Фебукс®- 40

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФЕБУКС®- 40

ФЕБУКС®- 80

(Febux-40

Febux-80)

Состав

действующее вещество: фебуксостат;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит фебуксостату 40 мг или 80 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кармелоза, натрию лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

оболочка Instacoat Universal Brown(IC U 6698) таблетки 40 мг: гипромелоза, полиетиленгликоль, тальк, титану диоксид(Е 171), железа оксид красен(Е 172);

оболочка Instacoat Universal Yellow(A05D20519) таблетки 80 мг: гипромелоза, полиетиленгликоль, тальк, титану диоксид(Е 171), хинолиновий желтый(Е 104).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 40 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой розово-коричневого цвета, круглы, двояковыпуклы, с тиснением "MICRO" с одной стороны;

таблетки по 80 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглы, двояковыпуклы, с тиснением "MICRO" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Средства для лечения подагры. Средства, которые подавляют образование мочевой кислоты.

Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат - производная 2-арилтиазолу. Его терапевтическое действие связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного притеснения ксантиноксидази. Фебуксостат - это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидази(NP - SIXO), его Кі(константа притеснения) in vitro представляет менее 1 нМ.. Было показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисненой, так и возобновленной формы ксантиноксидази. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, которые участвуют в метаболизме пуринов или пиримидина, таких как гуаниндезаминаза, оротидинмонофосфат-декарбоксилаза, пуриннуклеозидфосфорилаза.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев Сmax и AUC увеличивались пропорционально дозе после одноразового и многократного применения фебуксостату в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличения AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10-240 мг каждые 24 часы накопление фебуксостату не отмечалось. Предсказуемый средний терминальный период полувыведения(t1/2) фебуксостату представлял приблизительно 5-8 часы.

Всасывание. Фебуксостат быстро(tmax(время достижения максимальной концентрации) - 1,0-1,5 часы) и хорошо(84 %) всасывается. При одноразовом и многократном применении фебуксостату перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Сmax соответственно представляет 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность фебуксостату не анализировали. При многократном приложении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при одноразовом приложении в дозе 120 мг в сочетании с жирной едой Сmax уменьшалась на 49 % и 38 %, а AUC - на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови(при многократном приложении в дозе 80 мг). Таким образом, лекарственное средство можно применять независимо от употребления еды.

Распределение. Предсказуемый объем распределения в равновесном состоянии(Vss/F) для фебуксостату изменяется с 29 до 75 л после перорального приложения в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы крови(главным образом с альбумином) представляет 99,2 % и не изменяется при повышении дозы из 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитив фебуксостату степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91 %.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизуеться путем конъюгации при участии уридинфосфатглюконилтрансферази(УДФ-глюконілтрансферази) и окисает при участии ферментов системы цитохрома Р 450(CYP). Все описано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболити фебуксостату; 3 из них были выявлены в плазме крови человека. Исследование in vitro на микросомах печенки человека засвидетельствовали, что эти окиснени метаболити образуются преимущественно под действием CYPА1, CYPА2, CYP2С8 и CYP2С9, тогда как фебуксостату глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюконілтрансферази 1А1, 1А8, 1А9.

Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печенку и почками. После перорального применения 14С-фебуксостату в дозе 80 мг приблизительно 49 % выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостату(3 %), ацилглюкурониду(30 %), известных окиснених метаболитив и их конъюгатив(13 %) и других неизвестных метаболитив(3 %). Кроме почечной экскреции, приблизительно 45 % выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостату(12 %), ацилглюкурониду(1 %), известных окиснених метаболитив и их конъюгатив(25 %) и других неизвестных метаболитив(7 %).

Особенные группы больных.

Почечная недостаточность. При многократном приложении в дозе 80 мг не было отмечено изменений Сmax фебуксостату у больных с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью сравнительно с больными с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостату увеличивалась приблизительно в 1,8 разы: из 7,5 мкг/година/мл у больных с нормальной функцией почек до 13,2 мкг/година/мл у больных с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитив повышались в 2 и 4 разы соответственно. Однако больным с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы лекарственного средства не нужна.

Нарушение функции печенки. При многократном приложении в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостату и его метаболитив у больных с легкой и средней(класс А и класс В за шкалой Чайлда-П'ю) печеночной недостаточностью сравнительно с больными с нормальной функцией печенки. Исследование лекарственного средства у больных с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) не проводилось.

Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостату не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостату и его метаболитив у больных пожилого возраста сравнительно с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении лекарственного средства Сmax и AUC фебуксостату у женщин были на 24 % и 12 % выше, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, откорректированные за массой тела, были похожи для обеих групп, потому изменение дозы фебуксостату в зависимости от пола не нужно.

Клинические характеристики

Показание

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, которые сопровождаются откладыванием кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусив та/або подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

Противопоказание

Гиперчувствительность к активному веществу или к любой другого вспомогательного вещества препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Меркаптопурин/азатиоприн. Отдельных исследований взаимодействия фебуксостату с меркаптопурином и азатиоприном не проводилось, но известно, что притеснение ксантиноксидази сопровождается повышением уровня меркаптопурина и азатиоприну. Поскольку фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, его одновременное приложение с меркаптопурином и азатиоприном не рекомендуется. Исследование взаимодействия фебуксостату с цитотоксическими химиопрепаратами не проводилось, и данных из безопасности их одновременного приложения нет.

Теофиллин. Отдельных исследований взаимодействия фебуксостату с теофиллином не проводилось, но известно, что притеснение ксантиноксидази может сопровождаться повышением уровня теофиллина(были сообщения о притеснении метаболизма теофиллина при наличии других ингибиторов ксантиноксидази). Поэтому необходимо с осторожностью назначать фебуксостат больным, которые получают теофиллин. При одновременном их приложении нужно контролировать уровень теофиллина.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Метаболизм фебуксостату зависит от активности УДФ-глюкуронілтрансферази. Лекарственные средства, которые подавляют процесс глюкуронизации, например НПЗЗ и пробенецид, теоретически могут изменять выведение фебуксостату. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостату и напроксену по 250 мг 2 разы на сутки наблюдалось усиление действия фебуксостату(Cmax(максимальная концентрация) представляет 28 %, AUC(площадь под кривой) - 41 %, t1/2(период полувыведения) - 26 %). В ходе клинических исследований применения напроксену и других НПЗЗ/ингибиторов ЦОГ- 2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций. Таким образом, фебуксостат можно одновременно применять из напроксеном без изменения их дозы.

Ингибиторы глюкуронизации. Мощные индукторы УДФ-глюкуронілтрансферази могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостату. У больных, которые применяют мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1-2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможное повышение уровня фебуксостату в плазме крови. У здоровых добровольцев применения фебуксостату(80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) из варфарином не влияло на фармакокинетику варфарину. Одновременное приложение из фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VII.

Колхіцин/індометацин/гідрохлоротіазид/варфарин. Фебуксостат можно одновременно применять с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов. Также не нужно изменять дозу фебуксостату при одновременном приложении из гидрохлоротиазидом. Одновременное применение фебуксостату из варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостату(80 мг или 120 мг один раз на сутки) из варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное приложение из фебуксостатом также не влияло на МНО и активность фактора VІІ.

Дезипрамін/субстраты CYP2D6. По данным, полученными in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований при участии здоровых добровольцев, которые одновременно получали фебуксостат и дезипрамин, наблюдалось увеличение AUC дезипрамину(субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабой пригничувальну действую фебуксостату in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостату и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антацидные средства. При одновременном приложении с антацидами, которые содержат магнию гидроксид и алюминию гидроксид, отмечается торможение всасывания фебуксостату(приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmax на 32 %, однако AUC фебуксостату существенно не изменяется, потому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.

Особенности применения

Сердечно-сосудистые заболевания. Фебуксостат не рекомендуется применять больным ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП(синдром лизиса опухолей)

Пациенты, которые поддаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП и применяют фебуксостат, при наличии клинических показаний находятся под надзором кардиолога.

Аллергия на лекарственные средства/гиперчувствительность. В пределах постмаркетингового надзора были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакции гиперчувствительности, в том числе угрожающий для жизни синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз и острые анафилактические реакции/шок. В большинстве случаев они наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостату. В нескольких больных наблюдались нарушение почечной функции та/або гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, которые сопровождаются эозинофилией и системными симптомами(DRESS- синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью. В некоторых случаях тяжелые побочные реакции гиперчувствительности наблюдались со стороны почек и печенки. Больные должны быть проинформированы о симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать относительно развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, синдрома Стівенса-Джонсона применение фебуксостату надо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у больного наблюдались аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стівенса-Джонсона, и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостату противопоказано.

Обострение(нападение) подагры. Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Как и другие лекарственные средства, которые снижают уровень уратов, фебуксостат может спровоцировать нападение подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты через выход уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ) или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики нападений подагры. При развитии нападения на фоне применения фебуксостату лечения продолжают. Одновременно проводят соответствующую терапию обострения подагры. При длительном приложении фебуксостату частота и тяжесть нападений подагры уменьшаются.

Отложение ксантина. Как и в случае применения других лекарственных средств, которые снижают уровень уратов, у больных с ускоренным образованием уратов(например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леша-Ніхана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантина в моче, которая сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостату при таком состоянии препарат не показан таким больным.

Меркаптопурин/азатиоприн. Фебуксостат не рекомендуется применять больным, которые получают меркаптопурин/азатиоприн.

Если одновременного приложения нельзя избежать, состояние пациентов следует тщательным образом контролировать. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурина или азатиоприну для избежания возможных гематологических эффектов.

Пациенты, которые перенесли трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостату этой категории пациентов нет, потому применение препарата не показано.

Теофиллин. Одноразовое одновременное применение фебуксостату в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетичних взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентраций теофиллина в плазме крови.

Заболевание печенки. В 5,0 % больных, которые получали фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, потому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели к назначению фебуксостату и во время лечения при наличии показаний.

Заболевание щитовидной железы. В 5,5 % больных, которые получали фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение ТТГ(> 5,5 мкМЕ/мл), потому лекарственное средство следует с осторожностью назначать больным с нарушением функции щитовидной железы.

Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, потому больным с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, препарат противопоказан.

Применение в период беременности и кормления груддю

Отсутствуют достаточные и хорошо контролируемые исследования при участии беременных женщин. Применение фебуксостату противопоказано во время беременности.

Неизвестно, или проникает этот препарат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и обнаруживает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Поэтому применение фебуксостату в период кормления груддю противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нарушения четкости зрения на фоне применения фебуксостату. Поэтому больным, которые применяют фебуксостат, рекомендуется быть осторожными при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых явлений.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза препарата Фебукс®- 40, Фебукс®- 80 представляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от употребления еды. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл(357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, дозу препарата Фебукс®- 40, Фебукс®- 80 можно повысить до 120 мг 1 раз в сутки.

Эффект лекарственного средства оказывается достаточно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты и поддержка ее на уровне менее 6 мг/дл(357 мкмоль/л).

Длительность профилактики нападений подагры представляет не менее 6 месяцев.

Почечная недостаточность. Больным с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не нужна. У больных с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) эффективность и беспечность лекарственного средства изучены недостаточно.

Нарушение функции печенки. При нарушении функции печенки легкой степени рекомендованная доза представляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печенки умеренной степени ограничен. Исследование эффективности и беспечности фебуксостату для больных с тяжелым нарушением функции печенки(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) не проводилось.

Больные литного возраста. Для этой категории больных коррекция дозы не нужна.

Больные, которые перенесли трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостату этой категории больных нет, потому применение препарата не показано.

Деть.

Применение фебуксостату детям не показано из-за отсутствия опыта его приложения в педиатрии.

Передозировка

Сообщений о передозировке не было. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Самыми частыми побочными реакциями были обострение(нападения) подагры, нарушения функции печенки, пронос, тошнота, головная боль, высыпание и отеки. Эти реакции имели в большинстве случаев легкую и среднюю степень тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.

В нижеследующей таблице отмечены побочные реакции за тяжестью и частотой возникновения(в порядке уменьшения) : часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100) и редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000).

* Побочные реакции, которые наблюдались в пределах постмаркетингового анализа.

** Диарея и отклонение результатов функциональных проб печенки от нормы, которые требовали терапии, которые наблюдались во время клинических исследований, развивались чаще у больных, которые получали сопутствующую терапию колхицином.

В пределах постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующим кожным высыпанием с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрованого макулопапулезного высыпания, генерализуемого или ексфолиативного высыпание, тромбоцитопенией и поражением отдельных органов или нескольких органов(печенка и почки, в том числе тубулоинтерстициальний нефрит).

Обострения(нападения) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота нападений подагры снижалась со временем. Как и в случае применения других препаратов для лечения подагры, при применении фебуксостату рекомендуется проводить профилактику острых нападений подагры.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. В недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в коробке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Микро Лабс Лімітед, Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

92, Сіпкот Індастриал Комплекс, Хосур, Тамил Наду, ІН- 635 126, Индия.