Аторвастатин Крка

Инструкция по применению

Аторвастатин КРКА

(Atorvastatin KRKA)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 10 мг, 20 мг или 40 мг аторвастатину в виде аторвастатину кальция;

вспомогательные вещества:

таблетки по 10 мг, 20 мг: повидон, натрию лаурилсульфат, кальцию карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, магнию стеарат;

оболочка: тальк, спирт поливиниловий, макрогол 3000, титану диоксид(Е 171);

таблетки по 40 мг: повидон, натрию лаурилсульфат, кальцию карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, кросповидон, магнию стеарат;

оболочка: гипромелоза, макрогол 400, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктази - ферменту, который определяет скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коензиму A в мевалонат, что является предшественником стерола, в частности холестерину. Триглицериды и холестерин в печенке встраиваются в молекулы липопротеина очень низкой плотности(ЛПДНЩ), приходят к плазме крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности(ЛПНЩ) образуется из ЛПДНЩ и катаболизируется, главным образом, путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНЩ(ЛПНЩ-рецептори).

Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путем ингибування ГМК-КоА-редуктази, а впоследствии - биосинтезу холестерина в печенке, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток, которая приводит к усилению увлечения и катаболизма ЛПНЩ.

Аторвастатин снижает образование ЛПНЩ и число частиц ЛПНЩ. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНЩ-рецепторів в сочетании с благоприятными изменениями качества частиц ЛПНЩ, которые циркулируют. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина(ХС) ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемичними средствами.

Кроме влияния на липиды плазмы, аторвастатин обнаруживает другие эффекты, которые усиливают его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов - веществ, которые действуют как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов коагуляции крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, подавляют их активацию, которая уменьшает риск разрыву атеросклеротических бляшек.

Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина(30-46 %), ХС ЛПНЩ(41-61 %), аполипопротеину B(34-50 %) и триглицеридов(14-33 %), вызывая вариабельное повышение уровня ХС ЛПВЩ и аполипопротеину А в ходе исследования, в котором изучалась дозозалежнисть его эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая больных из инсулинонезалежним сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНЩ и аполипопротеину B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме через 1-2 часы. Уровень поглощения и концентрация аторвастатину в плазме крови зависят от дозы аторвастатину. Биодоступность аторвастатину в форме таблеток и в форме раствора представляет 95 и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатину представляет приблизительно 14 %, а системная доступность ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази - приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность предопределена пресистемним клиренсом в слизистой оболочке желудочного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печенку. Прием еды уменьшает скорость и степень поглощения препарата приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, что подтверждается уровнем максимальной концентрации и AUC. Снижение уровня ХС ЛПНЩ не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатину в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром(превышает максимальную концентрацию и уровень AUC приблизительно на 30 %). Невзирая на это, снижение уровня ХС ЛПНЩ не зависит от времени приема препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатину равняется приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови представляет > 98 %. Если значение соотношения эритроциты/плазма крови представляет приблизительно 0,25, это указывает на низкий уровень пенетраци препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин может проникать в грудное молоко человека(см. разделы "Противопоказания", "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Особенности применения").

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизуеться, образовывая при этом орто- и парагидроксилевани производные и разные продукты b- окисающего. In vitro орто- и парагидроксилевани метаболити проявляют ингибуючу активность относительно ГМГ-КоА-редуктази, эквивалентную действию аторвастатину. Інгібуючий эффект препарата относительно ГМГ-КоА-редуктази приблизительно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитив. Исследование in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатину под воздействием цитохрома Р450 3А4. Одновременный прием аторвастатину и эритромицину, ингибитору цитохрома Р450 3А4, приводит к повышению концентрации аторвастатину в плазме крови. Исследование in vitro также подтверждают тот факт, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 3А4. При одновременном применении аторвастатину и терфенадину, который в основном метаболизуеться системой цитохрома Р450 3А4, концентрация последнего в плазме крови почти не изменяется. Таким образом, маловероятно, что применение цитохрома может значительно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксилеваний метаболит испытывает дальнейшей глюкуронизации.

Выделение

Аторвастатин и его метаболити главным образом выводятся с желчью после печеночной та/або внепеченочной биотрансформации, однако не испытывают желудочно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения аторвастатину у людей представляет приблизительно 14 часы. Інгібуюча активность относительно ГМГ-КоА-редуктази хранится в течение 20-30 часов через присутствие активных метаболитив. После перорального приема менее 2 % аторвастатину определяется в моче.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста

Концентрация аторвастатину в плазме крови у здоровых летних добровольцев(возрастом > 65 годы) выше, чем в младших(приблизительно на 40 % от максимальной концентрации и на 30 % от уровня AUC).

Деть

Сведения о фармакокинетике аторвастатину у детей отсутствуют.

Пол

Концентрация аторвастатину в плазме крови у женщин отличается от такой у мужчин(максимальная концентрация более высока приблизительно на 20 %, а AUC более низкая на 10 %). Однако эти расхождения не имеют клинического значения, а гиполипидемичний эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность

Способ применения и дозы не влияют на концентрацию аторвастатину в плазме крови и на его гиполипидемичну действую. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата.

Гемодиализ

Исследования действия аторвастатину у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились. Принимая во внимание то, что препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличивать клиренс аторвастатину.

Печеночная недостаточность

У больных с алкогольным циррозом печенки концентрация аторвастатину в плазме крови значительно увеличена(максимальная концентрация - приблизительно в 16 разы, значения AUC - в 11 разы).

Клинические характеристики.

Показание

Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний

Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца(ІХС), но с несколькими факторами риска ІХС, такими как пожилой возраст, тютюнопалиння, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВЩ или наличие ранней ІХС в семейном анамнезе, препарат показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта;

- уменьшение риску возникновения стенокардии и необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда.

Пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ІХС, такими как ретинопатия, альбуминурия, тютюнопалиння или артериальная гипертензия, препарат показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для:

- уменьшение риску возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риску необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда;

- уменьшение риску необходимости госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

- уменьшение риску возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

- Первичная гиперхолестеринемия(гетерозиготная семейная и несемейная) и смешана дислипидемия(тип IIа и IIb за классификацией Фредріксона). Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина(ЗХС), холестерина липопротеидов низкой плотности(ХС ЛПНЩ), аполипопротеину В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности(ХС ЛПВЩ).

- Гипертриглицеридемия(тип IV за классификацией Фредріксона). Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке.

- Первичная дисбеталипопротеинемия(тип III за классификацией Фредріксона). Для лечения пациентов в тех случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Для уменьшения общего холестерина и ХС ЛПНЩ как дополнения к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферезу ЛПНЩ) или если такие методы лечения недоступны.

- Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста(возрастом 10-17 годы). Как дополнение к диете для уменьшения уровней ЗХС, ХС ЛПНЩ и аполипопротеину В у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

- холестерин ЛПНЩ остается ≥ 5,0 ммоль/л(³ 190 мг/дл) или

- б) холестерин ЛПНЩ ≥ 4,2 ммоль/л(³ 160 мг/дл) и:

· в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· два или больше других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствующие у пациента детского возраста.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к любому ингредиенту препарата.

· Заболеваниях печенки в острой фазе или стойкое повышение(неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в три или больше раз.

· Препарат противопоказан беременным, женщинам которые кормят груддю, и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние на аторвастатин лекарственных средств, которые принимают одновременно

Аторвастатин метаболизуеться с помощью цитохрома P450 3A4(CYP3A4) и является субстратом для транспортных белков, например печеночного переносчика OATP1B1. Одновременный прием лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению концентрации аторвастатину в плазме крови и к увеличению риска миопатии. Этот риск также может вырасти при одновременном приеме аторвастатину с другими лекарственными средствами, которые могут повлечь миопатию, такими как циклоспорин, фибрати, никотиновая кислота или ингибиторы цитохрома Р450 3А4(например эритромицин, азольни противогрибковые препараты).

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатину(см. таблицу 2 и детальную информацию, нижеприведенную). Следует за возможности избегать одновременного приложения с мощными ингибиторами CYP3A4(например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром и тому подобное). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов из аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатину. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента(см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4(например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови(см. таблицу 2). Одновременное применение эритромицина и статинив сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарону или верапамилу на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину. Таким образом, при одновременном применении аторвастатину и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть целесообразность уменьшения максимальных доз аторвастатину. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы.

Стимуляторы CYP3A4

Одновременный прием аторвастатину со стимуляторами цитохрома P450 3A(например из ефавиренцом, рифампином, зверобоем) может привести к неустойчивому снижению концентрации аторвастатину в плазме крови. Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампину(стимулирование цитохрома P450 3A и ингибування печеночного переносчика OATP1B1) одновременный прием аторвастатину и рифампину рекомендован, поскольку прием аторвастатину через большой промежуток времени потом рифампину связывается со значительным снижением концентраций аторвастатину в плазме крови. Однако влияние рифампину на концентрации аторвастатину в клетках печенки неизвестно, и при невозможности избежать одновременного приема следует внимательно наблюдать за эффективностью лечение пациента.

Грейпфрутовый сок

Грейпфруктовий сок содержит один или больше компоненты, что ингибують CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови, особенно при потреблении сока больше 1,2 л/сутки.

Эритромицин/кларитромицин

При одновременном применении аторвастатину и эритромицину(500 мг 4 разы на сутки) или кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки), которые являются ингибиторами цитохрома Р450 3А4, повышается концентрация аторвастатину в плазме крови. Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Ингибиторы протеазы

Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром сравнительно с таким при применении только аторвастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Поэтому пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения аторвастатину. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза препарата Аторвастатин КРКА не должна превышать 20 мг и применяться с осторожностью(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы"). При применении пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза препарата не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга состояния пациентов.

Ітраконазол

Одновременное применение аторвастатину(40 мг) и итраконазолу(200 мг) сопровождалось повышением показателя AUC аторвастатину. Следовательно, пациентам, которые принимают итраконазол, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Циклоспорин.

Аторвастатин и его метаболити являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1(например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатину. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 10 мг и циклоспорину в дозе 5,2 мг/кг/сутки сравнительно с таким при применении только аторвастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следует избегать одновременного применения препарата и циклоспорина(см. раздел "Особенности применения").

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных средств, которые взаимодействуют, подытожены в таблице 1(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Таблица 1.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфіброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из гемфиброзилом, следует избегать совместимого применения препарата из гемфиброзилом(см. раздел "Особенности применения").

Другие фибрати. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази повышается при одновременном приеме других фибратив, следует применять с осторожностью при совместимой терапии с другими фибратами(см. раздел "Особенности применения).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата(см. раздел "Особенности применения").

Рифампін или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4(такими как ефавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатину в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение препарата из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампину связано со значительным снижением концентрации аторвастатину в плазме.

Дилтіазему гидрохлорид

Одновременный прием аторвастатину(40 мг) и дилтиазему(240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Циметидин

В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатину и циметидину не выявлено.

Антациды

Одновременный пероральный прием аторвастатину и суспензии антацидного препарата, который содержит магний и алюминию гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатину в плазме крови приблизительно на 35 %. При этом гиполипидемична действие аторвастатину не изменялось.

Колестипол

Концентрация аторвастатину в плазме крови была ниже(приблизительно на 25 %) при одновременном приеме аторвастатину и колестиполу. При этом гиполипидемична действие комбинации аторвастатину и колестиполу превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитроміцин

Одновременное назначение аторвастатину(10 мг один раз на сутки) и азитромицину(500 мг один раз на сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатину в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков(например циклоспорин) могут повышать уровень системной экспозиции аторвастатину(см. таблицу 3). Влияние притеснения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатину в клетках печенки неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снизить дозу и провести клинический мониторинг эффективности аторвастатину(см. таблицу 3).

Езетиміб

Применения езетимибу как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолизу. Таким образом, при одновременном применении езетимибу и аторвастатину риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидова кислота

Исследования взаимодействия аторвастатину и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае применения других статинив, в постмаркетинговом периоде при одновременном приеме аторвастатину и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы(в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются пристального надзора, может быть нужна временная приостановка лечения аторвастатином.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме повышаются приблизительно на 20 %. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение препарата с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерону и етинилестрадиолу(см. раздел "Фармакологические свойства"). Эти повышения следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает аторвастатин.

Варфарин. не делал клинически значимого действия на протромбиновий время у пациентов, которые получали долговременное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатину с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Таблица 2.

Влияние лекарственных средств, которые принимают одновременно, на фармакокинетику аторвастатину

1 Даны, представленные как изменение у x раз, являют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатину(то есть, 1-кратный =3D без изменения). Даны, представленные в % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении аторвастатину отдельно(то есть 0 % =3D без изменения).

2 Для получения информации о клинической значимости см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

3 Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатину при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой необходимой дозе.

4 Сообщалось о больших повышениях AUC(до 2,5 раза) та/або Cmax(до 71 %) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(750 мл- 1,2 литра на сутки или больше).

5 Одиночный образец, взятый через 8-16 год после приема дозы препарата.

6 Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение аторвастатину из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатину после применения рифампину связано со значительным снижением концентраций аторвастатину в плазме.

Таблица 3.

Влияние аторвастатину на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

1 Для получения информации о клинической значимости см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Особенности применения

Скелетные мышцы

Приходили редкие сообщения о случаях рабдомиолизу с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении препарата и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолизу. Такие пациенты нуждаются более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинив, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокинази(КФК) в свыше 10 раз выше верхнего предела нормы. Одновременное применение высших доз аторвастатину с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4(например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолизу.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии(ІОНМ) - аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется такими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкинази в сыворотке, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия обнаруживает некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц та/або значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц хранятся после прекращения приема препарата. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, ингибиторов протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиру, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азола или липидомодификуючих доз ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательным образом мониторити состояние пациентов относительно любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и пидтримуючих доз аторвастатину при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными препаратами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких ситуациях можно рассмотреть возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить возможную тяжелую миопатию.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, при одновременном применении аторвастатину с колхицином, потому аторвастатин с колхицином следует назначать с осторожностью(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Терапию препаратом следует временно прекратить или полностью отменить в случае острого, серьезного состояния пациента, который указывает на развитие миопатии, или при наличии факторов риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(таких как тяжелая острая инфекция, гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печенки

Было показано, что статини, как и некоторые другие гиполипидемични терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печенки. Стойкое повышение(больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормального диапазона, которое возникло 2 разы или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось в 0,7 % пациентов, которые получали аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы представляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Сообщалось о развитии желтухи у одного пациента. Повышенные показатели функциональных проб печенки(ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или клиническими признаками и симптомами других заболеваний. После уменьшения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его приложения, уровни трансаминаз возвращались к первичным уровням, которые были к лечению или приблизительно к этим уровням. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печенки продолжали лечение препаратом в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печенки и сдавать анализы повторно в случае клинической потребности. Приходили редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинив, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата следует немедленно прекратить лечение. Если не определенно альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечения препаратом.

Необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки. противопоказанный при активном заболевании печенки или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. раздел "Противопоказания").

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктази, в том числе и препарату Аторвастатин КРКА.

Статини препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых та/або гонадных стероидов. Аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает надпочечниковый резерв. Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет но вообще ли влияет на систему половые залози-гіпофіз-гіпоталамус у женщин в передменопаузальний период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинив с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавно перенесенными инсультом или транзиторной ишемической атакой

Случаи геморрагического и лакунарного инсульта были связаны с высшей частотой случаев геморрагического инсульта у пациентов, которые получали аторвастатин(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты пожилого возраста

Среди пациентов пожилого возраста не наблюдалось ни одного общего отличия относительно безопасности и эффективности препарата сравнительно с младшими пациентами, так же, как ни было зарегистрировано никаких отличий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку пожилой возраст является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам пожилого возраста(свыше 65 лет).

Печеночная недостаточность

Противопоказанный пациентам с активным заболеванием печенки, в том числе со стойким повышением уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

К началу лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолизу. К началу лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолизу, следует определять уровень КК при:

- нарушении функции почек;

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсичного влияния статинив или фибратив на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печенки та/або злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста(свыше 65 лет) необходимость проведения отмеченных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолизу.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особенным популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечения начинать не следует.

Измерение уровня креатинкинази

Уровень креатинкинази не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить расшифровывание результатов. Если на выходном уровни наблюдается значительное повышение КК(превышение ВМН больше чем в 5 разы), то через 5-7 дни необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного надзора по состоянию пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК(превышение ВМН больше чем в 10 разы) или в случае установления диагноза рабдомиолизу(или подозрения на развитие рабдомиолизу).

Одновременное приложение с другими лекарственными препаратами

Риск развития рабдомиолизу повышается при одновременном применении аторвастатину с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатину в плазме крови. В качестве примеров таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков : циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и тому подобное. При одновременном приложении из гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, эритромицином, ниацином и езетимибом также растет риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства(что не взаимодействуют из аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, которые повышают концентрацию аторвастатину в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатину к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидову кислоту, потому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатину на период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами(особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав препарата входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодификацийними препаратами должна быть одним из составных компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемию. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результату от соблюдения диеты, которая ограничивает потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мероприятий было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения

Не исследовали препарат при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеина является повышение уровня хиломикрона(типы I и V за классификацией Фредріксона).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Аторвастатин не рекомендованный женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежное средство контрацепции. Если во время лечения аторвастатином пациентка решит забеременеть, она должна прекратить прием препарата не позже чем за месяц до запланированной беременности.

Статини могут наносить вред плода. Аторвастатин КРКА можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если вероятность беременности очень имела, а пациентка была проинформирована о потенциальном риске. Если женщина забеременела в период лечения препаратом, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода и отсутствии известной клинической пользы от продолжения приема препарата во время беременности. При нормальном протекании беременности ровные сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемичних лекарственных средств во время беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатину во время беременности не проводилось. Приходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинив.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает аторвастатин в грудное молоко человека, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко человека. Поскольку статини могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном выкорме, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом, не следует кормить груддю. (см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сообщений о влиянии Аторвастатину КРКА на способность руководить автомобилем и использовать технические устройства. Но во время применения препарата некоторые пациенты могут чувствовать головокружения, судороги мышц. Поэтому следует учесть возможность появления отмеченных побочных реакций при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия(гетерозиготная семейная и несемейная) и смешана дислипидемия(тип IIa и IIb за классификацией Фредріксона)

Рекомендованная начальная доза аторвастатину представляет 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются значительного снижения уровня ХС ЛПНЩ(больше чем на 45 %), терапия может быть начата из дозирования 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата находится в пределах от 10 до 80 мг один раз на сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема еды. Начальную и поддерживающую дозы препарата подбирают индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения та/або после титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста(возрастом 10-17 годы)

Рекомендованная начальная доза аторвастатину представляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза - 20 мг/сутки(дозы препарата, которые превышают 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза аторвастатину для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет от 10 до 80 мг на сутки. Аторвастатин КРКА следует применять как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферезу ЛПНЩ) или если гиполипидемични методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемична терапия

Аторвастатин КРКА можно применять с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив) и фибратив следует в целом применять с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Заболевание почек не влияет ни на концентрации в плазме, ни на снижение уровня ХС ЛПНЩ при применении препарата; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не нужна(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Дозирования для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения препаратом пациентов, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C(телапревир). Следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Для пациентов, которые принимают кларитромицин, итраконазол, или для пациентов с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата. Для пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечения препаратом следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата(см. раздел "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть.

Сообщалось об исследовании безопасности и эффективности аторвастатину для пациентов возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею в течение 6 месяцев у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, которые получали лечение препаратом, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций к таким у пациентов, которые получали плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах, независимо от оценки причинно-следственной связи. Пациенты не получали препарат дозой свыше 20 мг. В исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое дозревание ребят или на длину менструального цикла у девушек(см. разделы "Побочные реакции", "Способ применения и дозы"). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения препаратом(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Применения в отдельных группах пациентов").

Не сообщалось об исследовании пациентов препубертатного возраста или пациентов младший 10 годы.

Сообщалось об исследовании клинической эффективности аторвастатину в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, к которому было включено 8 пациенты детского возраста(см. раздел "Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия").

Передозировка

Специфического лечения передозировки препаратом нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости проводить пидтримуючи мероприятия. Через высокую степень связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Побочные эффекты в большинстве случаев легкой степени и временные.

Со стороны психики: кошмарные сновидения, бессонница.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания : гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : импотенция, гинекомастия.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезия, головокружение, гипестезия, дисгевзия, амнезия, периферическая нейропатия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : боль в горле и гортани, носовое кровотечение.

Инфекции и инвазия : назофарингит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : тромбоцитопения.

Со стороны органов зрения : затмение зрения, нарушения зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия : звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны метаболизма и питания : повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печенки, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокинази, гипергликемия.

Со стороны пищеварительной системы: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, блюет, боль в верхней и нижней областях живота, отрыжка, панкреатит.

Гепатобіліарні нарушения : гепатит, холестаз, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей : крапивница, кожные высыпания, зуд, аллопеция, ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая экссудативную эритему, синдром Стівенса - Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в спине, боль в шее, слабость мышц, миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендонопатия(иногда усложнена разрывом сухожилия).

Общие нарушения: недомогание, пирексия, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, лихорадка.

Лабораторные показатели: отклонение функциональных проб печенки, повышения уровня креатинкинази в крови, наличие лейкоцитов в моче.

Повышение уровня трансаминаз в сыворотке является дозозависимым.

Повышение уровня креатинкинази больше чем в 10 разы выше от показателей нормы наблюдалось в 0,4 % пациентов. 0,1 % этих пациентов имели боль в мышцах, чувствительность или слабость мышц.

Если наблюдаются тяжелые побочные эффекты, лечение препаратом следует прекратить.

Деть(10-17 годы)

У пациентов, которые получали аторвастатин, наблюдались побочные реакции, подобные тем, которые наблюдались у пациентов, которые получали плацебо. Самыми распространенными побочными эффектами, которые наблюдались в обеих группах, не принимая во внимание причинную связь были инфекции.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе.

Лабораторные показатели: повышенный уровень аланинаминотрансферази, повышенный уровень креатинфосфокинази в крови.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 или по 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.