Прадакса®

Инструкция по применению

для медицинского применения препарата

ПРАДАКСА®

(PRADAXA®)

Состав

действующее вещество: дабигатрану етексилат;

1 капсула содержит дабигатрану етексилату(в виде мезилату) 110 мг;

вспомогательные вещества: акация, кислота виновная, гипромелоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;

оболочка капсулы : карагинан(Е 407), калию хлорид, титану диоксид(E 171), индигокармин(E 132), гипромелоза, вода очищена;

надпись на капсуле чернилами черного цвета SW - 9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловий, железа оксид черный(Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль(Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммонию концентрированный, калию гидроксид.

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: вытянутые капсулы из гидроксипропилметилцелюлози(размер 1) с непрозрачной крышечкой светло-голубого цвета с символом компании Берінгер Інгельхайм черного цвета и непрозрачным светло-голубого цвета телом капсулы с символом черного цвета "R110", которые содержат желтоватые пелети.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбину.

Код ATХ B01A E07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дабігатрану етексилат принадлежит к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологическую активность. После перорального приема дабигатрану етексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализируемого эстеразой гидролиза в плазме и печенке. Дабігатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбину и главным активным веществом в плазме.

Поскольку тромбин(серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его притеснение предотвращает развитие тромба. Дабігатран ингибуе свободный тромбин, фибринозвъязаний тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамічні влияния. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрану в плазме крови и степенью антикоагуляционного эффекта на основе исследований. Дабігатран продлевает тромбиновий время(ТЧ), ЧЗК и АЧТЧ.

Количественный тест на откалиброванный разведен тромбиновий время(рТЧ) придает приблизительное значение концентрации дабигатрану в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на откалиброванный разведен тромбиновий время(рТЧ) находится на уровне или ниже пределе количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты(ТЧ, ЧЗК и АЧТЧ).

ЧЗК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбинових ингибиторов.

Тест АЧТЧ является широко распространенным и обеспечивает приблизительный показатель антикоагуляционной интенсивности, которая достигается дабигатраном. Однако тест АЧТЧ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагуляционного влияния, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрану. Хотя высокие значения АЧТЧ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинических исследований продемонстрировано, что дабигатрану етексилат в дозе 110 мг 2 разы на сутки не уступает варфарину при предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь(НФП) со сниженным риском внутримозгового кровоизлияния, общего кровотечения или массивного кровотечения. Доза дабигатрану 150 мг 2 разы на сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутримозгового кровоизлияния и общего кровотечения в сравнении из варфарином. Частота массивных кровотечений в данных дозированиях была сравниваемой из варфарином. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрану етексилату в дозе 110 мг и 150 мг два раза на сутки в сравнении из варфарином практически не увеличивалась(отношение рисков 1,29; р=3D0,0929 и отношение рисков 1,27; р=3D0,1240 соответственно). Cуттєвим позитивным влиянием дабигатрану етексилату в сравнении из варфарином есть улучшение мониторинга МНВ.

В ходе клинических исследований у пациентов, которые недавно перенесли операции по замене механического клапану сердца(например, во время стационарного лечения) и пациентов, которые перенесли операцию по замене механического клапану сердца больше чем 3 месяцы тому назад было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений(главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапану с клиническими проявлениями та/або бессимптомные) и больше случаи кровотечений при лечении дабигатраном етексилатом в сравнении из варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, которые начинали применение дабигатрану етексилату(например, на 3 день) после операции по замене клапану сердца(см. раздел "Противопоказания").

Фармакокинетика.

После перорального применения дабигатрану етексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Превращение проликарского средства дабигатрану етексилату путем катализируемого эстеразой гидролиза на активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрану после перорального приема дабигатрану етексилату представляла приблизительно 6,5 %.

После перорального применения дабигатрану етексилату фармакокинетичний профиль дабигатрану в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через 0,5-2 часы после применения.

Всасывание. Оцененное в ходе исследования постоперационное всасывание дабигатрану етексилату через 1-3 часы после хирургической операции показало относительно низкое всасывание сравнительно с абсорбцией у здоровых добровольцев, показывая ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часы после применения в послеоперационный период в результате сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и задержанное всасывание обычно присутствующее только в день хирургической операции. В следующие дни всасывания дабигатрану есть скорым, с пиковой концентрацией в плазме, которая достигается через 2 часы после применения препарата.

Еда не влияет на биодоступность дабигатрану етексилату, но задерживает время достижения максимальных концентраций в плазме на 2 часы.

Cmax и AUC были пропорциональны дозе.

Пероральная биодоступность может быть увеличена на 75 % после применения одной дозы и на 37 % при стабильном состоянии сравнительно с такой при применении врачебной формы в виде капсул, когда пелети применялись без гидроксипропилметилцелюлози(ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда хранить целостность ГПМЦ-капсул при клиническом приложении для предотвращения неумышленного повышения биодоступности дабигатрану етексилату(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Наблюдалось низкое(34-35 %), независимое от концентрации связывание дабигатрану с белками плазмы человека. Объем распределения дабигатрану 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрану в тканях.

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрану изучали после введения одноразовой внутривенной дозы радиомеченого дабигатрану здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой(85 %). Выведение с фекалиями представляло 6 % введенной дозы. Возобновление исходной радиоактивности до уровня 88-94 % происходило через 168 часы после приема дабигатрану. Дабігатран конъюгуеться, формируя фармакологически активные ацилглюкурониди. Существуют четыре позиционных изомера, 1 - O, 2 - O, 3 - O, 4 - O- ацилглюкурониди, каждый представляет менее 10 % общего дабигатрану в плазме. Следы других метаболитив можно было выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабігатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой при скорости приблизительно 100 мл/хв, что отвечает скорости клубочковой фильтрации.

Выведение

Концентрация дабигатрану в плазме крови снижается биекспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часы у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения представлял около 12-14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения продлевается при снижении почечной функции(см. таблицу 1).

Особенные группы пациентов.

Почечная недостаточность. В фазе И исследований распределение(AUC) дабигатрану после перорального приложения было приблизительно у 2,7 раза более высоким у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30-50 мл/хв) сравнительно с такими у добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина(CrCl) 10-30 мл/хв) распределение(AUC) дабигатрану было приблизительно в 6 разы более высокий и период полувыведения приблизительно в 2 разы более длинным сравнительно с таким у добровольцев без почечной недостаточности(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Таблица 1

Период полувыведения дабигатрану в зависимости от почечной функции

Кроме того, экспозиция дабигатрану(в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетичному исследовании при участии пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина(CrCl) 15-30 мл/хв), которые получали дабигатрану етексилат 75 мг дважды на день.

В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, представляла 155 нг/мл(гКВ 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, равнялась 202 нг/мл(гКВ 70,6 %).

Клиренс дабигатрану при гемодиализе исследовался при участии 7 пациентов с терминальной стадией болезни почек(ТСХН) без фибрилляции передсердь. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/хв, длительностью 4 часы и скоростью кровотока или 200 мл/хв, или 350-390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрану от 50 % до 60 % соответственно. Количество вещества, которое выводится с помощью диализа, является пропорциональным к скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагуляционная активность дабигатрану снижается со снижением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимоотношение фармакодинамика/фармакокинетика.

Пациенты пожилого возраста. В фазе И специального фармакокинетичного исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40 % до 60 % и Cmax больше чем на 25 % сравнительно с таким у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрану подтверждено в ходе RE - LY исследования : приблизительно на 31 % высшую концентрацию для пациентов ≥ 75 годы и приблизительно на 22 % более низкая у пациентов < 65 годы сравнительно с такими показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрану в 12 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью(классификация Чайлда-П'ю, класс В) сравнительно с 12 контрольными пациентами(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Масса тела. Концентрация дабигатрану была приблизительно на 20 % более низкая у пациентов с массой тела > 100 кг сравнительно с такой у пациентов с массой тела 50-100 кг. Большинство(80,8 %) добровольцев были у категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрану(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Ограниченные даны относительно категории пациентов с массой тела < 50 кг.

Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований относительно предотвращения венозным тромбоэмболическим осложнением было от 40 % до 50 % более высоким у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты женского пола с фибрилляцией передсердь имели в среднем на 30 % высшие концентрации под время и после дозирования. Коррекция дозы не рекомендуется(см. раздел "Способ применения и дозы").

Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрану нет клинически значимой межэтнической разницы среди пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.

Фармакокінетичні взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали притеснение или индуктирование главных изоензимив цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro при участии здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, : аторвастатин(CYP3A4), дигоксин(взаимодействие Р- gp транспортера) и диклофенак(CYP2С9).

Клинические характеристики

Показание

Первичное предотвращение венозным тромбоэмболическим осложнениям у пациентов, которые перенесли обширную ортопедическую операцию из замены тазобедренного сустава или коленного сустава.

Предотвращение инсульта и системной эмболии во взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь(НФП) с одним или больше факторы риска, таких как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака(ТІА), возраст ≥ 75 годы, сердечная недостаточность(Нью-йоркская Ассоциация Кардиологов(НАК), класс ≥ ІІ), сахарный диабет или артериальная гипертензия.

Лечение тромбоза глубоких вен(ТГВ) и легочной эмболии(ЛЭ) и предотвращения рецидивирующему ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Противопоказание

· Известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану етексилату, или к любому из ингредиентов препарата.

· Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

· Активные клинически значимые кровотечения.

· Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое езофагеальне варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальни или интрацеребральни сосудистые патологии.

· Одновременное применение любого антикоагуляционного лекарственного средства, такого как нефракционировав гепарин(НФГ), низкомолекулярные гепарини(еноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина(фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты(варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода из или на антикоагулянтную терапию(см. раздел "Способ применения и дозы") или когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Нарушение функции печенки или заболевания печенки, которая может повлиять на выживание.

· Одновременное лечение со следующими сильными ингибиторами Р- gp : системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол и дронедарон(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

· Искусственный клапан сердца, которое нуждается антикоагулянтной терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия транспортера.

Дабігатрану етексилат является субстратом для транспортера Р- gp. Одновременное применение ингибиторов Р- gp(див.таблицю 2) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрану в плазме крови. Если не указано другое, рекомендовано тщательное клиническое наблюдение(относительно признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрану и сильных ингибиторов Р- gp. Возможное уменьшение дозы дабигатрану при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р- gp(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание", "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Таблица 2

Взаимодействия транспортера

Антикоагулянты и лекарственные средства, что противодействуют агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном приложении с препаратом ПРАДАКСА : антикоагулянты, такие как нефракционировав гепарин(НФГ), низкомолекулярные гепарини(НМГ) и производные гепарина(фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты(см. раздел "Противопоказания"), лекарственные средства, что противодействуют агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон(см. раздел "Особенности применения").

Согласно ограниченным данным исследования RE - LY у пациентов с фибрилляцией передсердь одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов из дабигатрану етексилатом и из варфарином повышает количество случаев значительных кровотечений приблизительно в 2,5 раза, главным образом при переходе из одного антикоагулянту на другой(см. раздел "Противопоказания").

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 3

Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, что противодействуют агрегации тромбоцитов

Таблица 4

Другие взаимодействия

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрану етексилату и дабигатрану.

Дабігатрану етексилат и дабигатран не метаболизуються системой цитохрома P450 и не имеют in vitro ни одного влияния на ферменты цитохрома P450. Потому не ожидается взаимодействию дабигатрану етексилату или дабигатрану с соответствующими лекарственными средствами.

Особенности применения

Риск кровотечения. Препарат ПРАДАКСА следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения или в случае одновременного применения лекарственных средств, которые влияют на гемостаз путем притеснения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения препаратом ПРАДАКСА. При снижении уровня гемоглобина по незъясованих причинам та/або гематокриту или снижении артериального давления нужно исследовать наличие кровотечений.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД(идаруцизумаб) доступен для назначения.

В ходе клинических исследований применения ПРАДАКСИ ассоциировалось с высокими уровнями массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста(≥ 75 годы) при применении препарата 150 мг 2 разы на сутки. Дополнительные факторы риска(см. также таблицу 5) включают сопутствующее приложение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрель и ацетилсалициловая кислота(АСК), или с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами(НПЗЛЗ), как и присутствие эзофагита, гастрита или гастроезофагеального рефлюкса.

Факторы риска

Таблица 5

Факторы риска, которые могут повысить риск кровотечения.

Даны относительно категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены(см. раздел "Фармакокинетика").

Предупредительные мероприятия и управление рисками кровотечений

Относительно предупреждения развития геморрагических осложнений см. раздел "Передозировки".

Оценка преимуществ и рисков

Повреждение, состояния, процедуры та/або фармакологическая терапия(например НПЗП, антиагрегационными препаратами, СІЗЗС и СІЗЗН, см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), что значительно повышают риск значительных кровотечений, нуждаются тщательной оценки преимуществ и рисков. ПРАДАКСУ следует применять лишь в случае, когда преимущества преобладают риски кровотечений.

Тщательное наблюдение

Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение относительно возникновения признаков кровотечения или анемии в течение лечения, особенно при сочетании факторов риска(см. таблицу 5 выше).

Следует проявлять осторожность при одновременном приложении из верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином(ингибиторы Р- gp) и в случае появления кровотечения, в частности у пациентов со средней и умеренной почечной недостаточностью(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение относительно возникновения признаков кровотечения при одновременном лечении с нестероидными противовоспалительными препаратами(НПЗП) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Прекращение применения препарата ПРАДАКСА

Пациенты, в которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение ПРАДАКСИ(см. раздел "Противопоказания").

При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение, исследовать источник кровотечения и рассмотреть возможность использования специфического препарата обратного действия ПРАКСБАЙНД(идаруцизумаб) (см. раздел "Передозировки" : Управление геморрагическими осложнениями).

Снижение дозы

Следует рассмотреть или рекомендовать снижение дозы как отмечен в разделе "Способ применения и дозы".

Применение ингибиторов протонной помпы(ІПП)

Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы(ІПП).

Лабораторные параметры коагуляции

Хотя ПРАДАКСА в целом не нуждается антикоагуляционного мониторинга, определение антикоагуляционного влияния, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления излишне высокого распределения дабигатрану при наличии дополнительных факторов риска.

Разведено тромбиновий время(рТЧ), время свертывания крови(ЧЗК) и активированный частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ) могут предоставить полезную информацию, но результаты следует интерпретировать с осторожностью в виду межтестовых колебаний(см. раздел "Фармакодинамика"). В таблице 6 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений(см. раздел "Фармакодинамика"). Тест МНВ(международное нормализованное отношение) является недостоверным у пациентов, которые применяют ПРАДАКСУ, : наблюдались хибнопозитивни повышения МНВ. Поэтому тест МНВ не следует проводить.

Таблица 6

Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТЧ, ЕСТ или АЧТЧ не превышают верхний предел нормы(ВМН) в соответствии с местными референтными значениями.

Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, которые применяют ПРАДАКСУ и проходят хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может нуждаться временного прекращения применения ПРАДАКСИ.

Пациенты могут применять препарат ПРАДАКСА при кардиоверсии. Даны о применении препарата ПРАДАКСА 110 мг 2 разы на сутки пациентам с фибрилляцией передсердь при катетерний абляции отсутствуют(см. раздел "Способ применения и дозы").

Следует обнаруживать внимание при временном прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрану у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше(см. раздел "Фармакокинетика"). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакодинамика") может помочь определить, или есть нарушение гемостазу.

Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение ПРАДАКСИ нужно временно прекратить. Когда необходимо быстрое прекращение антикоагуляционного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД(идаруцизумаб) доступен для назначения.

Обратное действие к терапии дабигатраном вызывает тромботичний риск у пациентов. Применение ПРАДАКСИ можно возобновить через 24 часы после введения ПРАКСБАЙНДу(идаруцизумабу), если пациент является клинически стабильным и было достигнуто адекватного гемостазу.

Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение ПРАДАКСИ нужно временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство нужно отложить по меньшей мере на 12 часы после последнего приема дабигатрану, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Нужно взвесить риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением.

Плановая операция. Если возможно, применение ПРАДАКСИ нужно прекратить по меньшей мере за 24 часы до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может быть нужное проведение гемостазу, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения ПРАДАКСИ зa 2-4 дни к операции.

Таблица 7

Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами.

Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальна пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут нуждаться полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случаях травматической или повторной пункции и продленного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После исключения катетера следует подождать по меньшей мере 2 часы к приему первой дозы ПРАДАКСИ. Такие пациенты нуждаются тщательного наблюдения относительно неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы.

Послеоперационная фаза. Применение ПРАДАКСИ следует возобновить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнуто достаточный уровень гемостазу.

Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного влияния, особенно с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30-50 мл/хв), следует проводить терапию с осторожностью(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакодинамика").

Пациенты с высоким риском смертности в случае оперативного вмешательства и наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Даны относительно эффективности и безопасности применения ПРАДАКСИ для этой группы пациентов ограничены, потому терапию следует проводить с осторожностью.

Хирургическое вмешательство относительно перелома костей тазобедренного сустава. Нет данных относительно применения препарата ПРАДАКСА пациентам, которые перенесли обширную ортопедическую операцию относительно перелома костей тазобедренного сустава, потому лечение не рекомендуется.

Нарушение функции печенки. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печенки, что больше чем в 2 разы превышал ВМН, были исключены из исследований. Из-за отсутствия опыта применения прием препарата ПРАДАКСА не рекомендован для этой группы пациентов.

Взаимодействие с индукторами Р- gp. Одновременное применение индукторов Р- gp ожидаемо приведет к снижению уровня дабигатрану в плазме крови, потому следует избегать одновременного приложения с отмеченной группой лекарственных средств(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика").

Инфаркт миокарда(ІМ). Согласно данным клинического исследования RE - LY(ІНФП, см. раздел "Фармакодинамика") (дабигатрану етексилат - 110 мг 2 разы на сутки, дабигатрану етексилат 150 мг - 2 разы на сутки и варфарин) наивысший абсолютный риск инфаркта миокарда наблюдался в таких подгруппах с подобным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты ≥ 65 годы с диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выбросов левого желудочка < 40 % и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, которые одновременно применяют ацетилсалициловую кислоту из клопидогрелем или только клопидогрель.

Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ высший уровень инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, которые получали дабигатрану етексилат, чем в тех, кто получал варфарин : 0,4 % и 0,2 % соответственно в короткодлительных исследованиях и 0,8 % и 0,1 % в долговременных исследованиях.

Согласно данным другого исследования, в котором сравнивали дабигатрану етексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда был 0,1 % у пациентов, которые получали дабигатрану етексилат, и 0,2 % для пациентов, которые получали плацебо.

Больные раком(ТГВ/ЛЭ)

Эффективность и безопасность применения ПРАДАКСИ для этой группы пациентов не исследовались.

Особенные предостережения относительно применения. Вынимая капсулы ПРАДАКСА из блистера следует придерживаться таких правил: отделить один отдельный блистер от другого блистера вдоль перфорированной линии; доставать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу из блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременностей в течение лечения ПРАДАКСОЮ.

Беременность. Нет соответствующих данных относительно применения препарата ПРАДАКСА беременным женщинам. Беременным женщинам не следует применять дабигатрану етексилат, кроме случая, когда ожидаемая польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода.

Кормление груддю. Нет клинических данных относительно влияния дабигатрану на младенцев, которых кормят груддю. Как предостережение следует прекратить кормление груддю.

Фертильность. Нет данных относительно влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ПРАДАКСА не имеет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Первичное предотвращение венозному тромбоэмболизму в ортопедической хирургии.

Рекомендованные дозы препарата ПРАДАКСА и длительность лечения для первичного предотвращения венозному тромбоэмболизму в ортопедической хирургии приведены в таблице 8

Таблица 8

Рекомендованные дозы и длительность лечения для первичного предотвращения венозному тромбоэмболизму в ортопедической хирургии

* Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил, см. Особенные группы пациентов.

Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в участке поверхности раны, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул на день.

Оценка функции почек к и в течение лечения препаратом ПРАДАКСА

Для всех пациентов и особенно больных пожилого возраста(>75 годы), поскольку нарушениями функции почек могут быть частые в этой возрастной группе:

• Перед началом терапии препаратом ПРАДАКСА функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(CrCL < 30 мл/хв) (см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").
• Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек во время терапии(например при гиповолемии, дегидрации и совместимом приложении с определенными лекарственными средствами).

Метод, который используется для оценки функции почек(CrCL в мл/хв), - это метод Кокрофта - Голта.

Пропущенная доза

Рекомендуется продолжить применение суточной дозы препарата ПРАДАКСА в то же время на следующий день.

Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Прекращение приема ПРАДАКСИ

Лечение ПРАДАКСОЮ нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия(см. раздел "Побочные реакции").

Переход из приема препарата ПРАДАКСА на прием парентерального антикоагулянту

Перед переходом из приема дабигатрану етексилату на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 часы после приема последней дозы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Переход из лечения парентеральными антикоагулянтами на прием ПРАДАКСИ

Прекращают прием парентерального антикоагулянту и принимают дабигатрану етексилат за 0-2 часы до времени вероятного применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если нужное продолжение терапии(например, внутривенный нефракционировав гепарин(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий")).

Особенные группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) лечения препаратом ПРАДАКСА противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек(клиренс креатинина 30-50 мл/хв) рекомендуется уменьшение дозы(см. таблицу 8 выше и разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с ингибиторами Р-глікопротеїну от легких к умеренным, например из амиодароном, хинидином или верапамилом

Дозу необходимо уменьшить, как отмечено в таблице 8(см. также разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В этом случае препарат ПРАДАКСА и отмеченные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, которые применяют верапамил, следует снизить дозу препарата ПРАДАКСА до 75 мг на сутки(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста(> 75 годы) дозу рекомендуется уменьшить(см. таблицу 8 выше и разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Масса тела

Клинический опыт применения пациентам с массой тела < 50 кг или > 110 кг при рекомендованном режиме дозирования ограничен. Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика"), но рекомендован тщательный клинический контроль(см. раздел "Особенности применения").

Пол.

Коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь с одним или больше фактором риска(предотвращение ІНФП).

Лечение тромбоза глубоких вен(ТГВ) и легочной эмболии(ЛЭ) и предотвращения рецидивирующему ТГВ и ЛЭ у взрослых.

Таблица 9

Рекомендованные дозы при ІНФП, ТГВ и ЛЭ

В случае ТГВ/ЛЭ рекомендовано применять 220 мг ПРАДАКСИ : по 1 капсуле 110 мг 2 разы на сутки. Данная доза базируется на фармакокинетичному и фармакодинамичному анализе и не исследовалась в клинических условиях.

См. информацию, нижеприведенную, и разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика".

В случае непереносимости дабигатрану пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом относительно перехода на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией передсердь, и для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.

Оценка функции почек к и в течение лечения ПРАДАКСОЮ

У всех пациентов и особенно у пожилых людей(> 75 годы), так как почечная недостаточность может быть часто у пациентов этой возрастной группы :

· Перед началом терапии препаратом ПРАДАКСА функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности(CrCL < 30 мл/хв) (см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

· Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек во время терапии(например, при гиповолемии, дегидратации и совместимом приложении с определенными лекарственными средствами).

Дополнительные требования относительно пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентов в возрасте от 75 лет:

• Во время терапии препаратом ПРАДАКСА следует оценивать почечную функцию по меньшей мере 1 раз в году или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что почечная функция может снижаться или ухудшаться(например, при гиповолемии, дегидрации, совместимом приложении с определенными лекарственными средствами и тому подобное).

Метод, который использовался для оценки функции почек(CrCL в мл/мин.), - это метод Кокрофта - Голта.

Таблица 10

Длительность лечения при ІНФП, ТГВ и ЛЭ

Пропущенную дозу дабигатрану етексилату можно принять за 6 часы до установленного времени применения следующей дозы. Если к применению следующей дозы менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Не следует принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенные индивидуальные дозы.

Прекращение приема ПРАДАКСА

Лечение ПРАДАКСОЮ нельзя прекращать без медицинской консультации. Пациентов нужно предупредить, что в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия, они должны связаться с врачом(см. раздел "Побочные реакции").

Переход из применения препарата ПРАДАКСА на парентеральный антикоагулянт.

Перед переходом из применения дабигатрану етексилату на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 часы после приема последней дозы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Переход из применения парентеральных антикоагулянтов на препарат ПРАДАКСА.

После прекращения применения парентерального антикоагулянту дабигатрану етексилат начинают принимать за 0-2 часы до времени вероятного применения следующей дозы парентерального антикоагулянту или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например, внутривенный нефракционировав гепарин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Переход из применения препарата ПРАДАКСА на антагонисты витамина К(АВК).

Условия перехода на применение АВК на основе CrCl(клиренсу креатинина) :

- CrCl ≥ 50 мл/хв, начало применения АВК - за 3 дни до прекращения применения ПРАДАКСИ;

- CrCl ≥ 30 - <50 мл/хв, начало применения АВК - за 2 дни до прекращения применения ПРАДАКСИ.

Поскольку ПРАДАКСА может повысить международное нормализованное отношение(МНВ), то МНВ будет лучше отображать эффект АВК лишь через 2 дни после прекращения применения ПРАДАКСИ. До этого времени показатель МНВ следует рассматривать с предостережением.

Переход из применения антагонистов витамина К(АВК) на препарат ПРАДАКСА.

Применение антагонистов витамина К следует прекратить. ПРАДАКСА можно применять, как только международное нормализованное отношение(МНВ) представляет < 2,0.

Кардиоверсия.

Пациенты могут применять ПРАДАКСУ при кардиоверсии.

Катетерна абляция при фибрилляции передсердь(предотвращение ІНФП).

Даны о применении препарата ПРАДАКСА 110 мг 2 разы на сутки пациентам с катетерной абляцией отсутствуют.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Относительно особенностей подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 9 выше.

Пациенты с риском кровотечения.

Пациентов с повышенным риском кровотечения(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Фармакологические свойства") следует тщательным образом контролировать клинически(относительно признаков кровотечения или анемии). Индивидуальная коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента(см. таблицу 9 выше). Тест на коагуляцию(см. раздел "Особенности применения") может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрану. Если выявлена чрезмерная экспозиция дабигатрану у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется уменьшенная доза 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 разы на сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечения следует прекратить.

Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроезофагеальной рефлюксной болезнью можно рассмотреть уменьшение дозы через повышенный риск массивных желудочно-кишечных кровотечений(см. таблицу 9 выше и раздел "Особенности применения").

Нарушение функции почек

Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) препаратом ПРАДАКСА противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Пациентам с легкими нарушениями функции почек(клиренс креатинина 50 -≤ 80 мл/хв) коррекция дозы не нужна. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек(клиренс креатинина 30-50 мл/хв) рекомендованная доза представляет 300 мг - по 1 капсуле 150 мг 2 разы на сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможное снижение дозы ПРАДАКСИ до 220 мг - по 1 капсуле 110 мг 2 разы на сутки(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендовано тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата ПРАДАКСА с ингибиторами Р-глікопротеїну от легких к умеренным, например из амиодароном, хинидином или верапамилом.

Не нужно корректировать дозу при одновременном приложении из амиодароном или хинидином
( см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Фармакокинетика").

Пациентам, которые применяют одновременно верапамил, следует снизить дозу(см. таблицу 9 выше и разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В этом случае ПРАДАКСУ и верапамил следует применять в одно и то же время.

Масса тела

Коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика"), но пациентам с массой тела < 50 кг рекомендовано тщательный клинический контроль(см. раздел "Особенности применения").

Пол

Коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Способ применения.

Капсулу можно принимать независимо от употребления еды. Капсулу следует глотать целой, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения(см. раздел "Фармакокинетика").

Деть.

Нет обоснования применения препарата ПРАДАКСА детям за показаниями:

- предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, которые перенесли обширную ортопедическую операцию из замены тазобедренного сустава или коленного сустава;

- предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией передсердь;

- лечение тромбоза глубоких вен(ТГВ) и легочной эмболии(ЛЭ).

Передозировка

Дозы ПРАДАКСИ, которые превышают рекомендованные, приводят к повышению риска кровотечения.

В случае подозрения на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства"). Откалиброванный количественный тест или повторное измерение разведенного тромбинового теста дает возможность предусмотреть время, когда определены уровни дабигатрану будут досягнени(см. раздел "Фармакологические свойства"), также как дополнительное мероприятие можно начать диализ.

Чрезмерное противодействие свертыванию может нуждаться прекращения лечения препаратом ПРАДАКСА. Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, то следует поддерживать адекватный диурез.

Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен(см. раздел "Фармакокинетика").

Управление геморрагическими осложнениями

В случае геморрагических осложнений лечения ПРАДАКСОЮ следует прекратить и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостазу или возобновление объема циркулирующей крови.

При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический препарат обратного действия ПРАКСБАЙНД(идаруцизумаб) с антагонистичным эффектом на фармакодинамичний влияние ПРАДАКСИ доступный для назначения.

Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов(активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные относительно роли отмеченных агентов в реверсировании антикоагуляционного эффекта дабигатрану, но даны относительно их пользы в клинических проявлениях, а также возможного риска возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предложенных концентратов коагуляционных факторов. Следует обнаруживать осторожность при толковании этих тестов. Также следует обнаруживать осторожность при применении концентратов тромбоцитов в случаях, когда присутствующая тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят за рекомендациями врача.

Консультация эксперта из коагуляции может быть рассмотрена в случае значительного кровотечения(при наличии данного эксперта).

Побочные реакции

Безопасность препарата ПРАДАКСА была оценена в десяти клинических исследованиях, в ІІІ фазе, включая 23 393 пациенты, которые принимали ПРАДАКСУ(см. таблицу 11)

Таблица 11

Количество исследованных пациентов, которые принимали максимальную дозу ПРАДАКСИ в фазе ІІІ исследований

В целом в 9 % пациентов, которые перенесли обширную ортопедическую операцию из замены тазобедренного или коленного сустава(краткосрочное лечение до 42 дней), 22 % пациентов с фибрилляцией передсердь, которые лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии(долговременное лечение больше 3 лет), 14 % пациенты, которые лечили ТГВ/ЛЭ, и 15 % пациенты, которые лечились для предотвращения ТГВ и ЛЭ, наблюдались побочные реакции.

Самой частой побочной реакцией было кровотечение, которое наблюдалось приблизительно в 14 % пациентов с короткодлительным лечением по поводу замены тазобедренного или коленного сустава, в 16,6 % пациентов с фибрилляцией передсердь, которые длительное время лечились для предотвращения инсульта и системной эмболии, и в 14,4 % пациентов, которые лечили ТГВ/ЛЭ.

Поскольку группы пациентов, которые лечились за тремя показаниями не является сопоставимыми и случаи кровотечений распределены за системами органов, короткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена за показаниями и приведена в таблицах 13-16.

Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и, в зависимости от локализации, вызывать потерю работоспособности, угрожать жизни или даже приводить к летальным последствиям.

В таблице 12 приведены побочные реакции, выявленные во время исследования первичного предотвращения венозной тромбоэмболии после обширной ортопедической операции из замены тазобедренного или коленного сустава, предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией передсердь и лечения и предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, по системе органов и частотой. Частота определяется как: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 - <1/10), нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100), редко(≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(нельзя установить по имеющимся данным).

Таблица 12

Побочные реакции

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Согласно фармакологическому режиму действия, применения ПРАДАКСИ может ассоциировать с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть(включая фатальные последствия) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения та/або анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек(например желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении ПРАДАКСОЮ по сравнению с лечением АВК(антагонисты витамина К). Таким образом, в добавление к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показаний гемоглобину/гематокрита являются важными для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может расти у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек та/або у пациентов с сопутствующей терапией, которая влияет на гемостаз, или сильными ингибиторами P - gp(см. раздел "Особенности применения" : Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головную боль, или отеки по незъясованой причине, одышка и шок по незъясованой причине.

Сообщалось об осложнении в результате кровотечений, такие как компартмент-синдром и острая почечная недостаточность через гипоперфузию, при применении ПРАДАКСИ. Тому, достоверность кровотечения следует учитывать при оценке состояния у любого пациента, которое получает антикоагуляционную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрану - идаруцизумаб, - можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения(см. раздел "Передозировки")

Первичное предотвращение венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии.

В таблице 13 приведены данные относительно количества(%) пациентов, которые участвовали в двух основных исследованиях предотвращения системной эмболии.

Таблица 13

Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией передсердь с одним или больше фактором риска.

В таблице 14 приведены данные относительно случаев кровотечений от массивных к любым кровотечениям, которые наблюдались в ходе провитальних исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией передсердь.

Таблица 14

Клинические преимущества дабигатрану относительно предотвращения инсульта и системной эмболии и сниженный риск внутримозгового кровотечения сравнительно с такими при применении варфарину зафиксированы в индивидуальных субгруппах, например, за почечной недостаточностью, возрастом, одновременным применением других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы Р- gp. Тогда как определенная субгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, чрезмерный риск кровотечения для дабигатрану возможен в результате желудочно-кишечного кровотечения, типичного в течение 3-6 месяцев после начала терапии ПРАДАКСОЮ.

Лечение тромбоза глубоких вен(ТГВ) и легочной эмболии(ЛЭ) и предотвращения рецидивирующему ТГВ и ЛЭ у взрослых(лечение ТГВ/ЛЭ).

В таблице 15 приведены данные относительно случаев кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований лечения ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях исходные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже сравнительно с такими при применении варфарину при номинальном уровне альфа 5 %.

Таблица 15

Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения ПРАДАКСИ или варфарину после окончания парентеральной терапии(только период перорального лечения). Включает все случаи кровотечений, которые наблюдались в течение применения ПРАДАКСИ. Для варфарину были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые наблюдались в течение переходного периода из парентеральной терапии на варфарин.

В таблице 16 приведены данные относительно случаев кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований профилактики ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже сравнительно с такими при применении варфарину при номинальном уровне альфа 5 %.

Таблица 16

* Отношения риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.

В таблице 17 приведены данные относительно случаев кровотечений, которые наблюдались в ходе основного исследования из профилактики ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений были значимо ниже при номинальном уровне альфа 5 % сравнительно с такими у пациентов, которые получали плацебо, и пациентов, которые получали ПРАДАКСУ.

Таблица 17

Случаи кровотечений в исследованные RE - SONATE, которое было направлено на предупреждение тромбоза глубоких вен(ТГВ) и легочной эмболии(ЛЭ)

* Отношения риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это дает возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники заведений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

По 10 капсулы в блистере; по 1 или 3, или 6 блистеры в коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.