Диован®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДІОВАН®

(DIOVANâ)

Состав

действующее вещество: valsartan;

1 таблетка содержит 80 мг или 160 мг валсартану;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол 8000, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172), железа оксид черный(Е 172) лишь для таблеток по 160 мг.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Діован® 80 мг: бледно-красные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с черточкой с одной стороны, с надписью(тиснением) "D" с одной стороны от черточки и "V" - из другого и надписью(тиснением) "NVR" на обратной стороне таблетки.

Діован® 160 мг: серо-оранжевые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, немного выпуклой формы, с черточкой с одной стороны, с надписью(тиснением) "DX" с одной стороны от черточки и "DX" -
из другого и надписью(тиснением) "NVR" на обратной стороне таблетки.

Фармакотерапевтична группа. Простые препараты антагонистов ангиотензина ІІ.

Код АТХ С09С А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валсартан является активным специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, предназначенным для применения внутренне. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, ответственные за известные эффекты ангиотензина ІІ. Повышены уровни ангиотензина ІІ в плазме крови после блокады АТ1-рецепторів валсартаном могут стимулировать неблокированный АТ2-рецептор, который уравновешивает эффект АТ1-рецептора. Валсартан не проявляет никакой частичной активности агониста относительно АТ1-рецептора, но имеет намного большее(приблизительно в 20000 разы) родство
из АТ1-рецептором, чем из АТ2 -рецептором.

Валсартан не подавляет АПФ(ангиотензинпревращающий фермент), известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин И в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. Применение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления без влияния на частоту пульса.

Начало гипотензивного действия отмечается в пределах 2 часов, максимум - в пределах 4-6 часов после приема внутренне; длительность действия - свыше 24 часов. Максимальный терапевтический эффект развивается через 4 недели от начала лечения и хранится при длительной терапии. При применении из гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления.

Внезапная отмена препарата не сопровождается развитием синдрома отмены.

При длительном применении препарата пациентам с артериальной гипертензией установлено, что препарат не имел существенного влияния на уровень общего холестерина, мочевой кислоты, а также при исследованиях натощак - на концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Применение препарата приводит к уменьшению случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности, к замедлению прогресса сердечной недостаточности, улучшения функционального класса за классификацией NYHA, увеличение фракции выбросов, а также уменьшение симптомов сердечной недостаточности и улучшения качества жизни сравнительно с плацебо.

VALIANT- исследования продемонстрировало эффективность валсартану, как и каптоприлу, для уменьшения общей летальности после инфаркта миокарда. Валсартан был также эффективным для уменьшения летальности от сердечно-сосудистой патологии и случаев госпитализации в результате сердечной недостаточности, а также рецидивирующего инфаркта миокарда. Валсартан положительно влиял на такой показатель, как период времени после перенесенного острого инфаркта миокарда к появлению первых проявлений сердечно-сосудистой патологии, которые приводят к летальному следствию.

Деть

Антигипертензивный эффект валсартану оценивали в 4 рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях у 561 ребенка в возрасте от 6 до 18 лет и в 165 детей в возрасте от 1 до 6 лет. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей и ожирения были наиболее частыми основными медицинскими условиями, которые вызывают артериальную гипертензию у детей, включенных в эти исследования.

Клинический опыт относительно применения детям в возрасте от 6 лет

В ходе клинического исследования при участии 261 ребенка с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет пациенты с массой тела < 35 кг получали 10, 40 или 80 мг валсартану на сутки(низкие, средние и высокие дозы), пациенты с массой тела ≥ 35 кг получали 20, 80 и 160 мг валсартану на сутки(низкие, средние и высокие дозы). В конце 2 недели валсартан снижал систолический и диастоличний артериальное давление в зависимости от дозы. В целом, три ровных дозы валсартану(низкая, средняя и высокая) достоверно снижали систолическое артериальное давление на 8, 10, 12 мм рт.ст. от исходного уровня соответственно.

Клинический опыт относительно применения детям в возрасте до 6 лет

Валсартан не рекомендуется для применения этой возрастной категории.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального применения валсартану максимальные концентрации в плазме крови(Сmax) достигаются в течение 2-4 часа, в виде раствора - через 1-2 часы. Средняя абсолютная биодоступность таблеток и раствора препарата представляет 23 % и 39 % соответственно.
Еда снижает экспозицию(как определенно за AUC) валсартану приблизительно на 40 % и максимальную концентрацию в плазме крови(Cmax) - приблизительно на 50 %, хотя концентрации валсартану в плазме крови, начиная приблизительно с 8 часов после приема препарата, аналогичные в группах приема препарата натощак и после употребления еды. Однако уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, потому валсартан можно принимать как во время употребления еды, так и натощак.

Распределение

Объем распределения валсартану в равновесном состоянии после внутривенного приложения представляет приблизительно 17 л, указывая на то, что валсартан не распределяется экстенсивно в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови(94-97 %), в основном с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация

Валсартан не метаболизуеться в значительной степени, поскольку лишь приблизительно 20 % дозы выводится в виде метаболитив. Гідроксиметаболіт было определено в плазме крови в низких концентрациях(меньше чем 10 % AUC валсартану). Этот метаболит является фармакологически неактивным.

Выведение

Фармакокінетична кривая валсартану имеет мультиекспоненцийний характер(Т½α<1 год и T½ß около 9 часов). Валсартан выводится преимущественно через желчь с калом(приблизительно 83 % дозы) и почками с мочой(приблизительно 13 % дозы), главным образом в неизмененном виде. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартану представляет около 2 л/год, а почечный клиренс - 0,62 л/год(приблизительно 30 % общего клиренса). Период полувыведения валсартану представляет 6 часы.

Пациенты с сердечной недостаточностью(таблетки 80 мг и 160 мг)

Среднее время достижения Cmax и период полувыведения валсартану у пациентов с сердечной недостаточностью и у здоровых добровольцев аналогичные. Величины AUC и Cmax валсартану являются почти пропорциональными повышению дозы выше клинического диапазона дозирования(от 40 до 160 мг 2 разы на сутки). Средний коэффициент кумуляции представляет приблизительно 1,7. Предсказуемый клиренс валсартану после перорального приложения представляет приблизительно 4,5 л/часами Возраст не влияет на предсказуемый клиренс у пациентов с сердечной недостаточностью.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста системное влияние валсартану было немногим больше выражено, чем у пациентов молодого возраста, однако не было показано любой клинической значимости этого.

Пациенты с нарушением функции почек. Не были выявлены корреляции между функцией почек и системным влиянием валсартану. Поэтому пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина > 10 мл/хв) коррекция дозы препарата не нужна. На сегодня нет данных относительно безопасности применения пациентам с клиренсом креатинина < 10 мл/хв и пациентам, которым проводят диализ, потому валсартан следует применять с осторожностью этим пациентам. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, и его выведение при гемодиализе маловероятно.

Пациенты с нарушением функции печенки. Приблизительно 70 % дозы препарата, которая всосалась, екскретуеться с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не поддается значительной биотрансформации, и, как можно ожидать, системное влияние валсартану не коррелирует со степенью нарушений функции печенки. Поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза коррекция дозы валсартану не нужна. Было показано, что у пациентов с билиарным циррозом печенки или обструкцией желчевыводящих путей AUC валсартану увеличивается приблизительно вдвое.

Деть

Во время исследования при участии 26 детей с артериальной гипертензией(в возрасте от 1 до 16 лет), которые получали разовую дозу суспензии валсартану(средняя доза 0,9-2 мг/кг, максимальная доза 80 мг), клиренс(л/год/кг) валсартану был сравнимым во всем вековом диапазоне от 1 до 16 лет с аналогичным клиренсом у взрослых, которые применяли такой же препарат.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата детям с клиренсом креатинина < 30 мл/хв и детям, которым проводят диализ, не изучалось, потому валсартан не рекомендуется таким пациентам. Детям с клиренсом креатинина > 30 мл/хв коррекция дозы не нужна. Следует тщательным образом контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Клинические характеристики

Показание

Артериальная гипертензия.

Лечение артериальной гипертензии у взрослых и детей в возрасте от 6 до 18 лет.

Постинфарктное состояние.

Лечение клинически стабильных взрослых пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью или бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка потом недавно(12 часы - 10 сутки) перенесенного инфаркта миокарда.

Сердечная недостаточность.

Лечение симптоматической сердечной недостаточности у взрослых пациентов, когда нельзя применять ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(AПФ), или как вспомогательная терапия с ингибиторами АПФ, когда нельзя применять блокаторы беты.

Противопоказание

• Повышенная чувствительность к валсартану или к любому вспомогательному веществу.
• Беременность или планирование беременности(см. "Применение в период беременности или кормления груддю").
• Урожденный ангионевротический отек или такой, который развился во время предыдущего лечения ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II.
• Одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина, включая Діован®, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента из алискиреном пациентам с сахарным диабетом(1-го или 2-го типа) или нарушением функции почек(скорость гломерулярной фильтрации(ШГФ) < 60 мл/хв).
• Отсутствующие даны относительно пациентов с выраженным нарушением функции почек(клиренс креатинина менее 10 мл/хв).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) препаратами групп БРА, ІАПФ или алискиреном

Сопутствующее применение препаратов группы БРА, в том числе Діовану®, с другими препаратами, которые действуют на РААС, связанное с увеличением частоты развития артериальной гипотензии, синкопе, гиперкалиемии и изменений функции почек(включая острую почечную недостаточность) сравнительно с монотерапией. Двойная блокада РААС в связи с комбинированным применением ингибиторов АПФ, БРА или алискирену, таким образом, не рекомендуется. Если терапия с помощью двойной блокады РААС считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под надзором специалиста и при условии соблюдения тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и кровяного давления.

Одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина, включая Діован®, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента из алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость гломерулярной фильтрации (ШГФ)
< 60 мл/хв) противопоказанное.

Одновременное применение БРА, включая Діован®, или ІАПФ из алискиреном противопоказанное пациентам с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов.

Ингибиторы АПФ, включая Діован®, и БРА не следует применять одновременно пациентами с диабетической нефропатией.

Одновременное приложение не рекомендованное

Литий

Об оборотном повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности сообщалось в течение одновременного применения ингибиторов АПФ. В связи с отсутствием опыта одновременного применения валсартану и лития такая комбинация не рекомендована. Если комбинация считается необходимой, рекомендовано проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Калий

Калійзберігаючі диуретики(например спиронолактон, триамтерен, амилорид), добавки калия, заменители соли, которые содержат калий и другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия(гепарин и тому подобное), могут привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови, у пациентов с сердечной недостаточностью - к повышению уровня креатинина.

Если применение лекарственного средства, которое влияет на уровень калия, считается необходимым в сочетании с валсартаном, рекомендуется контроль уровня калия в плазме крови.

При одновременном приложении нужная осторожность

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2, ацетилсалициловую кислоту > 3 г/сутки и неселективные НПЗП

При одновременном применении антагонистов ангиотензина ІІ из НПЗП возможное ослабление антигипертензивного эффекта. Кроме того, одновременное применение антагонистов ангиотензина ІІ и НПЗП может привести к повышенному риску ухудшения почечной функции и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендованный контроль почечной функции, а также соответствующая гидратация пациента.

Транспортеры

По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера увлечения OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. В случае одновременного применения ингибиторов транспортера OATP1B1(например рифампицину, циклоспорину) или MRP2(например ритонавиру) может увеличиться системная экспозиция валсартану. Следует придерживаться надлежащих мероприятий в начале и в конце сопутствующего применения этих лекарственных средств.

Другие

В ходе исследований взаимодействия лекарственных средств из валсартаном не наблюдалось клинически значимых взаимодействий из валсартаном или с любым из таких веществ : циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Деть

Рекомендуется осторожность при одновременном приложении детям и подросткам с артериальной гипертензией валсартану и других препаратов, которые подавляют ренин-ангиотензин-альдостеронову систему, которая может повысить уровень калия в сыворотке крови. Необходимо тщательным образом контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Особенности применения

Гиперкалиемия

Сопутствующее применение добавок калия, калийзберигаючих диуретиков, заменителей соли, которые содержат калий, или других средств, которые могут повысить уровни калия(гепарин и тому подобное), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровни калия.

Нарушение функции почек. Доныне нет данных относительно безопасности применения препарата пациентам с клиренсом креатинина < 10 мл/хв и пациентам, которым проводят диализ, потому валсартан следует применять с осторожностью таким пациентам. Взрослым пациентам с клиренсом креатинина > 10 мл/хв коррекция дозы не нужна.

Одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина, включая Діован®, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента из алискиреном пациентам с нарушением функции почек(скорость гломерулярной фильтрации(ШГФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) противопоказанное.

Нарушение функции печенки. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести без холестаза Діован® следует применять с осторожностью.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или объема циркулирующей крови(ОЦК). У пациентов с тяжелой степенью дефицита натрия и/или объема циркулирующей крови в организме, например в тех, кто получает высокие дозы диуретиков, в отдельных случаях после начала терапии Діованом® может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед началом терапии Діованом® следует провести коррекцию содержимого в организме натрия и/или объема циркулирующей крови, например, путем снижения дозы диуретика.

Стеноз почечной артерии. У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки безопасность применения Діовану® не установлена. Кратковременное применение Діовану® в 12 пациентов с вазоренальной гипертензией, которая является вторичной в результате одностороннего стеноза почечной артерии, не вызывает никаких существенных изменений гемодинамических параметров почек, креатинина сыворотки или азота мочевины крови. Поскольку другие лекарственные средства, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему(РААС), могут повышать уровень мочевины у крови и креатинина сыворотки крови у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии, как мера безопасности рекомендуется мониторинг почечной функции при лечении валсартаном.

Трансплантация почки

На сегодня нет данных относительно безопасности применения Діовану® пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует применять Діован®, поскольку у них не активирована ренин-ангиотензинова система.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие вазодилататори, с особенной осторожностью назначают препарат пациентам со стенозом аортального или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Беременность

Антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ противопоказаны в период беременности. Если продолжение лечения препаратом считается необходимым, пациенткам, которые планируют беременность, следует изменить препарат на альтернативные антигипертензивные средства с установленным профилем безопасности относительно применения в период беременности. Если подтверждена беременность, лечение следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную терапию.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда

Комбинация каптоприлу и валсартану не показала дополнительного клинического эффекта, зато риск развития нежелательных реакций увеличился сравнительно с таким при монотерапии соответствующими препаратами. Таким образом, комбинация валсартану с ингибитором АПФ не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность пациентам после инфаркта миокарда. Оценка пациентов после инфаркта миокарда всегда должна включать оценку функции почек.

Применение Діовану® пациентам после инфаркта миокарда часто приводит к некоторому снижению артериального давления, которое обычно приводит к необходимости прекращать терапию через триваючу симптоматическую артериальную гипотензию при условии соблюдения инструкций относительно дозирования.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью тройная комбинация ингибитора АПФ, блокатора беты и Діовану® не показала никаких клинических эффектов. Эта комбинация, вероятно, увеличивает риск развития нежелательных эффектов, потому не рекомендуется. Тройная комбинация ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов минералокортикоидов и валсартану также не рекомендуется.

Такие комбинации можно використоваувати только под надзором специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, рывня электролитов и артериального давления.

Исследования безопасности и эффективности применения Діовану® детям не проводились.

Ангионевротический отек в анамнезе

При применении валсартану сообщалось о развитии у пациентов ангионевротического отека, в том числе отеку гортани и голосовой щели, которая приводит к обструкции дыхательных путей та/або отека лица, губ, глотки та/або языка; в некоторых из этих пациентов развитие ангионевротического отека наблюдалось и раньше при применении других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Развитие ангионевротического отека нуждается немедленного прекращения применения Діовану®, и повторно назначать Діован® таким пациентам не следует.

Другие условия при стимуляции ренин-ангиотензиновой системы

У пациентов, в которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензиновой системы(например пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента было связано с олигурией та/або прогрессирующей азотемией и в отдельных случаях, - с острой почечной недостаточностью та/або летальным следствием. Поскольку валсартан является антагонистом ангиотензина II, нельзя исключить, что применение Діовану® может быть связано с нарушением функции почек.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

Сопутствующее применение препаратов группы АРА, в том числе Діовану®, с другими препаратами, которые действуют на РААС, связанное с увеличением частоты развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек сравнительно с монотерапией. Рекомендуется мониторинг артериального давления, функции почек и уровня электролитов у пациентов, которые получают Діован® и другие препараты, которые влияют на РААС.

Деть

Нарушение функции почек

Применение детям с клиренсом креатинина < 30 мл/хв и детям, которым проводят диализ, не изучалось, потому валсартан не рекомендуется назначать таким пациентам. Детям с клиренсом креатинина > 30 мл/хв коррекция дозы не нужна. Следует тщательным образом контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови во время лечения валсартаном. Это касается, в частности, случаев, когда валсартан применяют при наличии других условий(высокая температура, дегидратация), что, вероятно, нарушают функцию почек.

Одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина, включая Діован®, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента из алискиреном пациентам с нарушением функции почек(скорость гломерулярной фильтрации(ШГФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) противопоказанное.

Нарушение функции печенки

Как и взрослым, Діован® противопоказанный для применения детям с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом печенки и пациентам с холестазом. Существует ограниченный клинический опыт применения Діовану® детям с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. Доза валсартану не должна превышать 80 мг для таких пациентов.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ(АІІРА) противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть.

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного влияния в результате применения ингибиторов АПФ в течение И триместру беременности не убедительные, однако незначительное увеличение риска нельзя исключить. Поскольку нет контролируемых эпидемиологических данных относительно риска при применении антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ, риск тератогенного влияния может существовать и для этого класса препаратов. За исключением случаев, когда продолжение терапии считается необходимым, пациенткам, которые планируют беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности относительно применения в период беременности. Если диагностирована беременность, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ нужно немедленно прекратить и в случае необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ в течение ІІ и ІІІ триместров беременности индуктирует у человека фетотоксичнисть(послабление функции почек, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) и неонатальную токсичность(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если из ІІ триместру беременности применяли АІІРА, рекомендовано провести ультразвуковое обследование для проверки функции почек и состояния костей черепа.

Состояние новорожденных, матери которых применяли АІІРА, следует тщательным образом проверять относительно развития артериальной гипотензии.

Из-за отсутствия информации относительно применения валсартану в период кормления груддю Діован® не рекомендуется применять женщинам, которые кормят груддю.

Фертильность

Валсартан в дозах до 200 мг/кг/сутки не вызывал нежелательного влияния на репродуктивную функцию у крыс. Доза 200 мг/кг/сутки в 6 разы превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м2(расчеты проводили для перорального применения дозы 320 мг/сутки пациентам с массой тела 60 кг).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Следует иметь в виду, что во время лечения препаратом возможное возникновение головокружения или слабости.

Способ применения и дозы

Способ применения

Діован® можно применять независимо от приема еды, таблетки следует запивать водой.

Дозирование

Артериальная гипертензия

Рекомендованная начальная доза Діовану® представляет 80 мг 1 раз в сутки. Антигипертензивный эффект достигается в течение 2 недель, а максимальный эффект - в течение 4 недель. Некоторым пациентам с неадекватно контролируемым артериальным давлением дозу можно повысить до 160 мг и к максимальной - 320 мг.

Діован® можно также применять с другими антигипертензивными средствами. Совместимое применение диуретиков, таких как гидрохлоротиазид, будет еще больше снижать артериальное давление у таких пациентов.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда

Терапию клинически стабильным пациентам можно начинать уже через 12 часы после перенесения инфаркта миокарда. После начальной дозы валсартану 20 мг(таблетки не должны быть разделены на те же дозы, необходимо принимать врачебные формы в соответствующем дозировании) 2 разы на сутки следует повысить дозу до 40 мг(таблетки не должны быть разделены на те же дозы, необходимо принимать врачебные формы в соответствующем дозировании), 80 мг и 160 мг 2 разы на сутки в течение следующих нескольких недель.

Целевая максимальная доза представляет 160 мг 2 разы на сутки. В целом рекомендуется, чтобы уровень дозирования 80 мг 2 разы на сутки был достигнут через 2 недели после начала лечения и максимальную дозу 160 мг 2 разы на сутки была достигнута через 3 месяцы в зависимости от переносимости пациентом лечения. При возникновении симптоматической артериальной гипотензии или почечной дисфункции следует рассмотреть вопрос относительно снижения дозы.

Валсартан можно применять пациентам, которые лечились другими препаратами после перенесенного инфаркта миокарда, например тромболитиками, ацетилсалициловой кислотой, блокаторами беты, статинами и диуретиками. Комбинация с ингибиторами АПФ не рекомендуется.

Пациентам после перенесенного инфаркта миокарда всегда необходимо проводить мониторинг функции почек.

Сердечная недостаточность

Рекомендованная начальная доза валсартану представляет 40 мг(таблетки не должны быть разделены на те же дозы, необходимо принимать врачебные формы в соответствующем дозировании) 2 разы на сутки. Постепенное повышение дозы до 80 мг и 160 мг 2 разы на сутки следует осуществлять с интервалами не менее 2-х недель к наивысшей дозе в зависимости от переносимости пациентом. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующих диуретиков. Максимальная суточная доза, которую применяли во время клинических испытаний, представляла 320 мг и была распределена на несколько приемов.

Валсартан можно применять в комбинации с другими препаратами для лечения сердечной недостаточности. Однако тройная комбинация ингибитора АПФ, блокатора беты и валсартану не рекомендуется.

Пациентам с сердечной недостаточностью необходимый мониторинг функции почек.

Применение отдельным группам пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не нужна.

Почечная недостаточность

Взрослым пациентам с клиренсом креатинина > 10 мл/хв коррекция дозы не нужна. Одновременное применение Діовану® из алискиреном пациентам с нарушением функции почек(скорость гломерулярной фильтрации(ШГФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) противопоказанное.

Сахарный диабет

Одновременное применение Діовану® из алискиреном пациентам с сахарным диабетом противопоказанное.

Печеночная недостаточность

Діован® противопоказанный пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом и пациентам с холестазом. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести без холестаза доза валсартану не должна превышать 80 мг.

Деть

Діован® применяют для лечения артериальной гипертензии у детей в возрасте от 6 до 18 лет. Безопасность и эффективность применения Діовану® детям в возрасте от 1 до 6 лет не установлены. Препарат не рекомендован для лечения сердечной недостаточности или постинфарктного состояния у детей из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности.

Артериальная гипертензия у детей

Дети и подростки в возрасте от 6 до 18 лет

Начальная доза представляет 40 мг(таблетки не должны быть разделены на те же дозы, необходимо принимать врачебные формы в соответствующем дозировании) один раз на сутки для детей с массой тела менее 35 кг и 80 мг один раз на сутки для детей с массой тела 35 кг или больше. Следует корректировать дозу в зависимости от реакции артериального давления. Максимальные дозы, исследованные во время клинических испытаний, приведены в таблице 1.

Дозы, более высокие от отмеченных, не исследовались, потому не рекомендуются.

Таблица 1

Деть в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность Діовану® детям от 1 до 6 лет не установлены.

Деть в возрасте от 6 до 18 лет с почечной недостаточностью

Применение детям с клиренсом креатинина < 30 мл/хв и детям, которым проводят диализ, не исследованное, потому валсартан не рекомендуется применять таким пациентам. Детям с клиренсом креатинина > 30 мл/хв коррекция дозы не нужна. Необходимо тщательным образом контролировать почечную функцию и уровни калия в сыворотке крови.

Деть в возрасте от 6 до 18 лет с печеночной недостаточностью

Как и взрослым, Діован® противопоказанный детям с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом и пациентам с холестазом. Клинический опыт применения Діовану® детям с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести ограничен. Доза валсартану не должна превышать 80 мг для таких пациентов.

Сердечная недостаточность и недавно перенесенный инфаркт миокарда у детей

Діован® не рекомендуется для лечения сердечной недостаточности или недавно перенесенного инфаркта миокарда у детей из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности.

Передозировка

В результате передозировки Діовану® может развиться выраженная артериальная гипотензия, которая может привести к притеснению сознания, сосудистого коллапса та/або шока. Терапевтические мероприятия зависят от времени приема и типа и тяжести симптомов; первостепенное значение имеет стабилизация кровообращения. При возникновении артериальной гипотензии пациент должен находиться в положении, лежа, также следует провести коррекцию объема крови.

Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма путем гемодиализа.

Побочные реакции.

Артериальная гипертензия/сердечная недостаточность/инфаркт миокарда

Во время контролируемых клинических исследований у взрослых пациентов с артериальной гипертензией частота побочных реакций при приеме плацебо отвечала такой при приеме валсартану. Оказалось, что частота возникновения побочных реакций не связана с дозой или длительностью лечения, а также не зависит от статьи, возраста или расы пациента.

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических, постмаркетинговых и лабораторных исследований, указаны ниже за классами систем органов.

Относительно побочных реакций из категорий "очень редко", "редко" и "нечасто", что не подлежали выявлению в рамках клинических испытаний, был проведен кумулятивный поиск в системе данных из безопасности.

Частота возникновения побочных реакций оценивается таким образом: очень часто(> 1/10)
часто(> 1/100, < 1/10), нечасто(> 1/1000, < 1/100), редко(> 1/10000, < 1/1000)
очень редко(< 1/100000), включая отдельные сообщения. В каждой группе частоты побочные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности.

Побочные реакции, зарегистрированные во время постмаркетинговых и лабораторных исследований, для которых невозможно определить частоту возникновения, указанные с частотой "неизвестно".

Таблица 2

* сообщалось пациентами в постинфарктном состоянии

# сообщалось пациентами с сердечной недостаточностью

** нечасто сообщалось пациентами в постинфарктном состоянии

## сообщалось чаще пациентами с сердечной недостаточностью(часто: головокружение, нарушение функции почек, гипотензия; нечасто: головная боль, тошнота)

Результаты лабораторных исследований

В одиночных случаях валсартан вызывал снижение уровня гемоглобина и числа гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях в 0,8% и 0,4% пациентов, которые получали Діован®, наблюдалось значительное снижение(> 20%) числа гематокрита и уровня гемоглобина соответственно. Сравнительно с этим, у 0,1% пациентов, которые получали плацебо, отмечалось снижение обоих параметров - и числа гематокрита, и уровня гемоглобина.

В контролируемых клинических исследованиях нейтропения наблюдалась у 1,9% пациентов, которые лечились валсартаном, в сравнении из 1,6% пациентов, которые лечились ингибитором АПФ.

В контролируемых клинических исследованиях при участии пациентов с артериальной гипертензией наблюдалось значительное повышение уровня креатинина в сыворотке крови, калия и общего билирубина соответственно в 0,8%, 4,4% и 6% пациентов, которые лечились валсартаном, в сравнении из 1,6%, 6,4% и 12,9% пациентов, которые лечились ингибитором АПФ.

Сообщалось об отдельных случаях повышения параметров функции печенки у пациентов, которые лечились валсартаном.

Будб-якого специального мониторинга лабораторных параметров не нуждаются пациенты с артериальной гипертензией, которые получают терапию валсартаном.

В случае сердечной недостаточности больше чем на 50% повышался уровень креатинина в сыворотке крови у 3,9% пациентов, которые принимали валсартан, в сравнении из 0,9% пациентов, которые принимали плацебо, а повышение уровня калия в сыворотке крови больше чем на 20% наблюдалось у 10% пациентов, которые принимали валсартан, в сравнении из 5,1% пациентов, которые принимали плацебо.

В исследованиях сердечной недостаточности наблюдали повышение уровня азота мочевины в крови у 16,6% пациентов, которые принимали валсартан, в сравнении из 6,3% пациентов, которые принимали плацебо.

У 4,2% пациентов, которые получали валсартан, 4,8% пациентов, которых лечили комбинацией валсартану и каптоприлу, и у 3,4% пациентов, которых лечили каптоприлом, в постинфарктном периоде наблюдалось увеличение уровня креатинина в сыворотке в 2 разы.

Количество случаев прекращения приема лекарственного средства через побочные реакции были ниже в группе, которая лечилась валсартаном, сравнительно с группой, которая принимала каптоприл(5,8% против 7,7% соответственно).

Деть

Артериальная гипертензия

Антигипертензивный эффект валсартану был оценен в ходе двух рандомизированных двойных слепых клинических исследований у 561 ребенка в возрасте от 6 до 18 лет. За исключением отдельных нарушений со стороны пищеварительного тракта(таких как боль в животе, тошнота, блюет) и головокружения, не было определено значимых отличий относительно типа, частоты и серьезности нежелательных реакций между профилем безопасности для детей в возрасте от 6 до 18 лет и раньше зарегистрированным профилем безопасности для взрослых пациентов.

Нейрокогнитивная оценка и оценка развития детей в возрасте от 6 до 16 лет не выявили клинически значимого общего негативного последствия после лечения Діованом® длительностью до 1 года.

В двойном слепом рандомизированном исследовании при участии 90 детей в возрасте от 1 до 6 лет, что было продолжено в виде открытого исследования длительностью один год, были зарегистрированы два летальных случая и отдельные случаи выраженного повышения печеночных трансаминаз. Эти случаи наблюдались в популяции со значительными сопутствующими заболеваниями. Причинно-следственной связи из Діованом® установлено не было​. Во втором исследовании, в котором было рандомизировано 75 дети в возрасте от 1 до 6 лет, никакого существенного повышения печеночных трансаминаз или летальных случаев во время лечения валсартаном не наблюдалось.

Гиперкалиемия чаще наблюдалась у детей в возрасте от 6 до 18 лет с основными хроническими заболеваниями почек.

Профиль безопасности, который наблюдался в ходе контролируемых клинических исследований у взрослых пациентов после инфаркта миокарда та/або с сердечной недостаточностью, отличается от общего профиля безопасности, который наблюдался у больных с артериальной гипертензией. Это может касаться пациентов с основным заболеванием. Побочные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов после инфаркта миокарда та/або с сердечной недостаточностью, отмечены в Таблице 2.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С. Предотвращать действия влаги.

Упаковка. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг, или по 160 мг № 14, 28.

По 14 таблетки в блистере. По 1 или 2 блистеры в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Новартіс Фармасьютика С.А. / Novartis Farmaceutica S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ронда де Санта Мария 158, 08210 Барбера дель Валлес, Барселона, Испания / Ronda de Santa Maria 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona, Spain.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДІОВАН®

(DIOVANâ)

Состав

действующее вещество: valsartan;

1 таблетка содержит 80 мг или 160 мг валсартану;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол 8000, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172), железа оксид черный(Е 172) лишь для таблеток по 160 мг.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Діован® 80 мг: бледно-красные круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с черточкой с одной стороны, с надписью(тиснением) "D" с одной стороны от черточки и "V" - из другого и надписью(тиснением) "NVR" на обратной стороне таблетки.

Діован® 160 мг: серо-оранжевые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, немного выпуклой формы, с черточкой с одной стороны, с надписью(тиснением) "DX" с одной стороны от черточки и "DX" -
из другого и надписью(тиснением) "NVR" на обратной стороне таблетки.

Фармакотерапевтична группа. Простые препараты антагонистов ангиотензина ІІ.

Код АТХ С09С А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валсартан является активным специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, предназначенным для применения внутренне. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, ответственные за известные эффекты ангиотензина ІІ. Повышены уровни ангиотензина ІІ в плазме крови после блокады АТ1-рецепторів валсартаном могут стимулировать неблокированный АТ2-рецептор, который уравновешивает эффект АТ1-рецептора. Валсартан не проявляет никакой частичной активности агониста относительно АТ1-рецептора, но имеет намного большее(приблизительно в 20000 разы) родство
из АТ1-рецептором, чем из АТ2 -рецептором.

Валсартан не подавляет АПФ(ангиотензинпревращающий фермент), известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин И в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин. Применение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления без влияния на частоту пульса.

Начало гипотензивного действия отмечается в пределах 2 часов, максимум - в пределах 4-6 часов после приема внутренне; длительность действия - свыше 24 часов. Максимальный терапевтический эффект развивается через 4 недели от начала лечения и хранится при длительной терапии. При применении из гидрохлоротиазидом достигается значительное дополнительное снижение артериального давления.

Внезапная отмена препарата не сопровождается развитием синдрома отмены.

При длительном применении препарата пациентам с артериальной гипертензией установлено, что препарат не имел существенного влияния на уровень общего холестерина, мочевой кислоты, а также при исследованиях натощак - на концентрацию триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови.

Применение препарата приводит к уменьшению случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности, к замедлению прогресса сердечной недостаточности, улучшения функционального класса за классификацией NYHA, увеличение фракции выбросов, а также уменьшение симптомов сердечной недостаточности и улучшения качества жизни сравнительно с плацебо.

VALIANT- исследования продемонстрировало эффективность валсартану, как и каптоприлу, для уменьшения общей летальности после инфаркта миокарда. Валсартан был также эффективным для уменьшения летальности от сердечно-сосудистой патологии и случаев госпитализации в результате сердечной недостаточности, а также рецидивирующего инфаркта миокарда. Валсартан положительно влиял на такой показатель, как период времени после перенесенного острого инфаркта миокарда к появлению первых проявлений сердечно-сосудистой патологии, которые приводят к летальному следствию.

Деть

Антигипертензивный эффект валсартану оценивали в 4 рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях у 561 ребенка в возрасте от 6 до 18 лет и в 165 детей в возрасте от 1 до 6 лет. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей и ожирения были наиболее частыми основными медицинскими условиями, которые вызывают артериальную гипертензию у детей, включенных в эти исследования.

Клинический опыт относительно применения детям в возрасте от 6 лет

В ходе клинического исследования при участии 261 ребенка с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет пациенты с массой тела < 35 кг получали 10, 40 или 80 мг валсартану на сутки(низкие, средние и высокие дозы), пациенты с массой тела ≥ 35 кг получали 20, 80 и 160 мг валсартану на сутки(низкие, средние и высокие дозы). В конце 2 недели валсартан снижал систолический и диастоличний артериальное давление в зависимости от дозы. В целом, три ровных дозы валсартану(низкая, средняя и высокая) достоверно снижали систолическое артериальное давление на 8, 10, 12 мм рт.ст. от исходного уровня соответственно.

Клинический опыт относительно применения детям в возрасте до 6 лет

Валсартан не рекомендуется для применения этой возрастной категории.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального применения валсартану максимальные концентрации в плазме крови(Сmax) достигаются в течение 2-4 часа, в виде раствора - через 1-2 часы. Средняя абсолютная биодоступность таблеток и раствора препарата представляет 23 % и 39 % соответственно.
Еда снижает экспозицию(как определенно за AUC) валсартану приблизительно на 40 % и максимальную концентрацию в плазме крови(Cmax) - приблизительно на 50 %, хотя концентрации валсартану в плазме крови, начиная приблизительно с 8 часов после приема препарата, аналогичные в группах приема препарата натощак и после употребления еды. Однако уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, потому валсартан можно принимать как во время употребления еды, так и натощак.

Распределение

Объем распределения валсартану в равновесном состоянии после внутривенного приложения представляет приблизительно 17 л, указывая на то, что валсартан не распределяется экстенсивно в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови(94-97 %), в основном с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация

Валсартан не метаболизуеться в значительной степени, поскольку лишь приблизительно 20 % дозы выводится в виде метаболитив. Гідроксиметаболіт было определено в плазме крови в низких концентрациях(меньше чем 10 % AUC валсартану). Этот метаболит является фармакологически неактивным.

Выведение

Фармакокінетична кривая валсартану имеет мультиекспоненцийний характер(Т½α<1 год и T½ß около 9 часов). Валсартан выводится преимущественно через желчь с калом(приблизительно 83 % дозы) и почками с мочой(приблизительно 13 % дозы), главным образом в неизмененном виде. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартану представляет около 2 л/год, а почечный клиренс - 0,62 л/год(приблизительно 30 % общего клиренса). Период полувыведения валсартану представляет 6 часы.

Пациенты с сердечной недостаточностью(таблетки 80 мг и 160 мг)

Среднее время достижения Cmax и период полувыведения валсартану у пациентов с сердечной недостаточностью и у здоровых добровольцев аналогичные. Величины AUC и Cmax валсартану являются почти пропорциональными повышению дозы выше клинического диапазона дозирования(от 40 до 160 мг 2 разы на сутки). Средний коэффициент кумуляции представляет приблизительно 1,7. Предсказуемый клиренс валсартану после перорального приложения представляет приблизительно 4,5 л/часами Возраст не влияет на предсказуемый клиренс у пациентов с сердечной недостаточностью.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста системное влияние валсартану было немногим больше выражено, чем у пациентов молодого возраста, однако не было показано любой клинической значимости этого.

Пациенты с нарушением функции почек. Не были выявлены корреляции между функцией почек и системным влиянием валсартану. Поэтому пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина > 10 мл/хв) коррекция дозы препарата не нужна. На сегодня нет данных относительно безопасности применения пациентам с клиренсом креатинина < 10 мл/хв и пациентам, которым проводят диализ, потому валсартан следует применять с осторожностью этим пациентам. Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, и его выведение при гемодиализе маловероятно.

Пациенты с нарушением функции печенки. Приблизительно 70 % дозы препарата, которая всосалась, екскретуеться с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не поддается значительной биотрансформации, и, как можно ожидать, системное влияние валсартану не коррелирует со степенью нарушений функции печенки. Поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза коррекция дозы валсартану не нужна. Было показано, что у пациентов с билиарным циррозом печенки или обструкцией желчевыводящих путей AUC валсартану увеличивается приблизительно вдвое.

Деть

Во время исследования при участии 26 детей с артериальной гипертензией(в возрасте от 1 до 16 лет), которые получали разовую дозу суспензии валсартану(средняя доза 0,9-2 мг/кг, максимальная доза 80 мг), клиренс(л/год/кг) валсартану был сравнимым во всем вековом диапазоне от 1 до 16 лет с аналогичным клиренсом у взрослых, которые применяли такой же препарат.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение препарата детям с клиренсом креатинина < 30 мл/хв и детям, которым проводят диализ, не изучалось, потому валсартан не рекомендуется таким пациентам. Детям с клиренсом креатинина > 30 мл/хв коррекция дозы не нужна. Следует тщательным образом контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Клинические характеристики

Показание

Артериальная гипертензия.

Лечение артериальной гипертензии у взрослых и детей в возрасте от 6 до 18 лет.

Постинфарктное состояние.

Лечение клинически стабильных взрослых пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью или бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка потом недавно(12 часы - 10 сутки) перенесенного инфаркта миокарда.

Сердечная недостаточность.

Лечение симптоматической сердечной недостаточности у взрослых пациентов, когда нельзя применять ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(AПФ), или как вспомогательная терапия с ингибиторами АПФ, когда нельзя применять блокаторы беты.

Противопоказание

• Повышенная чувствительность к валсартану или к любому вспомогательному веществу.
• Беременность или планирование беременности(см. "Применение в период беременности или кормления груддю").
• Урожденный ангионевротический отек или такой, который развился во время предыдущего лечения ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II.
• Одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина, включая Діован®, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента из алискиреном пациентам с сахарным диабетом(1-го или 2-го типа) или нарушением функции почек(скорость гломерулярной фильтрации(ШГФ) < 60 мл/хв).
• Отсутствующие даны относительно пациентов с выраженным нарушением функции почек(клиренс креатинина менее 10 мл/хв).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) препаратами групп БРА, ІАПФ или алискиреном

Сопутствующее применение препаратов группы БРА, в том числе Діовану®, с другими препаратами, которые действуют на РААС, связанное с увеличением частоты развития артериальной гипотензии, синкопе, гиперкалиемии и изменений функции почек(включая острую почечную недостаточность) сравнительно с монотерапией. Двойная блокада РААС в связи с комбинированным применением ингибиторов АПФ, БРА или алискирену, таким образом, не рекомендуется. Если терапия с помощью двойной блокады РААС считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под надзором специалиста и при условии соблюдения тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и кровяного давления.

Одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина, включая Діован®, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента из алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость гломерулярной фильтрации (ШГФ)
< 60 мл/хв) противопоказанное.

Одновременное применение БРА, включая Діован®, или ІАПФ из алискиреном противопоказанное пациентам с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов.

Ингибиторы АПФ, включая Діован®, и БРА не следует применять одновременно пациентами с диабетической нефропатией.

Одновременное приложение не рекомендованное

Литий

Об оборотном повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности сообщалось в течение одновременного применения ингибиторов АПФ. В связи с отсутствием опыта одновременного применения валсартану и лития такая комбинация не рекомендована. Если комбинация считается необходимой, рекомендовано проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Калий

Калійзберігаючі диуретики(например спиронолактон, триамтерен, амилорид), добавки калия, заменители соли, которые содержат калий и другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия(гепарин и тому подобное), могут привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови, у пациентов с сердечной недостаточностью - к повышению уровня креатинина.

Если применение лекарственного средства, которое влияет на уровень калия, считается необходимым в сочетании с валсартаном, рекомендуется контроль уровня калия в плазме крови.

При одновременном приложении нужная осторожность

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП), включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2, ацетилсалициловую кислоту > 3 г/сутки и неселективные НПЗП

При одновременном применении антагонистов ангиотензина ІІ из НПЗП возможное ослабление антигипертензивного эффекта. Кроме того, одновременное применение антагонистов ангиотензина ІІ и НПЗП может привести к повышенному риску ухудшения почечной функции и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендованный контроль почечной функции, а также соответствующая гидратация пациента.

Транспортеры

По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера увлечения OATP1B1/OATP1B3 и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. В случае одновременного применения ингибиторов транспортера OATP1B1(например рифампицину, циклоспорину) или MRP2(например ритонавиру) может увеличиться системная экспозиция валсартану. Следует придерживаться надлежащих мероприятий в начале и в конце сопутствующего применения этих лекарственных средств.

Другие

В ходе исследований взаимодействия лекарственных средств из валсартаном не наблюдалось клинически значимых взаимодействий из валсартаном или с любым из таких веществ : циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Деть

Рекомендуется осторожность при одновременном приложении детям и подросткам с артериальной гипертензией валсартану и других препаратов, которые подавляют ренин-ангиотензин-альдостеронову систему, которая может повысить уровень калия в сыворотке крови. Необходимо тщательным образом контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Особенности применения

Гиперкалиемия

Сопутствующее применение добавок калия, калийзберигаючих диуретиков, заменителей соли, которые содержат калий, или других средств, которые могут повысить уровни калия(гепарин и тому подобное), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровни калия.

Нарушение функции почек. Доныне нет данных относительно безопасности применения препарата пациентам с клиренсом креатинина < 10 мл/хв и пациентам, которым проводят диализ, потому валсартан следует применять с осторожностью таким пациентам. Взрослым пациентам с клиренсом креатинина > 10 мл/хв коррекция дозы не нужна.

Одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина, включая Діован®, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента из алискиреном пациентам с нарушением функции почек(скорость гломерулярной фильтрации(ШГФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) противопоказанное.

Нарушение функции печенки. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести без холестаза Діован® следует применять с осторожностью.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или объема циркулирующей крови(ОЦК). У пациентов с тяжелой степенью дефицита натрия и/или объема циркулирующей крови в организме, например в тех, кто получает высокие дозы диуретиков, в отдельных случаях после начала терапии Діованом® может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Перед началом терапии Діованом® следует провести коррекцию содержимого в организме натрия и/или объема циркулирующей крови, например, путем снижения дозы диуретика.

Стеноз почечной артерии. У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки безопасность применения Діовану® не установлена. Кратковременное применение Діовану® в 12 пациентов с вазоренальной гипертензией, которая является вторичной в результате одностороннего стеноза почечной артерии, не вызывает никаких существенных изменений гемодинамических параметров почек, креатинина сыворотки или азота мочевины крови. Поскольку другие лекарственные средства, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему(РААС), могут повышать уровень мочевины у крови и креатинина сыворотки крови у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии, как мера безопасности рекомендуется мониторинг почечной функции при лечении валсартаном.

Трансплантация почки

На сегодня нет данных относительно безопасности применения Діовану® пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует применять Діован®, поскольку у них не активирована ренин-ангиотензинова система.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие вазодилататори, с особенной осторожностью назначают препарат пациентам со стенозом аортального или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Беременность

Антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ противопоказаны в период беременности. Если продолжение лечения препаратом считается необходимым, пациенткам, которые планируют беременность, следует изменить препарат на альтернативные антигипертензивные средства с установленным профилем безопасности относительно применения в период беременности. Если подтверждена беременность, лечение следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать альтернативную терапию.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда

Комбинация каптоприлу и валсартану не показала дополнительного клинического эффекта, зато риск развития нежелательных реакций увеличился сравнительно с таким при монотерапии соответствующими препаратами. Таким образом, комбинация валсартану с ингибитором АПФ не рекомендуется.

Следует соблюдать осторожность пациентам после инфаркта миокарда. Оценка пациентов после инфаркта миокарда всегда должна включать оценку функции почек.

Применение Діовану® пациентам после инфаркта миокарда часто приводит к некоторому снижению артериального давления, которое обычно приводит к необходимости прекращать терапию через триваючу симптоматическую артериальную гипотензию при условии соблюдения инструкций относительно дозирования.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью тройная комбинация ингибитора АПФ, блокатора беты и Діовану® не показала никаких клинических эффектов. Эта комбинация, вероятно, увеличивает риск развития нежелательных эффектов, потому не рекомендуется. Тройная комбинация ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов минералокортикоидов и валсартану также не рекомендуется.

Такие комбинации можно використоваувати только под надзором специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, рывня электролитов и артериального давления.

Исследования безопасности и эффективности применения Діовану® детям не проводились.

Ангионевротический отек в анамнезе

При применении валсартану сообщалось о развитии у пациентов ангионевротического отека, в том числе отеку гортани и голосовой щели, которая приводит к обструкции дыхательных путей та/або отека лица, губ, глотки та/або языка; в некоторых из этих пациентов развитие ангионевротического отека наблюдалось и раньше при применении других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Развитие ангионевротического отека нуждается немедленного прекращения применения Діовану®, и повторно назначать Діован® таким пациентам не следует.

Другие условия при стимуляции ренин-ангиотензиновой системы

У пациентов, в которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензиновой системы(например пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента было связано с олигурией та/або прогрессирующей азотемией и в отдельных случаях, - с острой почечной недостаточностью та/або летальным следствием. Поскольку валсартан является антагонистом ангиотензина II, нельзя исключить, что применение Діовану® может быть связано с нарушением функции почек.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

Сопутствующее применение препаратов группы АРА, в том числе Діовану®, с другими препаратами, которые действуют на РААС, связанное с увеличением частоты развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек сравнительно с монотерапией. Рекомендуется мониторинг артериального давления, функции почек и уровня электролитов у пациентов, которые получают Діован® и другие препараты, которые влияют на РААС.

Деть

Нарушение функции почек

Применение детям с клиренсом креатинина < 30 мл/хв и детям, которым проводят диализ, не изучалось, потому валсартан не рекомендуется назначать таким пациентам. Детям с клиренсом креатинина > 30 мл/хв коррекция дозы не нужна. Следует тщательным образом контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови во время лечения валсартаном. Это касается, в частности, случаев, когда валсартан применяют при наличии других условий(высокая температура, дегидратация), что, вероятно, нарушают функцию почек.

Одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина, включая Діован®, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента из алискиреном пациентам с нарушением функции почек(скорость гломерулярной фильтрации(ШГФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) противопоказанное.

Нарушение функции печенки

Как и взрослым, Діован® противопоказанный для применения детям с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом печенки и пациентам с холестазом. Существует ограниченный клинический опыт применения Діовану® детям с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. Доза валсартану не должна превышать 80 мг для таких пациентов.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ(АІІРА) противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть.

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного влияния в результате применения ингибиторов АПФ в течение И триместру беременности не убедительные, однако незначительное увеличение риска нельзя исключить. Поскольку нет контролируемых эпидемиологических данных относительно риска при применении антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ, риск тератогенного влияния может существовать и для этого класса препаратов. За исключением случаев, когда продолжение терапии считается необходимым, пациенткам, которые планируют беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности относительно применения в период беременности. Если диагностирована беременность, лечение антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ нужно немедленно прекратить и в случае необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ в течение ІІ и ІІІ триместров беременности индуктирует у человека фетотоксичнисть(послабление функции почек, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) и неонатальную токсичность(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если из ІІ триместру беременности применяли АІІРА, рекомендовано провести ультразвуковое обследование для проверки функции почек и состояния костей черепа.

Состояние новорожденных, матери которых применяли АІІРА, следует тщательным образом проверять относительно развития артериальной гипотензии.

Из-за отсутствия информации относительно применения валсартану в период кормления груддю Діован® не рекомендуется применять женщинам, которые кормят груддю.

Фертильность

Валсартан в дозах до 200 мг/кг/сутки не вызывал нежелательного влияния на репродуктивную функцию у крыс. Доза 200 мг/кг/сутки в 6 разы превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м2(расчеты проводили для перорального применения дозы 320 мг/сутки пациентам с массой тела 60 кг).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Следует иметь в виду, что во время лечения препаратом возможное возникновение головокружения или слабости.

Способ применения и дозы

Способ применения

Діован® можно применять независимо от приема еды, таблетки следует запивать водой.

Дозирование

Артериальная гипертензия

Рекомендованная начальная доза Діовану® представляет 80 мг 1 раз в сутки. Антигипертензивный эффект достигается в течение 2 недель, а максимальный эффект - в течение 4 недель. Некоторым пациентам с неадекватно контролируемым артериальным давлением дозу можно повысить до 160 мг и к максимальной - 320 мг.

Діован® можно также применять с другими антигипертензивными средствами. Совместимое применение диуретиков, таких как гидрохлоротиазид, будет еще больше снижать артериальное давление у таких пациентов.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда

Терапию клинически стабильным пациентам можно начинать уже через 12 часы после перенесения инфаркта миокарда. После начальной дозы валсартану 20 мг(таблетки не должны быть разделены на те же дозы, необходимо принимать врачебные формы в соответствующем дозировании) 2 разы на сутки следует повысить дозу до 40 мг(таблетки не должны быть разделены на те же дозы, необходимо принимать врачебные формы в соответствующем дозировании), 80 мг и 160 мг 2 разы на сутки в течение следующих нескольких недель.

Целевая максимальная доза представляет 160 мг 2 разы на сутки. В целом рекомендуется, чтобы уровень дозирования 80 мг 2 разы на сутки был достигнут через 2 недели после начала лечения и максимальную дозу 160 мг 2 разы на сутки была достигнута через 3 месяцы в зависимости от переносимости пациентом лечения. При возникновении симптоматической артериальной гипотензии или почечной дисфункции следует рассмотреть вопрос относительно снижения дозы.

Валсартан можно применять пациентам, которые лечились другими препаратами после перенесенного инфаркта миокарда, например тромболитиками, ацетилсалициловой кислотой, блокаторами беты, статинами и диуретиками. Комбинация с ингибиторами АПФ не рекомендуется.

Пациентам после перенесенного инфаркта миокарда всегда необходимо проводить мониторинг функции почек.

Сердечная недостаточность

Рекомендованная начальная доза валсартану представляет 40 мг(таблетки не должны быть разделены на те же дозы, необходимо принимать врачебные формы в соответствующем дозировании) 2 разы на сутки. Постепенное повышение дозы до 80 мг и 160 мг 2 разы на сутки следует осуществлять с интервалами не менее 2-х недель к наивысшей дозе в зависимости от переносимости пациентом. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующих диуретиков. Максимальная суточная доза, которую применяли во время клинических испытаний, представляла 320 мг и была распределена на несколько приемов.

Валсартан можно применять в комбинации с другими препаратами для лечения сердечной недостаточности. Однако тройная комбинация ингибитора АПФ, блокатора беты и валсартану не рекомендуется.

Пациентам с сердечной недостаточностью необходимый мониторинг функции почек.

Применение отдельным группам пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не нужна.

Почечная недостаточность

Взрослым пациентам с клиренсом креатинина > 10 мл/хв коррекция дозы не нужна. Одновременное применение Діовану® из алискиреном пациентам с нарушением функции почек(скорость гломерулярной фильтрации(ШГФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) противопоказанное.

Сахарный диабет

Одновременное применение Діовану® из алискиреном пациентам с сахарным диабетом противопоказанное.

Печеночная недостаточность

Діован® противопоказанный пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом и пациентам с холестазом. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести без холестаза доза валсартану не должна превышать 80 мг.

Деть

Діован® применяют для лечения артериальной гипертензии у детей в возрасте от 6 до 18 лет. Безопасность и эффективность применения Діовану® детям в возрасте от 1 до 6 лет не установлены. Препарат не рекомендован для лечения сердечной недостаточности или постинфарктного состояния у детей из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности.

Артериальная гипертензия у детей

Дети и подростки в возрасте от 6 до 18 лет

Начальная доза представляет 40 мг(таблетки не должны быть разделены на те же дозы, необходимо принимать врачебные формы в соответствующем дозировании) один раз на сутки для детей с массой тела менее 35 кг и 80 мг один раз на сутки для детей с массой тела 35 кг или больше. Следует корректировать дозу в зависимости от реакции артериального давления. Максимальные дозы, исследованные во время клинических испытаний, приведены в таблице 1.

Дозы, более высокие от отмеченных, не исследовались, потому не рекомендуются.

Таблица 1

Деть в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность Діовану® детям от 1 до 6 лет не установлены.

Деть в возрасте от 6 до 18 лет с почечной недостаточностью

Применение детям с клиренсом креатинина < 30 мл/хв и детям, которым проводят диализ, не исследованное, потому валсартан не рекомендуется применять таким пациентам. Детям с клиренсом креатинина > 30 мл/хв коррекция дозы не нужна. Необходимо тщательным образом контролировать почечную функцию и уровни калия в сыворотке крови.

Деть в возрасте от 6 до 18 лет с печеночной недостаточностью

Как и взрослым, Діован® противопоказанный детям с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом и пациентам с холестазом. Клинический опыт применения Діовану® детям с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести ограничен. Доза валсартану не должна превышать 80 мг для таких пациентов.

Сердечная недостаточность и недавно перенесенный инфаркт миокарда у детей

Діован® не рекомендуется для лечения сердечной недостаточности или недавно перенесенного инфаркта миокарда у детей из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности.

Передозировка

В результате передозировки Діовану® может развиться выраженная артериальная гипотензия, которая может привести к притеснению сознания, сосудистого коллапса та/або шока. Терапевтические мероприятия зависят от времени приема и типа и тяжести симптомов; первостепенное значение имеет стабилизация кровообращения. При возникновении артериальной гипотензии пациент должен находиться в положении, лежа, также следует провести коррекцию объема крови.

Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма путем гемодиализа.

Побочные реакции

Артериальная гипертензия/сердечная недостаточность/инфаркт миокарда

Во время контролируемых клинических исследований у взрослых пациентов с артериальной гипертензией частота побочных реакций при приеме плацебо отвечала такой при приеме валсартану. Оказалось, что частота возникновения побочных реакций не связана с дозой или длительностью лечения, а также не зависит от статьи, возраста или расы пациента.

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических, постмаркетинговых и лабораторных исследований, указаны ниже за классами систем органов.

Относительно побочных реакций из категорий "очень редко", "редко" и "нечасто", что не подлежали выявлению в рамках клинических испытаний, был проведен кумулятивный поиск в системе данных из безопасности.

Частота возникновения побочных реакций оценивается таким образом: очень часто(> 1/10)
часто(> 1/100, < 1/10), нечасто(> 1/1000, < 1/100), редко(> 1/10000, < 1/1000)
очень редко(< 1/100000), включая отдельные сообщения. В каждой группе частоты побочные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности.

Побочные реакции, зарегистрированные во время постмаркетинговых и лабораторных исследований, для которых невозможно определить частоту возникновения, указанные с частотой "неизвестно".

Таблица 2

* сообщалось пациентами в постинфарктном состоянии

# сообщалось пациентами с сердечной недостаточностью

** нечасто сообщалось пациентами в постинфарктном состоянии

## сообщалось чаще пациентами с сердечной недостаточностью(часто: головокружение, нарушение функции почек, гипотензия; нечасто: головная боль, тошнота)

Результаты лабораторных исследований

В одиночных случаях валсартан вызывал снижение уровня гемоглобина и числа гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях в 0,8% и 0,4% пациентов, которые получали Діован®, наблюдалось значительное снижение(> 20%) числа гематокрита и уровня гемоглобина соответственно. Сравнительно с этим, у 0,1% пациентов, которые получали плацебо, отмечалось снижение обоих параметров - и числа гематокрита, и уровня гемоглобина.

В контролируемых клинических исследованиях нейтропения наблюдалась у 1,9% пациентов, которые лечились валсартаном, в сравнении из 1,6% пациентов, которые лечились ингибитором АПФ.

В контролируемых клинических исследованиях при участии пациентов с артериальной гипертензией наблюдалось значительное повышение уровня креатинина в сыворотке крови, калия и общего билирубина соответственно в 0,8%, 4,4% и 6% пациентов, которые лечились валсартаном, в сравнении из 1,6%, 6,4% и 12,9% пациентов, которые лечились ингибитором АПФ.

Сообщалось об отдельных случаях повышения параметров функции печенки у пациентов, которые лечились валсартаном.

Будб-якого специального мониторинга лабораторных параметров не нуждаются пациенты с артериальной гипертензией, которые получают терапию валсартаном.

В случае сердечной недостаточности больше чем на 50% повышался уровень креатинина в сыворотке крови у 3,9% пациентов, которые принимали валсартан, в сравнении из 0,9% пациентов, которые принимали плацебо, а повышение уровня калия в сыворотке крови больше чем на 20% наблюдалось у 10% пациентов, которые принимали валсартан, в сравнении из 5,1% пациентов, которые принимали плацебо.

В исследованиях сердечной недостаточности наблюдали повышение уровня азота мочевины в крови у 16,6% пациентов, которые принимали валсартан, в сравнении из 6,3% пациентов, которые принимали плацебо.

У 4,2% пациентов, которые получали валсартан, 4,8% пациентов, которых лечили комбинацией валсартану и каптоприлу, и у 3,4% пациентов, которых лечили каптоприлом, в постинфарктном периоде наблюдалось увеличение уровня креатинина в сыворотке в 2 разы.

Количество случаев прекращения приема лекарственного средства через побочные реакции были ниже в группе, которая лечилась валсартаном, сравнительно с группой, которая принимала каптоприл(5,8% против 7,7% соответственно).

Деть

Артериальная гипертензия

Антигипертензивный эффект валсартану был оценен в ходе двух рандомизированных двойных слепых клинических исследований у 561 ребенка в возрасте от 6 до 18 лет. За исключением отдельных нарушений со стороны пищеварительного тракта(таких как боль в животе, тошнота, блюет) и головокружения, не было определено значимых отличий относительно типа, частоты и серьезности нежелательных реакций между профилем безопасности для детей в возрасте от 6 до 18 лет и раньше зарегистрированным профилем безопасности для взрослых пациентов.

Нейрокогнитивная оценка и оценка развития детей в возрасте от 6 до 16 лет не выявили клинически значимого общего негативного последствия после лечения Діованом® длительностью до 1 года.

В двойном слепом рандомизированном исследовании при участии 90 детей в возрасте от 1 до 6 лет, что было продолжено в виде открытого исследования длительностью один год, были зарегистрированы два летальных случая и отдельные случаи выраженного повышения печеночных трансаминаз. Эти случаи наблюдались в популяции со значительными сопутствующими заболеваниями. Причинно-следственной связи из Діованом® установлено не было​. Во втором исследовании, в котором было рандомизировано 75 дети в возрасте от 1 до 6 лет, никакого существенного повышения печеночных трансаминаз или летальных случаев во время лечения валсартаном не наблюдалось.

Гиперкалиемия чаще наблюдалась у детей в возрасте от 6 до 18 лет с основными хроническими заболеваниями почек.

Профиль безопасности, который наблюдался в ходе контролируемых клинических исследований у взрослых пациентов после инфаркта миокарда та/або с сердечной недостаточностью, отличается от общего профиля безопасности, который наблюдался у больных с артериальной гипертензией. Это может касаться пациентов с основным заболеванием. Побочные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов после инфаркта миокарда та/або с сердечной недостаточностью, отмечены в Таблице 2.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С. Предотвращать действия влаги.

Упаковка. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг, или по 160 мг № 14, 28.

По 14 таблетки в блистере. По 1 или 2 блистеры в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.