Фемара®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФЕМАРА®

(FEMARA®)

Состав

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит 2,5 мг летрозолу;

вспомогательные вещества: кремнию диоксид коллоидный безводен; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; магнию стеарат; крахмал кукурузный; натрию крохмальгликолят
( тип А); гидроксипропилметилцелюлоза; полиетиленгликоль 8000; тальк; титану
диоксид(E 171); железа оксид желт(E 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: темно-желтого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой со скошенными краями; с одной стороны - маркировки "FV", из другого - "CG".

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматази. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол - нестероидный ингибитор ароматази(ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия естрогенив, устранение опосредствованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой притеснения роста опухоли.
У женщин в постменопаузе естрогени образуются преимущественно при участии фермента ароматази, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках(в первую очередь андростендион и тестостерон), на эстрон(Е1) и эстрадиол(Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматази можно достичь притеснения биосинтеза естрогенив в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, который приводит к снижению биосинтеза естрогенив во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе одноразовая доза летрозолу, которая представляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови(сравнительно с начальным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через
48-78 часы.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозолу в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и больше во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже пределу чувствительности метода, который используется для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное притеснение синтеза естрогенив. Супрессия естрогенив поддерживалась в течение лечения у всех пациенток.

Летрозол - высокоспецифический ингибитор активности ароматази. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерону, 11-деоксикортизолу
17-гидроксипрогестерону, АКТГ, а также активности ренину не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недели терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило никакого заметного уменьшения синтезу альдостерону или кортизолу. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после одноразового применения летрозолу в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов(андростендиону и тестостерону) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которые получали летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиону в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза естрогенив не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками естрогенив. У пациенток, которые получали летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фоликулостимулючего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которую оценивали за уровнями тиреотропного гормона, T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта(средняя величина биодоступности представляет 99,9 %). Еда незначительной мерой снижает скорость абсорбции(среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозолу в крови(tmax) представляет 1 час при приеме Фемари® натощак и 2 часы - при приеме с едой; среднее значение максимальной концентрации летрозолу в крови(Сmax) представляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при приеме с едой), однако степень всасывания летрозолу(при оценке за площадью под кривой "концентрация - время") не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как таковые, что не имеют клинического значения, потому летрозол можно применять независимо от приема еды.

Распределение. Связывание летрозолу с белками плазмы крови представляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином - 55 %). Концентрация летрозолу в эритроцитах почти 80 % его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитив летрозолу незначительный. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Мнимый объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболиту - основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозолу(CLm) представляет 2,1 л/год, что меньше величины печеночного кровотока(приблизительно 90 л/год). Было выявлено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока что не идентифицированных метаболитив, а также выведения неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозолу. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе
2,5 мг 14С-міченого летрозолу в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в калении -
3,8 ± 0,9 %. По крайней мере 75 % радиоактивности, которая оказывается в моче за период до 216 часов(84,7 ± 7,8 % дозы летрозолу), приходилось на глюкуронидни конъюгати карбинолового метаболиту, почти 9 % - на два других не идентифицированы метаболити и 6 % - на неизмененный летрозол.

Мнимый конечный период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 2-4 сутки. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозолу достигается в течение 2-6 недель, при этом она приблизительно в 7 разы выше, чем после одноразового приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 разы превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предусмотреть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема одноразовой дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозолу в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет кое-что нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозолу поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозолу не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозолу была пропорциональной дозе после применения одноразовой пероральной дозы до 10 мг(диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг(диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения одноразовой пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но больше чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличилось приблизительно в 3,8 и 12 разы вместо 2,5 и 5 разы соответственно при сравнении с дозой
1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится выраженнее. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяцы при применении всех исследуемых режимов дозирования(0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследовании, которое проводилось при участии 19 добровольцев с разным состоянием функции почек(24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/хв), отмечалось, что фармакокинетика летрозолу не изменялась после одноразовой дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований(исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина(диапазон в исследовании AR/ВC2 : 19-187 мл/хв; в исследовании AR/ВC3 : 10-180 мл/хв) не продемонстрировал статистически значимую связь с минимальными уровнями летрозолу в плазме крови в равновесном состоянии(Сmin). Более того, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозолу на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина ≥ 10 мл/хв) не нужна. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 10 мл/хв) ограничена.

В подобном исследовании, проведенном при участии лиц с разным состоянием функции печенки, было установлено, что у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печенки(класс В за шкалой Чайлд-П'ю) средние величины площади под кривой "концентрация - время"(AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у пациентов без нарушений функции печенки. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозы в 8 больные с циррозом печенки и тяжелым нарушением ее функции(класс С за шкалой Чайлд-П'ю) были отмечены увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % соответственно сравнительно с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печенки ожидаются высшие уровни летрозолу, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печенки. Следовательно, препарат Фемара® следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печенки, взвешивая на соотношение пользу/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, которые получали суточные дозы от 5 мг до 10 мг/день, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекции дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным надзором. Кроме того, не было отмечено любого влияния нарушений функции почек(расчетные значения клиренса креатинина представляли 20-50 мл/хв) или нарушений функции печенки на концентрацию летрозолу в плазме крови в 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозолу не зависит от возраста.

Клинические характеристики

Показание

· Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период.

· Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальний период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

· Терапия первой линии гормонозалежного распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы в женщин в постменопаузе(естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогресс заболевания, который получал предыдущую терапию антиестрогенами.

· Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе из гормонопозитивним, HER- 2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

· Эндокринный статус, характерный для передменопаузального периода.

· Беременность, период кормления груддю.

· Женщины репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозолу частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозолу могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозолу имеет низкое родство из CYP3A4, поскольку этот фермент не напитывается при концентрациях, в
150 разы больше, чем концентрации летрозолу, что спостергаються в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На сегодня клинический опыт применения препарата Фемара® в комбинации из естрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифену, отсутствующий. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или естрогеновмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифену и летрозолу существенно снижаются плазменные концентрации летрозолу. Следует избегать одновременного применения летрозолу из тамоксифеном, другими антагонистами естрогенив или естрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозолу в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозолу и, таким образом, повышать концентрации летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты(мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6(например метоксален)), может повышать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозолу в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозолу и, таким образом, снижать концентрацию летрозолу в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4(например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычен), может снижать экспозицию летрозолу. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их приложении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение препарата Фемара® (2,5 мг) и тамоксифену 20 мг один раз на сутки приводило к снижению уровня летрозолу в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения препаратом Фемара®, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если Фемару® применяли сразу потом тамоксифену. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под воздействием летрозолу

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 - CYP2A6 и умеренно CYP2C19
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозолу и лекарственные средства, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон(таких как фенитоин, клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия из циметидином(известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином(чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозолу) показали, что общее применение препарата Фемара® и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого врачебного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Особенности применения

Нарушение функции почек

Нет данных относительно применения препарата Фемара® для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить на соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемию в 52,3 % пациентов что применяли летрозол и в 28,6 % пациентов что применяли тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций(СТС) сообщалось о гиперхолестеринемию 3-4 степени в 0,4 % пациентов в группе летрозолу и в 0,1 % пациентов в группе тамоксифену. Кроме того, в адъювантной терапии, увеличение ≥ 1,5 X ВМН общего холестерина(как правило, не натощак) наблюдалось у пациентов что применяли монотерапию и имели начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы(то есть, <=3D 1,5 X ВМН) в 151/1843(8,2 %) в группе летрозолу против 57/1840(3,2 %) в группе тамоксифену. Применение гиполипидемичних препаратов было необходимо 25 % пациентов, которые применяли летрозол и 16 % пациенты, которые применяли тамоксифен.

Нарушение функции печенки

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлд-П'ю) системная экспозиция и время полувыведения летрозолу приблизительно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку Фемара® является мощным препаратом, который снижает концентрацию естрогенив, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии Фемарою® у женщин с остеопорозом та/або переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани к началу лечения, в течение лечения и по завершению лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальний статус

У пациенток с незъясованим менопаузальним статусом необходимо к началу лечения препаратом Фемара® определить уровни лютеинизирующего гормона(ЛГ), фоликулостимулюючего гормона(ФСГ) та/або эстрадиола. Принимать препарат Фемара® должны только женщины
из постменопаузальним эндокринным статусом.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния препарата Фемара® на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшения количеству лимфоцитов, неопределенного клинического значения, наблюдались у некоторых пациентов, которые применяли Фемара® в дозе

2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов мало транзиторный характер приблизительно в половины пациентов, которые испытали влияние. У двух пациентов что применяли Фемара® развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом была незъясованим. Выход пациентов из исследования через нарушение лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата или нет, был жидким.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения препарата Фемара® и тамоксифену, других антагонистов естрогенив или естрогеновмисних лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Фемара® не рекомендуется пациенткам
с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазна недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины в перименопаузальному состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Фемара® следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальним статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях в новорожденных, матери которых принимали препарат Фемара®.
Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения препаратом Фемара®, невзирая на четкий постменопаузальний статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Беременность

На основе опыта применения препарата людям, что включает отдельные случаи врожденных пороков(сращения губ, внешние половые органы промежуточного типа), известно, что препарат Фемара® может вызывать врожденные пороки развития в случае его приложения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Фемара® противопоказан для применения в период беременности.

Кормление груддю

Неизвестно, или екскретуеться летрозол и его метаболити в грудное молоко человека. Риск для новорожденного младенца исключить нельзя.

Препарат Фемара® противопоказан для применения во время кормления груддю.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозолу является снижение продуцирования эстрогена путем ингибування ароматази. У женщин в пременопаузи ингибиция синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинив(ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, который может индуктировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата Фемара® на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.о. пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза Фемари® представляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения препаратом Фемара® должно длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию препаратом Фемара® следует продолжать до тех пор, пока признаки прогресса заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Фемара® следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Фемара® и назначить плановое хирургическое вмешательство та/або обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.

Деть. Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения препарата Фемара® детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, потому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Пациентки с нарушениями функций печенки та/або почек. Для пациенток с поражением печенки от легкого к средней степени(класс А и В за шкалой Чайлд-П'ю) или почкам(при клиренсе креатинина ³ 10 мл/хв) коррекция дозы препарата не нужна. Имеются даны относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/хв или тяжелым нарушением функции печенки недостаточные. Пациенты с тяжелым нарушением функции печенки(класс С за Чайлд-П'ю) нуждаются тщательного надзора.

Способ применения

Препарат Фемара® следует принимать перорально независимо от употребления еды, поскольку еда не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы(за 2-3 часы), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, более высокой от рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, более высокая от пропорциональной.

Деть.

Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в пределах клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось об одиночных случаях передозировки препарата Фемара®.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и пидтримуючим.

Побочные реакции

Общий обзор профиля безопасности

Частоту нежелательных реакций для препарата Фемара® определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Фемара® в целом хорошо переносилась во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширена адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые раньше получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти в
1/3 пациенток, которые лечились препаратом Фемара® при метастатических и неоадъювантных состояниях, приблизительно в 75 % пациентов при адъювантном назначении(обе группы принимали и препарат Фемара®, и тамоксифен, медиана лечебного периода представляла 60 месяцы) и почти в 80 % пациентов при расширенной адъювантной терапии(и Фемара®, и плацебо, медиана лечебного периода представляла 60 месяцы) наблюдались побочные реакции. Вообще побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом естрогенив. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях вспоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потовыделения и утомляемости. К важным дополнительным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Фемара®, принадлежат такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз та/або переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы(в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Много побочных явлений могут быть предопределены естественными фармакологическими последствиями дефицита естрогенив(например приливы, аллопеция или влагалищное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Категории частоты для этих нежелательных реакций описаны в таблице 1.

Побочные явления отмеченные за частотой возникновения, первыми отмечаются наиболее распространенные. Для оценки частоты возникновения разных побочных реакций использовались такие градации: очень часто -(≥ 1/10), часто -(≥ 1/100 - < 1/10), нечасто -(≥ 1/1 000 - < 1/100), редко -(≥ 1/10 000 - < 1/1 000), очень редко -(< 1/10 000); неизвестной частоты(невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Таблица 1

( 1) только при лечении метастатического поражения

О некоторых нежелательных реакциях сообщалось со значительно отличной частотой в условиях адъювантного лечения.

Таблица 2

Адъювантная терапия препаратом Фемара® сравнительно с монотерапией тамоксифеном : нежелательные явления, частота которых значимое отличалась

Примечание. В течение лечения − включает 30 дни после последней дозы. В любое время − включает период дальнейшего наблюдения по завершении или отмены исследуемого лечения.

Разница основана на соотношении рисков и 95 % доверительных интервалах.

Таблица 3

Последовательное лечение сравнительно с монотерапией препаратом Фемара®: нежелательные явления, частота которых значимое отличалась

* Значимое меньше, чем в группе монотерапии препаратом Фемара®

** Значимое больше, чем в группе монотерапии препаратом Фемара®

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дни после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 2 данных, сообщалось о таких нежелательных явлениях относительно препарата Фемара® и тамоксифену соответственно(с медианой длительности лечения 60 месяцы плюс 30 дни) : стенокардия, которая требует хирургического лечения(1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность(1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия(5,6 % против 5,7 %); нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака(2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о таких нежелательных явлениях для препарата Фемара® (медиана длительности лечения 5 годы) и плацебо(медиана длительности приему 3 годы) соответственно: стенокардия, которая требует хирургического лечения(0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение хода стенокардии(1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда(1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, обозначенных*, статистически значимое отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Даны из безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представленные в таблице 2.

В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались в статистически значимое большего количества пациенток группы лечения препаратом Фемара® (переломы костей - 10,4 % и остеопороз - 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо(5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана длительности лечения представляла 5 годы для препарата Фемара® сравнительно с 3 годами для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в отрасли здравоохранения обязаны сообщать через систему, о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок пригодности

5 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Новартіс Фарма Штейн АГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.