Аторис®

Инструкция по применению

Аторис®

(Atoris®)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой содержит 10 мг, 20 мг, 40 мг аторвастатину в виде аторвастатину кальция;

вспомогательные вещества:

10 мг, 20 мг: повидон, натрию лаурилсульфат, кальцию карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, магнию стеарат;

оболочка: тальк, спирт поливиниловий, макрогол 3000, титану диоксид(Е 171);

40 мг: повидон, натрию лаурилсульфат, кальцию карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, кросповидон, магнию стеарат;

оболочка: гипромелоза, макрогол 400, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, немного выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктази - ферменту, который определяет скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коензиму A в мевалонат, что является предшественником стерола, в частности холестерину. Триглицериды и холестерин в печенке встраиваются в молекулы липопротеина очень низкой плотности(ЛПДНЩ), приходят к плазме крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности(ЛПНЩ) образуется из ЛПДНЩ и катаболизируется, главным образом, путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНЩ(ЛПНЩ-рецептори).

Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путем ингибування ГМК-КоА-редуктази, а впоследствии - биосинтезу холестерина в печенке, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток, которая приводит к усилению увлечения и катаболизма ЛПНЩ.

Аторвастатин снижает образование ЛПНЩ и число частиц ЛПНЩ. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНЩ-рецепторів в сочетании с благоприятными изменениями качества частиц ЛПНЩ, которые циркулируют. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина(ХС) ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемичними средствами.

Кроме влияния на липиды плазмы, аторвастатин имеет другие эффекты, которые усиливают его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов - веществ, которые действуют как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов коагуляции крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, подавляют их активацию, которая уменьшает риск разрыву атеросклеротических бляшек.

Было доказано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина(30-46 %), ХС ЛПНЩ(41-61 %), аполипопротеину B(34-50 %) и триглицеридов(14-33 %), вызывая вариабельное повышение уровня ХС ЛПВЩ и аполипопротеину А в ходе исследования, в котором изучалась дозозалежнисть его эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая больных из инсулинонезалежним сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНЩ и аполипопротеину B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме через 1-2 часы. Уровень поглощения и концентрация аторвастатину в плазме крови зависит от дозы аторвастатину. Биодоступность аторвастатину в форме таблеток по сравнению с раствором представляет 95 и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатину представляет приблизительно 12-14 %, а системная доступность ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази - приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность предопределена пресистемним клиренсом в слизистой оболочке желудочного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печенку.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатину равняется приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови представляет > 98 %. Концентрационное соотношение кровь/плазма, которая представляет приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизуеться, образовывая при этом орто- и парагидроксилевани производные и разные продукты b- окисающего. In vitro орто- и парагидроксилевани метаболити проявляют ингибуючу активность относительно ГМГ-КоА-редуктази, эквивалентную действию аторвастатину. Інгібуючий эффект препарата относительно ГМГ-КоА-редуктази приблизительно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитив.

Выделение

Аторвастатин и его метаболити главным образом выводятся с желчью после печеночной та/або внепеченочной биотрансформации, однако не испытывают желудочно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения аторвастатину у людей представляет приблизительно 14 часы. Інгібуюча активность относительно ГМГ-КоА-редуктази хранится в течение 20-30 часов через присутствие активных метаболитив. После перорального приема препарата с мочой выделяется меньше чем 2 % дозы.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста

Концентрация аторвастатину в плазме крови у здоровых летних добровольцев(возрастом > 65 годы) выше, чем в младших, тогда как гиполипидемични эффекты были сравнимыми с такими, которые наблюдались у молодых пациентов.

Деть

Мнимый клиренс при пероральном приеме аторвастатину у детей оказался подобным клиренсу у взрослого человека при масштабировании аллометрический за массой тела, поскольку масса тела была единственной значительной ковариатой в популяционной фармакокинетичний модели аторвастатину с данными, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею (в возрасте от 6 до 17 лет.

Пол

Концентрация аторвастатину в плазме крови у женщин отличается от такой у мужчин(максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) более высока приблизительно на 20 %, а площадь под кривой(AUC) ниже на 10 %). Однако эти расхождения не имеют клинического значения, а гиполипидемичний эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность

Заболевание почек не влияет на концентрацию в плазме крови или гиполипидемични эффекты аторвастатину и его активных метаболитив.

Гемодиализ. Невзирая на то, что при участии пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата, поскольку аторвастатин интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность

Концентрация аторвастатину в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печенки. Значения показателей Cmax и AUC в 4 разы более высоки у пациентов с заболеванием печенки класса А за шкалой Чайлда-П'ю.

У пациентов с заболеванием печенки класса В за шкалой Чайлда-П'ю значения показателей Cmax и AUC повышаются приблизительно 16-кратно и 11-кратно соответственно(см. раздел "Противопоказания").

Клинические характеристики.

Показание

Предотвращение сердечно-сосудистым заболеванием

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца(ІХС), но с несколькими факторами риска ІХС, такими как пожилой возраст, тютюнопалиння, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВЩ или наличие ранней ІХС в семейном анамнезе, препарат показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта;

- уменьшение риску возникновения стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

Пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ІХС, такими как ретинопатия, альбуминурия, тютюнопалиння или артериальная гипертензия, препарат показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для:

- уменьшение риску возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риску необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда;

- уменьшение риску необходимости госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

- уменьшение риску возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

- Первичная гиперхолестеринемия(гетерозиготная семейная и несемейная) и смешана дислипидемия(тип IIа и IIb за классификацией Фредріксона). Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина(ЗХС), холестерина липопротеидов низкой плотности(ХС ЛПНЩ), аполипопротеину В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности(ХС ЛПВЩ).

- Гипертриглицеридемия(тип IV за классификацией Фредріксона). Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке.

- Первичная дисбеталипопротеинемия(тип III за классификацией Фредріксона). Для лечения пациентов в случае, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Для уменьшения общего холестерина и ХС ЛПНЩ как дополнения к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферезу ЛПНЩ) или если такие методы лечения недоступны.

- Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста(возрастом 10-17 годы). Как дополнение к диете для уменьшения уровней ЗХС, ХС ЛПНЩ и аполипопротеину В у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНЩ остается ≥ 190 мг/дл(³ 4,91 ммоль/л) или

б) холестерин ЛПНЩ ≥ 160 мг/дл(³ 4,14 ммоль/л) и:

· в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· два или больше других факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствующие у пациента детского возраста.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к любому ингредиенту препарата.

· Заболеваниях печенки в острой фазе или стойкое повышение(неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в 3 разы или больше.

· Препарат противопоказан беременным, женщинам которые кормят груддю, и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие методы контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние на аторвастатин лекарственных средств, которые принимают одновременно

Аторвастатин метаболизуеться с помощью цитохрома P450 3A4(CYP3A4) и является субстратом для транспортных белков, например печеночного переносчика OATP1B1. Одновременный прием лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению концентрации аторвастатину в плазме крови и к увеличению риска миопатии. Этот риск также может вырасти при одновременном приеме аторвастатину с другими лекарственными средствами, которые могут повлечь миопатию, такими как циклоспорин, фибрати, никотиновая кислота или ингибиторы цитохрома Р450 3А4(например эритромицин, азольни противогрибковые препараты) (см. раздел "Особенности применения").

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатину(см. таблицу 1 и детальную информацию, нижеприведенную). Следует за возможности избегать одновременного приложения с мощными ингибиторами CYP3A4(например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром и тому подобное). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов из аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньших(начальной и максимальной) доз аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента(см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4(например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови(см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинив сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарону или верапамилу на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину. Таким образом, при одновременном применении аторвастатину и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть целесообразность назначения меньших максимальных доз аторвастатину. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы.

Стимуляторы CYP3A4

Одновременный прием аторвастатину со стимуляторами цитохрома P450 3A(например из ефавиренцом, рифампином, зверобоем) может привести к неустойчивому снижению концентраций аторвастатину в плазме крови. Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампину(стимулирование цитохрома P450 3A и ингибування печеночного переносчика OATP1B1) одновременный прием аторвастатину и рифампину рекомендован, поскольку прием аторвастатину через большой промежуток времени потом рифампину связывается со значительным снижением концентраций аторвастатину в плазме крови. Однако влияние рифампину на концентрации аторвастатину в клетках печенки неизвестно, и при невозможности избежать одновременного приема следует внимательно наблюдать за эффективностью лечение пациента.

Азитроміцин

Одновременное назначение аторвастатину(10 мг 1 раз в сутки) и азитромицину(500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатину в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков(например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатину(см. таблицу 1). Влияние притеснения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатину в клетках печенки неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатину(см. таблицу 1).

Гемфіброзил/ производные фибриновой кислоты

Применения фибратив как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолизу. Риск таких событий может быть повышен при одновременном приеме производных фибриновой кислоты и аторвастатину. Если невозможно избежать одновременного приложения, следует применять самую низкую дозу аторвастатину для достижения терапевтической дозы и контролировать должным образом состояние пациентов(см. раздел "Особенности применения).

Езетиміб

Применения езетимибу как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолизу. Таким образом, при одновременном применении езетимибу и аторвастатину риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Колестипол

Концентрация аторвастатину в плазме крови была ниже(приблизительно на 25 %) при одновременном приеме аторвастатину и колестиполу. При этом гиполипидемична действие комбинации аторвастатину и колестиполу превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Фузидова кислота

Исследования взаимодействия аторвастатину и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае применения с другими статинами, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатину и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы(в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются пристального надзора, может быть нужно временное прекращение лечения аторвастатином.

Колхицин

При одновременном применении аторвастатину с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Влияние аторвастатину на лекарственные средства, которые принимают одновременно

Дигоксин

При одновременном применении многократных доз препарата и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме повышаются приблизительно на 20 %. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение аторвастатину с пероральными контрацептивами приводило к повышению концентрации норетистерону и етинилестрадиолу в плазме крови. Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает аторвастатин.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, которые проходили долговременное лечение варфарином, одновременное приложение 80 мг аторвастатину ежедневно из варфарином приводило к небольшому уменьшению(около 1,7 секунды) протромбинового времени в течение первых 4 дней терапии, однако этот показатель возвращался к норме в течение следующих 15 дни лечение аторвастатином. Хотя сообщалось лишь об очень редких случаях клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий, прежде чем начать терапию аторвастатином, пациентам, которые принимают антикоагулянты кумарина и достаточно часто в начале терапии необходимо определить протромбиновий время для подтверждения отсутствия существенного изменения показателя. Как только стабильное протромбиновий время было зафиксировано, показатель можно контролировать с интервалами, которые обычно рекомендуются для пациентов, которые принимают антикоагулянты кумарина. В случае прекращения терапии или изменения дозы аторвастатину данную процедуру следует повторять. У пациентов, которые не принимали антикоагулянты, терапия аторвастатином не была связана с кровотечею или с изменениями протромбинового времени.

Таблица 1

Влияние лекарственных средств, которые принимают одновременно, на фармакокинетику аторвастатину

1 Показатель соотношения между случаями применения комбинации препаратов из аторвастатином и монотерапии аторвастатином.

2 Для получения информации о клинической значимости см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

3 Содержит один или несколько компонентов, что ингибують CYP3 A4, и могут увеличить концентрацию лекарственных средств в плазме крови. Употребление одной 240 мл стакана грейпфрутового сока также привело к снижению на 20,4 % AUC активного ортогидрокси метаболиту. Большое количество грейпфрутового сока(свыше 1,2 л на сутки в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатину в 2,5 разы и AUC активных ингибиторов ГМК-КоА-редуктази(аторвастатину и метаболитив) в 1,3 раза.

4 Одиночный образец, взятый через 8-16 год после приема дозы препарата.

5 Сопровождается снижением концентрации аторвастатину в плазме крови приблизительно на 35 % но при этом гиполипидемична действие аторвастатину не изменялось.

Таблица 2

Влияние аторвастатину на фармакокинетику лекарственных средств, которые принимают одновременно

1 Показатель соотношения между случаями применения комбинации препаратов из аторвастатином и монотерапии аторвастатином.

2 аторвастатин не влияет на фармакокинетику антипирина, взаимодействия с другими лекарственными средствами, что метаболизуються с помощью тех же изомичних цитохромов, не ожидаются.

3 При одновременном применении нескольких доз аторвастатину и феназона изменения клиренса феназона незначительные или не выявлены.

Особенности применения

Нарушение функции печенки

Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов относительно определения показателей ферментов печенки и проводить анализы периодически после этого. Пациентам, в которых возникают симптомы, которые свидетельствуют о поражении печенки, нужно проводить анализ функции печенки. Пациентам, в которых повышается уровень трансаминаз, следует контролировать функции печенки до тех пор, пока аномалии не будут устранены. Если происходит стойкое повышение уровней сывороточных трансаминаз в сыворотке крови в 3 или больше разы от верхнего предела нормального диапазона(ULN), рекомендуется прекратить лечение препаратом(см. раздел "Побочные реакции").

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки.

Предотвращение инсульта путем резкого снижения уровней холестерина(SPARCL)

Сообщалось, что при послеоперационном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца(ІХС) с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой(ТІА) наблюдался высший уровень геморрагического инсульта при приеме аторвастатину в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо. Повышенный риск был особенно отмечен у пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом во время включения в исследование. Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и преимуществ при приеме аторвастатину в дозе 80 мг не определен, потому перед началом лечения необходимо тщательным образом проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.

Скелетные мышцы

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМК-КоА-редуктази, в отдельных случаях может влиять на скелетную мускулатуру и повлечь миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать к рабдомиолизу - потенциально опасного для жизни состояния, которое характеризуется заметно повышенным содержанием креатинкинази(КК) (> 10 разы выше нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности. Существуют очень редкие сообщения об иммунной опосредствованной некротической миопатии(ІМНМ) под время или после лечения некоторыми статинами. ІМНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным содержанием креатинкинази в сыворотке крови, что хранятся невзирая на прекращение лечения статинами.

К началу лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолизу. К началу лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолизу, следует определять уровень КК при:

- нарушении функции почек;

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсичного влияния статинив или фибратив на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печенки та/або злоупотреблении алкоголем;

При лечении пациентов пожилого возраста(больше 70 лет) необходимость проведения отмеченных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолизу.

Повышении уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") и применения особенным группам пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями(см. раздел "Фармакокинетика".)

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов.

Если до начала лечения уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечения начинать не следует.

Измерение уровня креатинкинази

Уровень КК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить обрабатывание результатов. Если на выходном уровни наблюдается значительное повышение КК(превышение ВМН больше чем в 5 разы), то через 5-7 дни необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

- Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

- В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечение следует прекратить.

- Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

- После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного надзора по состоянию пациента.

- Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК(превышение ВМН больше чем в 10 разы) или в случае установления диагноза рабдомиолизу(или подозрения на развитие рабдомиолизу).

Одновременное приложение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолизу повышается при одновременном применении аторвастатину с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатину в плазме крови. Примерами таких препаратов являются мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков : циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол - и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и тому подобное. При одновременном приложении из гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и езетимибом также растет риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты(что не взаимодействуют из аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риски их одновременного приложения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, которые повышают концентрацию аторвастатину в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатину к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатину и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Аторвастатин не следует применять вместе с системными препаратами фузидиновой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиновой кислотой. Пациентам, для которых лечение фузидиновой кислотой считается важным, терапию статинами нужно прекратить в течение всего периода лечения фузидиновой кислотой. Сообщалось о рабдомиолиз(включая некоторые летальные случаи) у пациентов, которые одновременно получали фузидинову кислоту и статини(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациентам следует немедленно обратиться к врачу при возникновении признаков мышечной слабости, боли или чувствительности.

Терапию статинами можно возобновить через 7 дни после приема последней дозы фузидиновой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия фузидиновой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного применения аторвастатину и фузидиновой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае и проводить под постоянным медицинским надзором.

Интерстициальное заболевание легких

В случае применения некоторых статинив сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при долговременном лечении(см. раздел "Побочные реакции"). Особенности проявления могут включать диспноэ, сухой кашель и ухудшение общего положения здоровья(усталость, потеря массы тела и повышения температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечения статином необходимо прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статини как класс повышают уровень HbA1c и глюкозы в сыворотке крови и у некоторых пациентов с высоким риском возникновения диабета могут вызывать такой уровень гипергликемии, при котором уместным является соответствующее лечение диабета. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска в результате применения статинив и потому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам, нужно проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов группы риска(уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 моль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия).

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, потому пациентам с урожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует его применять.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие средства контрацепции(см. раздел "Противопоказания"). Если во время лечения аторвастатином пациентка решит забеременеть, она должна прекратить прием препарата не позже чем за месяц до наступления запланированной беременности.

Беременность

Аторис® противопоказанный во время беременности, поскольку не установленная безопасность приема и нет контролируемых исследований применения аторвастатину беременным женщинам. Приходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного влияния ингибиторов ГМК-КоА-редуктази. Исследования на животных показали токсичное влияние на репродуктивную функцию.

Лечение аторвастатином может уменьшить внутриутробный уровень мевалонату, необходимый для биосинтеза холестерина. Атеросклероз - это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемичних препаратов во время беременности не должен иметь значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Поэтому аторвастатин не должны применять беременные и женщины, которые планируют или подозревают беременность. Лечение препаратом Аторис® следует прекратить во время беременности или пока не будет установлено, что женщина не беременна(см. раздел "Противопоказания").

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает аторвастатин и его метаболити в грудное молоко человека, однако известно, что небольшое количество аторвастатину или его метаболитив попадает в молоко крыс. Поскольку существует потенциальный риск возникновения серьезных побочных эффектов, женщины, которые принимают препарат Аторис®, должны прекратить кормление груддю(см. раздел "Противопоказания").

Аторвастатин противопоказанный в период кормления груддю(см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

При исследовании на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов или самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сообщений о влиянии аторвастатину на способность руководить автомобилем и использовать технические устройства. Но во время применения препарата некоторые пациенты могут чувствовать головокружение и судороги мышц. Поэтому во время лечения следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозирование

К началу лечения препаратом Аторис® следует определить уровень гиперхолестеринемии и контролировать соблюдение соответствующей диеты, физические нагрузки, уменьшения массы тела у пациентов с ожирением и лечения других основных медицинских проблем пациентов. При приеме препарата Аторис® пациент должен соблюдать стандартную диету, которая снижает уровень холестерина.

Гиперлипидемия и смешана дислипидемия

Рекомендованная начальная доза аторвастатину представляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются значительного снижения уровня холестерина ЛПНЩ(больше чем на 45 %), терапию можно начинать из дозирования 40 мг 1 раз в сутки.

Диапазон дозирования лекарственного средства представляет от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема еды. Начальную и поддерживающую дозы препарата подбирают индивидуально, в зависимости от уровня ХС ЛПНЩ, цели лечения и ответа. После начала лечения та/або после титрования дозы препарата следует контролировать уровни липидов в течение 2-4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста(в возрасте от 10 до 17 лет)

Рекомендованная начальная доза аторвастатину представляет 10 мг/сутки, обычный диапазон доз представляет от 10 мг до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Терапевтический ответ проявляется в течение 2-4 недель и поддерживается во время долговременной терапии. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатину для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет от 10 мг до 80 мг на сутки(см. раздел "Фармакодинамика"). Аторвастатин следует применять как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферез ЛПНЩ) или в случае, если гиполипидемични методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемична терапия

Аторис® можно принимать с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив) и фибратив в целом следует применять с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНЩ при применении препарата; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не нужна(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность

Аторис® следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печенки(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика"). Аторис® противопоказанный пациентам с заболеванием печенки в острой фазе(см. раздел "Противопоказания").

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

Следует избегать лечения препаратом пациентов, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C(телапревир). Следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают кларитромицин, итраконазол, или для пациентов с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей эффективной дозы препарата. Для пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечения препаратом следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей эффективной дозы препарата(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов возрастом свыше 70 лет при применении рекомендованных доз аторвастатину эффективность и безопасность терапии следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолизу.

Деть.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Терапию детям могут проводить только врачи, которые имеют опыт лечения гиперлипидемии у детей; пациентам следует регулярно проводить повторный контроль для оценки терапии.

Для пациентов в возрасте от 10 лет рекомендованная начальная доза аторвастатину представляет 10 мг или 20 мг на сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Информация о безопасности для пациентов этой группы, которые получали дозы больше 20 мг, которые отвечают приблизительно 0,5 мг/кг, ограниченная. В узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое дозревание ребят или на длительность менструального цикла у девушек(см. разделы "Побочные реакции" и "Способ применения и дозы"). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения препаратом(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Аторвастатин не показан при лечении пациентов в возрасте до 10 лет. Для пациентов этой группы более целесообразной может быть другая фармацевтическая форма/дозирования.

Сообщалось об исследовании клинической эффективности применения аторвастатину в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, к которому было включено 8 пациенты детского возраста(см. раздел "Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия").

Передозировка

Специфического лечения передозировки препаратом нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие мероприятия. Необходимо провести анализы функции печенки и контролировать уровень КК в сыворотке крови. Через высокую степень связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного повышения клиренса препарата с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в разнообразных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, которые наблюдаются во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, но они могут не отвечать показателям частоты, которые наблюдаются в клинической практике.

Согласно информации клинических исследований, у пациентов, которые получали лечение аторвастатином, чаще всего наблюдались такие нежелательные реакции, которые приводили к прекращению применения препарата и случались с частотой, выше(> 2 %), чем в группе плацебо, : миалгия(0,7 %), диарея(0,5 %), тошнота(0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов(0,4 %).

Наиболее частыми побочными реакциями(≥ 2 % сравнительно с плацебо) независимо от причины, у пациентов, которые получали плацебо в исследованиях(п =3D 8755), были: назофарингит(8,3 %), артралгия(6,9 %), диарея(6,8 %), боль в конечностях(6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей(5,7 %).

Таблица 3

Клинические нежелательные реакции, которые возникали у 2 % пациентов и больше, которые получали лечение любой дозой аторвастатину, и с частотой, выше, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи(% пациентов).

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, принадлежат:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шеи, отек суставов, тендинопатия(иногда усложнена разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания : повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печенки, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокинази, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков : крапивница;

со стороны органов зрения : нечеткость зрения, нарушения зрения;

со стороны органов слуха и равновесия : шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли таким образом: часто(> 1/100, < 1/10); нечасто(> 1/1000, < 1/100); редкие(> 1/10000, < 1/1000); чрезвычайно редкие(< 1/10000).

Нарушение функции нервной системы : часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии.

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта : часто: запор; нечасто: панкреатит, блюет.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : часто: боль в суставах, боль в спине; редкие: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушение метаболизма и питание : нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушение функции печенки и желчного пузыря : чрезвычайно редкие: печеночная недостаточность.

Нарушение со стороны кожи и соединительной ткани : нечасто: кожные высыпания, зуд, аллопеция; редкие: ангионевротический отек, буллезный дерматит(в том числе мультиформна эритема), синдром Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : частые: боль в горле и гортани.

Расстройства со стороны системы крови и лимфатической системы : редкие: тромбоцитопения.

Расстройства со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; чрезвычайно редкие: анафилаксия.

Расстройства со стороны органов зрения : нечасто: затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов : часто: отклонение результатов функциональных проб печенки, повышения активности креатинфосфокинази крови; нечасто: позитивный результат анализа на содержимое лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктази, у пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови(превышение верхнего предела нормы больше чем в 3 разы) наблюдали в 0,8 % пациентов, которые принимали аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было оборотным у всех пациентов.

В 2,5 % пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкинази сыворотки крови, что больше чем в 3 разы превышала верхний предел нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктази в ходе клинических исследований. В 0,4 % пациентов, которые получали аторвастатин, наблюдались уровни, которые превышали верхний предел нормы больше чем в 10 разы.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований, : инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт, повышение активности трансаминаз сыворотки крови(мало дозозависимый характер и было оборотным у всех пациентов), роста активности креатин-кинази сыворотки крови, сахарный диабет.

Опыт писляреестрацийного приложения

В течение писляреестрацийного применения аторвастатину были выявлены нижеозначенные нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях приходили сообщения на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином и зарегистрированным после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, принадлежат: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания(в том числе экссудативная мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыл сухожилие, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинив(см. раздел "Особенности применения").

Приходили редкие писляреестрацийни сообщения о когнитивных расстройствах(например частичная потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинив. В целом реакции не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были оборотными после прекращения приема статинив, с разным порою к началу проявления симптома(от 1 дня до несколько лет) и исчезновения симптома(медиана длительности представляла 3 недели).

Во время применения некоторых статинив были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеозначенных побочных реакциях.

Нарушение функции кровеносной и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Нарушение функции иммунной системы : аллергические реакции, анафилаксия(в том числе анафилактический шок).

Нарушение метаболизма и питание : увеличение массы тела.

Нарушение функции нервной системы : головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Расстройства желудочно-кишечного тракта : боль в животе.

Нарушение функции органов слуха и лабиринта : шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань : крапивница.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов : повышение активности аланин-аминотрансферази, повышения активности креатинфосфокинази крови.

Деть(возрастом 10-17 годы)

Сообщалось что во время контролируемого исследования при участии ребят и девушек после начала менструаций, профиль безопасности и переносимости аторвастатину в дозе от 10 мг до 20 мг на сутки был в целом подобным профилю плацебо(см. разделы "Способ применения и дозы", "Деть").

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это дает возможность проводить непрерывное наблюдение соотношения пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Специалисты в отрасли здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

10 мг, 20 мг: 10 таблетки в блистере; по 3 или по 9 блистеры в картонной коробке.

40 мг: по 10 таблетки в блистере; по 1 или по 3, или по 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.