная концентрация силденафилу после разового перорального приема 100 мг представляет приблизительно 440 нг/мл(КВ 40 %). Поскольку силденафил(а также его основной циркулирующий N- дисметилметаболит) на 96 % связывается с белками плазмы, это предопределяет среднюю максимальную плазменную концентрацию силденафилу 18 нг/мл(38 нмоль). Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

У здоровых добровольцев, которые принимали силденафил(разовая доза 100 мг), через 90 минуты после приема в еякуляти находилось меньше чем 0,0002 % (в среднем 188 нг) принятой дозы.

Метаболизм и выведение

Клиренс силденафилу осуществляется преимущественно при участии печеночных микросомальних изоферментов CYP3А4(основной путь) и CYP2С9(минимальный путь). Основной циркулирующий метаболит образуется путем N- диметилювання силденафилу. Этот метаболит имеет профиль селективности относительно фосфодиэстераз, подобный к силденафилу, а также активность in vitro относительно ФДЕ5 приблизительно 50 % от активности исходного вещества. Плазменная концентрация этого метаболиту представляет приблизительно 40 % от зафиксированной концентрации силденафилу.

N- дисметилметаболит дальше метаболизуеться, его конечный период полувыведения приблизительно равняется 4 часам.

Общий клиренс силденафилу представляет 41 л/год, терминальный период полувыведения - 3-5 часы. После перорального или внутривенного применения силденафил выводится в виде метаболитив преимущественно с калом(приблизительно 80 % принятой дозы) и меньшей мерой с мочой(приблизительно 13 % принятой дозы).

Пациенты пожилого возраста.

У здоровых добровольцев пожилого возраста(65 годы и старшие) наблюдался сниженный клиренс силденафилу, что предопределял приблизительно на 90 % высшую плазменную концентрацию силденафилу и активного N- дисметилметаболиту в сравнении с зафиксированными у младших здоровых добровольцев(18-45 годы) концентрациями. Через связанное с возрастом отличие в связывании с белками плазмы соответствующий рост концентрации свободного силденафилу в плазме равнялся приблизительно 40 %.

Почечная недостаточность.

У добровольцев с легким и умеренным нарушением функции почек(клиренс креатинина от 30 до 80 мл/хв) фармакокинетика силденафилу не изменялась после перорального приема дозы 50 мг. Средние значения AUC и Cmax N- дисметилметаболиту росли на 126 % и 73 % соответственно сравнительно с такими показателями у подобранных по возрасту добровольцев без нарушения функции почек. Однако через значительную межличностную вариабельнисть эти отличия не имели статистического значения. У добровольцев с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) клиренс силденафилу был сниженным, что приводило к среднему росту AUC и Cmax на 100 % и 88 % соответственно сравнительно с такими показателями у подобранных по возрасту добровольцев без нарушения функции почек. Кроме того, значение AUC и Cmax N- дисметилметаболиту были значительно повышенными - на 79 % и на 200 % соответственно.

Печеночная недостаточность.

У добровольцев с легким и умеренным циррозом печенки(классы Но и В за классификацией Чайлд-П'ю) клиренс силденафилу был сниженным, что приводило к росту AUC(84 %) и Cmax(47 %) сравнительно с такими показателями у подобранных по возрасту добровольцев без печеночной недостаточности. О фармакокинетике силденафилу у пациентов с тяжелым нарушением печеночной функции не сообщалось.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства

таблетки по 50 мг: красные таблетки, покрытые оболочкой, в форме треугольника с закругленными краями, с тиснением "S22" с одной стороны и гладкие из другого;

таблетки по 100 мг: красные таблетки, покрытые оболочкой, в форме треугольника с закругленными краями, с тиснением "S23" с одной стороны и гладкие из другого.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 50 мг: по 1 или по 4 таблетки, покрытых оболочкой, в блистерний упаковке, по 1 блистеру в картонной коробке;

по 100 мг: по 1 таблетке, покрытой оболочкой, в блистерний упаковке, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Местонахождение

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Индия

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India