Миразеп

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МІРАЗЕП

(MIRAZEP)

Состав

действующее вещество: миртазапин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 15 мг или 30 мг миртазапину;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, крахмал прежелатинизо-ваний, тальк, магнию стеарат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), пропиленгликоль, железа оксид желт(Е 172) (таблетки 15 мг), железа оксид красен(Е 172) (таблетки 30 мг).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 15 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.

таблетки 30 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые.

Фармакотерапевнична группа. Антидепрессанты.

Код АТХ N06A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Міртазапін является антагонистом пресинаптических α-рецепторив, что усиливает центральную норадренергическую и серотонинергичну передачу нервных импульсов. Усиление серотонинергичной передачи происходит лишь через 5-НТ1-рецептори, поскольку миртазапин блокирует 5-НТ2 и 5-НТЗ-рецептори. Оба энантиомера миртазапину имеют антидепрессивную активность, причем энантиомер S(+) блокирует α2 - и 5-НТ2-рецептори, а энантиомер R(-) блокирует 5-НТЗ-рецептори. Міртазапін блокирует

Н1-рецептори, что предопределяет его седативные свойства. В терапевтических дозах миртазапин практически не имеет антихолинергичних активностей и не влияет на сердечно-сосудистую систему.

Фармакокинетика.

После применения внутренне Міразеп быстро и хорошо всасывается(биологическая доступность представляет приблизительно 50 %), достигая максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через

2 часы. Почти 85 % миртазапину связывается с белками плазмы крови. Средний период полувыведения 20-40 часы; зарегистрированные случаи, когда период полувыведения представлял 65 часы. Более короткий период полувыведения обычно наблюдается у молодых пациентов. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Стабильная концентрация достигается через 3-4 дни, после чего аккумуляция исчезает. В пределах рекомендованной дозы фармакокинетични показатели миртазапину имеют линейную зависимость от примененной дозы препарата. Прием еды не влияет на фармакокинетику миртазапину.

Міртазапін активно метаболизуеться и выводится из организма с мочой и фекалиями в течение нескольких дней. Основными путями биотрансформации являются диметилювання и окисление с дальнейшей конъюгацией. Диметил метаболит фармакологически активен и, наверное, проявляет такое же фармакологическое действие, как и начальное вещество.

Клиренс миртазапину может уменьшаться при почечной или печеночной недостаточности.

Клинические характеристики.

Показание

Лечение большого депрессивного эпизода.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Одновременное застосу-вання миртазапину с ингибиторами моноаминоксидази(МАО).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамічні взаимодействия

- Міртазапін не следует принимать одновременно с ингибиторами МАО или в течение 2-х недель потом
завершение терапии. И наоборот, приблизительно 2 недели должен пройти перед тем, как пациенты, которые лечатся
миртазапином, будут применять ингибиторы МАО.

Кроме того, как и с селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину, сопутствующий прием с другими серотонинергичними активными веществами (L- триптофан, триптан, трамадол, линезолид, селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину, венлафаксин, литий и препараты со зверобоем (Hypericum perforatum) может привести к возникновению эффектов, предопределенных серотонином. При комбинированном применении этих активных веществ из миртазапином рекомендуется быть осторожными и находиться под тщательным клиническим наблюдением;

- миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинив и других седативных препаратов(в частности большинство антипсихотикив, антигистаминных антагонистов НЕТ, опиоида). Следует быть осторожным, назначая эти лекарственные средства вместе с миртазапином;

- Міразеп может усиливать депрессивное действие алкоголя на центральную нервную систему, потому пациентам следует воздержаться от употребления алкоголя при лечении миртазапином;

- миртазапин в дозе 30 мг 1 раз в сутки вызывал небольшое, но статистически значимое увеличение МНІ(международный нормализованный индекс, INR) у пациентов, которых лечили варфарином. Рекомендуется контролировать МНІ в случае сопутствующего лечения варфарином из миртазапином через возможность увеличения МНІ.

Фармакокінетичні взаимодействия

- Карбамазепин и фенитоин, индукторы CYP3A4 увеличивают клиренс миртазапину приблизительно в 2 разы и, как следствие, среднюю концентрацию миртазапину в плазме крови уменьшается на 60 % и 45 % соответственно. Когда карбамазепин или любой другой индуктор печеночного метаболизма(такой как рифампицин) добавляется к терапии миртазапином, дозу миртазапину следует увеличить. Если лечение таким лекарственным средством прекращается, может возникнуть необходимость в уменьшении дозы миртазапину;

- сопутствующее применение мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазолу повышало пиковые уровни в плазме и AUC(площади под кривой "концентрация/время") миртазапину приблизительно на 40 % и 50 % соответственно;

- когда циметидин(слабый ингибитор CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4) применять из миртазапином, средние плазменные концентрации миртазапину могут повыситься больше чем на 50 %. Следует принять меры пресечений и уменьшить дозу, если миртазапин применять с мощными ингибиторами CYP3A4, ингибиторами ВИЧ-протеазы, азольними противогрибковыми средствами, эритромицином, циметидином или нефазодоном;

- исследования взаимодействия не выявили никаких релевантных фармакокинетичних эффектов на одновременное лечение миртазапином из пароксетином, амитриптилином, рисперидоном или литием.

Особенности применения.

Суицид/суицидальни мысли или клиническое ухудшение.

Депрессия, связанная с повышенным риском суицидальних мыслей, задавания собе вреда и суицида(случаи, связанные с суицидом). Этот риск длится к возникновению выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или больше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением к наступлению такого улучшения. Риск суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

Известно, что пациенты с суицидальними случаями в анамнезе или пациенты, которые проявляют выраженную степень суицидального мышления еще к началу лечения, имеют высший риск возникновения суицидальних мыслей или попыток самоубийства и должны находиться под тщательным контролем в течение всего лечения. Анализ клинических исследований антидепрессантов, которые применяются взрослыми с психическими расстройствами, показал повышенный риск развитию суицидальной поведения при приеме антидепрессантов сравнительно с пациентами в возрасте до 25 лет, которые получали плацебо.

Тщательный надзор за пациентами, особенно с высоким риском к суицидальной поведению, должен сопровождаться терапией антидепрессантами, особенно при начальной терапии и после изменения дозирования. Пациентов(но смотрителей пациентов) необходимо предупреждать о необходимости обращать внимание на любые клинические проявления, суицидальну поведение или мысли и необычные изменения в поведении, и обращаться за медицинскими рекомендациями немедленно, если такие симптомы присутствующие. Принимая во внимание возможность самоубийства, особенно в начале лечения, пациенту необходимо давать минимально необходимое количество таблеток Міразеп.

Притеснение деятельности костного мозга.

В течение лечения препаратом Міразеп сообщалось о притеснении деятельности костного мозга, который обычно проявляется гранулоцитопенией или агранулоцитозом.

Сообщалось об одиночных случаях агранулоцитоза, в большинстве случаев оборотные, но в некоторых случаях с летальным следствием. Летальные последствия преимущественно наблюдались у пациентов в возрасте от 65 лет. Врач должен обращать внимание на такие симптомы, как лихорадка, боль в горле, стоматит или другие признаки инфекции. Когда возникают такие симптомы, лечение следует прекратить и сделать анализ крови.

Желтуха.

Лечение следует прекратить, если возникнет желтуха.

Состояния, которые нуждаются надзора врача. Осторожное дозирование, а также регулярные и тщательные спостере-ження необходимы пациентам со следующими состояниями:

- эпилепсия и органические поражения головного мозга : хотя клинический опыт показывает, что эпилептические нападения возникают редко при лечении миртазапином, как и при лечении другими антидепрессантами, Міразеп следует применять с особенной осторожностью пациентам с эпилептическими нападениями в анамнезе. Лечение следует прекратить пациентам, в которых развиваются эпилептические нападения, или когда наблюдается увеличение частоты эпилептических нападений;

- печеночная недостаточность: после применения перорально 15 мг миртазапину клиренс миртазапину уменьшился приблизительно на 35 % у больных с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки. Средняя плазменная концентрация миртазапину увеличилась приблизительно на 55 %. Назначая 30 мг миртазапину, следует учитывать соотношение польза/потенциальный риск для пациента;

- почечная недостаточность: после одноразового перорального приложения 15 мг миртазапину пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести(10 мл/хв < клиренс креатинина < 40 мл/хв) или тяжелой степени(клиренс креатинина < 10 мл/хв) клиренс миртазапину уменьшился приблизительно на 30 % и 50 % соответственно сравнительно со здоровыми пациентами. Средняя концентрация миртазапину в плазме крови повысилась на 55 % и 115 % соответственно. Не было никаких значительных случаев отличий у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести(40 мл/хв < клиренс креатинина < 80 мл/хв). Назначая 30 мг миртазапину, следует учитывать соотношение польза/потенциальный риск для пациента и контролировать клиренс креатинина;

- заболевание сердца, такие как нарушение проводимости, стенокардия и недавно перенесенный инфаркт миокарда. Такие случаи нуждаются обычных мер пресечений и назначения сопутствующей терапии с осторожностью;

- артериальная гипотензия;

- сахарный диабет: у пациентов, больных сахарным диабетом, антидепрессанты могут влиять на уровень глюкозы в крови. Может возникнуть необходимость коррекции дозы инсулина та/або дозы пероральных гипогликемических препаратов и рекомендуется тщательный надзор. Как и при применении других антидепрессантов необходимо принять во внимание следующее:

- при применении антидепрессантов пациентам, больным шизофренией или другими психическими расстройствами, могут заостряться психотические симптомы; могут стать интенсивнее параноидальные мысли;

- при лечении депрессивной фазы биполярного расстройства она может перейти в маниакальную фазу. Необходимо тщательным образом наблюдать за пациентами с маниакальными или гипоманиакальними проявлениями в анамнезе. Применение миртазапину следует прекратить, если пациент входит в маниакальную фазу;

- внезапное прекращение лечения после длительного приложения может иногда приводить к симптомам отмены. Большинство реакций отмены проявляются незначительными клиническими симптомами и проходят сами по себе. Среди разных симптомов отмены самыми частыми были головокружения, возбуждения, беспокойство, головная боль и тошнота. Хотя о них сообщалось как о симптомах отмены, необходимо понимать, что эти симптомы могут быть связаны с течением основного заболевания. Рекомендуется постепенно прекращать лечение миртазапином;

- необходимо быть осторожными при лечении пациентов с расстройствами мочеотделения, в т.о. как следствие гипертрофии предстательной железы, пациентов с острой закритокутовой глаукомой и повышенным внутриглазным давлением(однако влияние препарата Міразеп маловероятно в результате его очень низкой антихолинергичной активности);

- акатизия/психомоторное возбуждение: применение антидепрессантов связано с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью часто двигаться вместе с невозможностью спокойно сидеть или стоять. Наиболее вероятно, что эти симптомы могут возникнуть в течение первых нескольких недель лечения, потому увеличение дозы может быть вредным для здоровья.

- сообщалось о случаях удлинения интервала QT, torsade de pointes, желудочковой тахикардии и внезапные летальные последствия. Большинство сообщений связано с передозировкой или касается пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, в частности при одновременном назначении препаратов, которые продлевают интервал QT.

Следует осторожно назначать миртазапин пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или семейным анамнезом удлинения интервала QT, а также при одновременном использовании с другими лекарственными средствами, которые могут продлевать интервал QT.

Гіпонатріємія.

Очень редко были сообщения о гипонатриемию, что связано с неадекватной секрецией антидиуретического гормона(АДГ), при применении миртазапину. Пациенты пожилого возраста или пациенты, которые применяют сопутствующую терапию, которая может повлечь гипонатриемию, нуждаются применения мер пресечений.

Серотоніновий синдром.

Взаимодействие из серотонинергичними активными веществами: серотониновий синдром может возникнуть, когда селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину применять одновременно с другими серотонинергичними активными веществами. Симптомами серотонинового синдрома могут быть гипертермия, ригидность мышц, миоклония, автономная нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей. Изменения психического состояния включают спутывание сознания, раздраженность и крайнее возбуждение, которое прогрессирует к делириуму и запятые. Серотоніновий синдром возникает очень редко у пациентов, которых лечат только миртазапином.

Пациенты пожилого возраста.

Назначая миртазапин пациентам пожилого возраста, следует учитывать возможность развития нежелательных эффектов от применения антидепрессантов. Возникновение побочных реакций у пациентов пожилого возраста наблюдалось не чаще, чем у пациентов других возрастных категорий.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Ограниченные даны относительно применения миртазапину беременным женщинам не указывают на увеличенный риск развития врожденных пороков. Исследования на животных не показали никаких тератогенных эффектов, которые проявлялись клиническими симптомами, однако наблюдалось неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие.

Эпидемиологические данные указывают на то, что применение СІЗЗС в период беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличивать риск развития персистуючеи артериальной гипертензии в новорожденного(PPHN). Хотя ни в каких исследованиях не изучалась связь PPHN с лечением миртазапином, этот потенциальный риск не может быть исключенным, учитывая соответствующий механизм действия(увеличение концентраций серотонину).

Необходимо с особенной осторожностью, учитывая соотношение польза/потенциальный риск для плода, назначать препарат беременным женщинам. Если Міразеп применять к рождению ребенка или непосредственно перед родами, рекомендуется проводить постнатальное наблюдение новорожденного, чтобы учесть возможные эффекты отмены.

Міртазапін екскретуеться в грудное молоко в очень малом количестве. Решение относительно того, продолжать/прекратить кормление груддю или продолжать/прекратить терапию препаратом Міразеп принимает врач с учетом преимуществ от терапии препаратом Міразеп для женщины и потенциального риска для ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Міртазапін имеет незначительное или умеренное влияние на способность руководить автомобилем и другими механизмами. Препарат может ухудшать концентрацию и внимание(особенно на начальной стадии лечения). Пациенты, которые применяют миртазапин, должны избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, которые требуют концентрации и внимания.

Способ применения и дозы

Таблетку следует глотать целой, запивая небольшим количеством жидкости.

Этот препарат следует применять одноразово вечером перед сном. Міразеп также можно принимать в меньших дозах, равномерно распределенных в течение суток(утром и вечером).

Лечение необходимо продолжать к полному исчезновению симптомов - в течение щонай-менше 6 месяцы. В дальнейшем прекращение применения препарата следует проводить постепенно, во избежание симптомов отмены.

Взрослые

Эффективная суточная доза обычно представляет от 15 мг до 45 мг; начальная доза - 15 мг или 30 мг. Если начальная доза представляет - 15 мг, а суточная 15 мг или 45 мг, следует применять таблетки соответствующего дозирования. Міртазапін начинает проявлять эффект в целом после 1-2 недель лечения. Лечение соответствующей дозой должно вызывать позитивный ответ в течение 2-4 недель. При недостаточном ответе дозу можно увеличить. Если в течение следующих 2-4 недель эффекта не наблюдается, препарат следует отменить.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендованная доза такова же, как и для взрослых. С целью достижения удовлетворительного и безопасного результата увеличения дозы для пациентов пожилого возраста осуществлять под суровым надзором врача.

Почечная недостаточность

Клиренс миртазапину может уменьшаться у пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени(клиренс креатинина < 40 мл/хв). Назначая Міразеп этой категории пациентов, следует контролировать клиренс креатинина.

Печеночная недостаточность

Клиренс миртазапину может уменьшаться у пациентов с печеночной недостаточностью. Этот факт следует принимать во внимание, назначая Міразеп этой категории пациентов, особенно с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Следует назначать Міразеп, начиная с наименьшей дозы и контролируя клиренс миртазапину, особенно в случае повышения дозы.

Деть.

Міразеп не применять детям. Поведение, связанное с суицидом(попытки самоубийства и суицидальни мысли), и враждебность(преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще всего наблюдались среди детей, которых лечили антидепрессантами, сравнительно с детьми, которых лечили плацебо. Даны из долговременной безопасности у детей относительно роста, дозревания, когнитивного и поведенческого развития отсутствуют.

Передозировка.

Наблюдались симптомы обычно легкой степени тяжести. Сообщалось о притеснении центральной нервной системы с дезориентацией и длительной седатациею, что сопровождалось тахикардией и незначительной артериальной гипотензией/гипертензией. Однако есть возможность более серьезных последствий(включая летальные) при применении дозы, намного больше от терапевтической, особенно при смешанных передозировках.

В этих случаях также сообщалось о случаях удлинения интервала QT и желудочковую тахикардию типа torsade de pointes.

В случаях передозировки пациенты должны получать соответствующую симптоматическую терапию и поддержку жизненных функций. Можно применять активированный уголь или сделать промывание желудка.

Деть. При передозировке следует принять меры, которые описаны для взрослых.

Побочные реакции

У пациентов, больных депрессией, были выявлены симптомы, которые могут быть связаны с самим заболеванием. Однако иногда трудно определить, какие именно симптомы являются проявлением заболевания, а которые - результатом лечения препаратом.

Самыми распространенными побочными реакциями является сонливость, седатация, сухость в рту, увеличение массы тела, повышения аппетита, головокружения и повышенная утомляемость.

Нежелательные эффекты классифицированы за частотой проявлений : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), частота неизвестна(побочные реакции от спонтанных отчетов).

Со стороны крови и лимфатической системы : частота неизвестна - притеснение костного мозга(гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластична анемия, тромбоцитопения), эозинофилия.

Метаболизм и нарушение питания : очень часто - увеличение массы тела, повышения аппетита; частота неизвестна - гипонатриемия.

Психические нарушения: часто - необычные сновидения, спутывание сознания, беспокойство, бессонница; нечасто - ночные ужасы, мания, ажитация, галлюцинации, психомоторная возбужденность(в т.о. акатизия, гиперкинезия); редко - агрессия; частота неизвестна - суицидальни настроения, суицидальна поведение.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, седатация, головная боль; часто - заторможенность

головокружение, тремор; нечасто - парестезия, синдром беспокойных ног, синкопе; редко - миоклония; частота неизвестна - судороги(кровоизлияния), серотониновий синдром, парестезии ротовой полости, дизартрия.

Со стороны сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость в рту; часто - тошнота, диарея, блюет, запор; нечасто - гипестезия ротовой полости; редко - панкреатит; частота неизвестна - отек слизистой оболочки полости рта, повышенное выделение слюны.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - повышение активности трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - екзантема; частота неизвестна - синдром Стівенса-Джонсона, буллезный дерматит, мультиформна эритема, токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в спине, частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны почек и сечевидильной системы : частота неизвестна - задержка мочи.

Общие нарушения: часто - периферические отеки, повышенная утомляемость; частота неизвестна - сомнамбулизм, генерализуемый отек, локализованный отек.

Лабораторные показатели: частота неизвестна - повышение уровня креатинкинази.

Снижение дозы обычно не приводит к уменьшению сонливости/седатации, но может угрожать эффективности антидепресанта.

Возбуждение и бессонница(какие могут быть симптомами депрессии) могут развиться или ухудшиться в результате лечения антидепрессантами. При лечении миртазапином были сообщения о развитии или ухудшении возбуждения и бессонницы.

Были сообщения о случаях суицидального мышления и суицидальной поведения в течение терапии миртазапином или сразу после прекращения лечения. Наблюдалось временное увеличение уровня трансаминазы и γ-глютамилтрансферази.

Педиатрическая популяция.

В клинических исследованиях у детей наблюдались такие нежелательные явления: увеличение массы тела, крапивница и гипертриглицеридемия.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 ºС в сухом, недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в коробке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Микро Лабс Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

92, Сіпкот Індастриал Комплекс, Хосур, Тамил Наду, ІН- 635 126, Индия.