Летрозол Крка

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Летрозол КРКА

(Letrozole KRKA)

Состав

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг летрозолу;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

пленочная оболочка: гипромелоза, титану диоксид(Е 171), оксид железа желт(E 172), полиетиленгликоль 400, тальк, вода очищена.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, гладкие из обеих сторон таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые применяются для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматази. Летрозол. Код АТХ L02BG04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол - нестероидный ингибитор ароматази(ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия естрогенив, устранения опосредствованного ими стимулювального влиянию являются предпосылкой притеснения роста опухоли. У женщин в постменопаузе естрогени образуются преимущественно при участии фермента ароматази, который превращает андрогены, которые синтезируются в надпочечниках(в первую очередь андростендион и тестостерон), на эстрон(Е1) и эстрадиол(Е2). Поэтому с помощью специфического ингибування фермента ароматази можно достичь притеснения биосинтеза естрогенив в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, который приводит к снижению биосинтеза естрогенив во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе одноразовая доза летрозолу, которая представляет 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови(сравнительно с начальным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часы.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозолу в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и больше во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже пределу чувствительности метода, который используется для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное притеснение синтеза естрогенив. Супрессия естрогенив поддерживалась в течение лечения у всех пациенток.

Летрозол - высокоспецифический ингибитор активности ароматази. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинического значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гидроксипрогестерону, АКТГ, а также активности ренину не было выявлено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недели терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило ни одного заметного уменьшения синтезу альдостерону или кортизолу. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после одноразового применения летрозолу в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов(андростендиону и тестостерону) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которые получали летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиону в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза естрогенив не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками естрогенив. У пациенток, которые получали летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фоликулостимулювального гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которые оценивали за уровнями тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта(средняя величина биодоступности представляет 99,9 %). Еда незначительной мерой снижает скорость абсорбции(среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозолу в крови(tmax) представляет 1 час при приеме препарата натощак и 2 часы - при приеме с едой; среднее значение максимальной концентрации летрозолу в крови(Сmax) представляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л - при приеме с едой), однако степень всасывания летрозолу(при оценке за площадью под кривой "концентрация - время") не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как таковые, что не имеют клинического значения, потому летрозол можно применять независимо от приема еды.

Распределение

Связывание летрозолу с белками плазмы крови представляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином - 55 %). Концентрация летрозолу в эритроцитах почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитив летрозолу незначительный. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Мнимый объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение

Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболиту(основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозолу(CLm) представляет 2,1 л/год, что меньше величины печеночного кровотока(приблизительно 90 л/год). Было выявлено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока что не идентифицированных метаболитив, а также выведения неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозолу. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-міченого летрозолу в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в калении - 3,8 ± 0,9 %. По крайней мере 75 % радиоактивности, которая оказывается в моче за период до 216 часов(84,7 ± 7,8 % от величины дозы летрозолу), приходилось на глюкуронидни конъюгати карбинолового метаболиту, почти 9 % - на два других неидентифицированы метаболити и 6 % - на неизмененный летрозол.

Мнимый конечный период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 2-4 сутки. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозолу достигается в течение 2-6 недель, при этом она приблизительно в 7 разы выше, чем после одноразового приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 разы превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предусмотреть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема одноразовой дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозолу в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет кое-что нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозолу поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозолу не происходит.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика летрозолу была пропорциональной дозе после применения одноразовой пероральной дозы до 10 мг(диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после применения ежедневных доз до 1,0 мг(диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения одноразовой пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но больше чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значения AUC увеличилось приблизительно в 3,8 и 12 разы вместо 2,5 и 5 разы соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сутки может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сутки непропорциональность становится выраженнее. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяцы при применении всех исследуемых режимов дозирования(0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика летрозолу не зависит от возраста.

В исследовании, которое проводилось при участии 19 добровольцев с разным состоянием функции почек(24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/хв), отмечалось, что фармакокинетика летрозолу не изменялась после применения одноразовой дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариантив был выполнен на основе данных двух базовых исследований(исследование AR/ВC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина(диапазон в исследовании AR/ВC2 : 19-187 мл/хв; в исследовании AR/ВC3 : 10-180 мл/хв) не продемонстрировал статистически значимую связь с минимальными уровнями летрозолу в плазме крови в равновесном состоянии(Сmin). К тому же, данные исследований AR/ВC2 и AR/ВC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозолу на клиренс креатинина или ухудшения функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек(клиренс креатинина ≥ 10 мл/хв) не нужна. Информация относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 10 мл/хв) ограничена.

В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с разным состоянием функции печенки, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печенки(класс В за шкалой Чайлда-П'ю) средние величины площади под кривой "концентрация - время"(AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печенки. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозы в 8 больные с циррозом печенки и тяжелым нарушением ее функции(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) были отмечены увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % соответственно сравнительно с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печенки ожидаются высшие уровни летрозолу, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печенки. Следовательно, препарат Летрозол КРКА следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печенки, принимая во внимание соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки.

Клинические характеристики

Показание

· Адъювантная терапия гормонопозитивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузний период.

· Расширенная адъювантная терапия инвазивного гормонозалежного рака молочной железы у женщин в постменопаузний период, которым предварительно была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

· Терапия первой линии гормонозалежного распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы в женщин в постменопаузе(естественная или вызванная искусственно) после рецидива или прогресс заболевания, который получал предыдущую терапию антиестрогенами.

· Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе из гормонопозитивним, HER- 2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативним раком молочной железы не доказана.

Противопоказание

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для передменопаузного периода.
• Беременность, период кормления груддю.
• Противопоказано женщинам репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболизм летрозолу частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Циметидин(слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP450) не влияет на плазменные концентрации летрозолу. Влияние потенциальных ингибиторов CYP450 неизвестно.

На сегодня клинический опыт применения летрозолу в комбинации из естрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифену, отсутствующий. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или естрогеновмисни лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифену и летрозолу существенно снижаются плазменные концентрации летрозолу. Следует избегать одновременного применения летрозолу из тамоксифеном, другими антагонистами естрогенив или естрогенами.

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P450 - CYP2A6 и умеренно CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозолу и лекарственные средства, выведение которых преимущественно зависит от указанных ферментов с узким терапевтическим диапазоном(таких как фенитоин, клопидрогель).

Особенности применения

Нарушение функций почек

Нет данных относительно применения препарата Летрозол КРКА для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить потенциальный риск и ожидаемый эффект лечения.

Нарушение функций печенки

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за шкалой Чайлда-П'ю) системная экспозиция и время полувыведения летрозолу приблизительно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются более внимательного наблюдения.

Влияние на кости

Поскольку Летрозол КРКА является мощным препаратом, который снижает концентрацию естрогенив, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии препаратом Летрозол КРКА у женщин с остеопорозом та/або переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани к началу лечения, в течение лечения и по завершению лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности для пациентки.

Менопаузний статус

У пациенток с незъясованим менопаузним статусом необходимо к началу лечения препаратом Летрозол КРКА определить уровни лютеинизирующего гормона(ЛГ), фоликулостимулювального гормона(ФСГ) та/або эстрадиола. Принимать препарат Летрозол КРКА должны только женщины из постменопаузним эндокринным статусом.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения препарата Летрозол КРКА и тамоксифену, других антагонистов естрогенив или естрогеновмисних лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозолу.

Поскольку таблетки содержат лактозу, препарат Летрозол КРКА не рекомендуется пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазна недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины в перименопаузному состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летрозол КРКА следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузним статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях в новорожденных, матери которых принимали этот препарат. Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения препаратом Летрозол КРКА, невзирая на четкий постменопаузний статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой применение противозачаточных средств.

Беременность

На основе опыта применения препарата людям, что включает отдельные случаи врожденных пороков(сращения губ, внешние половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития в случае его приложения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летрозол КРКА противопоказан для применения в период беременности.

Кормление груддю

Неизвестно, или екскретуеться летрозол и его метаболити в грудное молоко человека. Риск для новорожденного и младенца исключить нельзя.

Препарат Летрозол КРКА противопоказан для применения во время кормления груддю.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозолу является снижение продуцирования эстрогена путем ингибування ароматази. У женщин в пременопаузи ингибування синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинив(ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, который может индуктировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата Летрозол КРКА на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами незначительный. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность во время управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые, в т.о. пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза Летрозолу КРКА представляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечения препаратом Летрозол КРКА должен длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания.

У больных с метастазами терапию препаратом Летрозол КРКА следует продолжать до тех пор, пока признаки прогресса заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии(летрозол в течение 2 лет с дальнейшим переходом на прием тамоксифену в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Летрозол КРКА следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Летрозол КРКА и назначить плановое хирургическое вмешательство та/або обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.

Деть. Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения препарата Летрозол КРКА детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, потому невозможно разработать рекомендации относительно дозирования.

Пациентки с нарушением функции печенки та/або почек. Для пациенток с поражением печенки от легкого к средней степени(класс А и В за шкалой Чайлда-П'ю) или почкам(при клиренсе креатинина ³ 10 мл/хв) коррекция дозы препарата не нужна. Имеются даны относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/хв или тяжелым нарушением функции печенки недостаточные. Пациенты с тяжелым нарушением функции печенки(класс С за Чайлдом-П'ю) нуждаются тщательного надзора.

Способ применения

Препарат Летрозол КРКА принимают перорально, независимо от употребления еды, поскольку еда не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы(за 2-3 часы), пропущенную дозу не следует принимать, а нужно принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, более высокой от рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, более высокая от пропорциональной.

Деть.

Препарат не применяют детям, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в пределах клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось об одиночных случаях передозировки летрозолу.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции

Частоту нежелательных реакций летрозолу определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Почти у 1/3 пациенток, которые лечились летрозолом при метастатических и неоадъювантных состояниях, и почти в 80 % пациентов как при адъювантной терапии, так и при расширенной адъювантной терапии наблюдались побочные реакции. Большинство побочных реакций наблюдались в течение первых нескольких недель лечения.

Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях вспоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потовыделения и утомляемости.

К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Летрозол КРКА, принадлежат такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз та/або переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы(в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Частота этих нежелательных реакций указана в таблице 1.

Частота побочных реакций по большей части базируется на данных, полученных из клинических испытаний.

Побочные явления, отмеченные в таблице 1, наблюдались во время клинических испытаний и постмаркетингового применения летрозолу.

Побочные реакции отмечены за частотой возникновения, первыми отмечаются наиболее распространенные. При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовались такие градации: очень часто - ³ 10 %, часто - от ³ 1 % к < 10 %, нечасто - от ³ 0,1 % к < 1 %, редко - от ³ 0,01 % к < 0,1 %, очень редко - < 0,01 %; частота не известна(невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Таблица 1

( 1) Только при лечении метастатического поражения.

Частота некоторых нежелательных реакций значительно отличалась в условиях адъювантного лечения.

Таблица 2

Адъювантная терапия летрозолом сравнительно с монотерапией тамоксифеном : нежелательные явления, частота которых значимое отличалась

Примечание. В течение лечения − включает 30 дни после последней дозы. В любое время − включает период дальнейшего наблюдения по завершении или отмены исследуемого лечения.

Разницу определяли за соотношением рисков и 95 % доверительными интервалами.

Таблица 3

Последовательное лечение сравнительно с монотерапией летрозолом : нежелательные явления, частота которых значимое отличалась

* Значимое меньше, чем в группе монотерапии летрозолом.

** Значимое больше, чем в группе монотерапии летрозолом.

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дни после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 2 данных, сообщалось о таких нежелательных явлениях при приеме летрозолу и тамоксифену соответственно(с медианой длительности лечения 60 месяцы плюс 30 дни) : стенокардия, которая требует хирургического лечения(1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность(1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия(5,6 % против 5,7 %); нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака(2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о таких нежелательных явлениях при приеме летрозолу(медиана длительности лечения 5 годы) и плацебо(медиана длительности приему 3 годы) соответственно: стенокардия, которая требует хирургического лечения(0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение хода стенокардии(1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда(1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, обозначенных *, статистически значимое отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Даны из безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представленные в таблице 2.

В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались в статистически значимое большего количества пациенток группы лечения летрозолом(переломы костей - 10,4 % и остеопороз - 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо(5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана длительности лечения представляла 5 годы для летрозолу сравнительно с 3 годами для плацебо.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3, 6 или 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

ТАД Фарма ГмбХ/TAD Pharma GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Германия/Heinz - Lohmann - Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.