Торзакс®

Инструкция по применению

ТОРЗАКС®

(TORZAX®)

Состав

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит аторвастатину кальцию тригидрат эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат/целлюлоза микрокристаллическая; кальцию карбонат; коповидон; кросповидон; натрию кроскармелоза; натрию лаурилсульфат; кремнию диоксид коллоидный безводен; тальк; магнию стеарат; опадрай белый Y - 1-7000(гипромелоза; макрогол 400; титану диоксид(E 171)).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг, 20 мг и 40 мг : круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с черточкой с одной стороны;

таблетки по 80 мг: вытянутые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с черточкой с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні препараты, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ КoА- редуктази. Код АТX C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази - энзиму, который регулирует скорость превращения ГМГ-КоА в мевалонат, - предшественник стерола(в том числе холестерин). В печенке триглицериды(ТГ) и холестерин включаются в липопротеин очень низкой плотности(ЛПДНЩ), проникают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности(ЛПНЩ) образуется из ЛПДНЩ и катаболизируется преимущественно путем взаимодействия с рецепторами, которые имеют высокую афинность к ЛПНЩ(рецепторы ЛПНЩ).

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеина в плазме крови за счет притеснения ГМГ-КоА-редуктази, синтеза холестерина в печенке и увеличения количества рецепторов ЛПНЩ на поверхности гепатоцитов, которая усиливает увлечение и катаболизм ЛПНЩ.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Препарат быстро всасывается после перорального приема. Максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) достигается через 1-2 часы. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Биодоступность аторвастатину в форме таблеток сравнительно с раствором представляет 95 % и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатину представляет приблизительно 12 %, а системная доступность ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази - приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемним клиренсом в слизистой оболочке пищеварительного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печенку.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатину равняется приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови представляет ≥ 98 %.

Метаболизм. Аторвастатин в значительной степени метаболизуеться с помощью цитохрома P450 3A4, образовывая при этом орто- и парагидроксилевани производные и разные продукты β-окиснення, дальше метаболизуеться путем глюкуронизации. In vitro орто- и парагидроксилевани метаболити проявляют ингибуючу активность относительно ГМГ-КоА-редуктази эквивалентно действия аторвастатину. Інгібуючий эффект препарата по отношению к ГМГ-КоА-редуктази приблизительно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитив.

Выведение. Аторвастатин главным образом выводится с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации и не поддается значительной желудочно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения(T1/2) аторвастатину из плазмы представляет приблизительно 14 часы. Інгібуюча активность относительно ГМГ-КоА-редуктази хранится на протяжении 20-30 часов благодаря присутствию активных метаболитив.

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печенки, транспортером OATP1B1 и OATP1B3. Метаболітами аторвастатину является субстраты OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛС1(множественная врачебная стойкость) и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатину.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Плазматические концентрации аторвастатину и его метаболитив у здоровых добровольцев пожилого возраста выше, чем у молодых пациентов, в то же время гиполипидемични эффекты сравнимы с такими у пациентов младших возрастных групп.

Пол. Концентрация аторвастатину и его активных метаболитив в плазме крови у женщин отличается от такой у мужчин(Cmax выше приблизительно на 20 %, a AUC ниже на 10 %). Однако эти расхождения не имеют клинического значения, а гиполипидемичний эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.

Почечная недостаточность. Заболевание почек не влияет на концентрацию аторвастатину в плазме крови или на липидные эффекты аторвастатину и его активных метаболитив.

Печеночная недостаточность. У больных алкогольным циррозом печенки концентрация аторвастатину и его метаболитив в плазме крови значительно повышена(Cmax - приблизительно в 16 разы, значения AUC - в 11 разы).

SLOC1B1 полиморфизм. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатину, что может привести к увеличению риска развития рабдомиолизу.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием нескольких факторов риска развития ишемической болезни сердца, таких как возраст, тютюнопалиння, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеина высокой плотности(ЛПВЩ) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта;

- уменьшение риску необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием нескольких факторов риска развития ишемической болезни сердца, таких как ретинопатия, альбуминурия, тютюнопалиння или артериальная гипертензия, аторвастатин показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца аторвастатин показан для:

- уменьшение риску возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения летального и нелетального инсульта;

- уменьшение риску при проведении процедуры реваскуляризации;

- уменьшение риску госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

- уменьшение риску возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

- Как дополнение к диете для уменьшения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, аполипопротеину В и ТГ, а также для повышения уровня холестерина ЛПВЩ у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемиею(типы IIa и IIb за классификацией Фредріксона).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем ТГ в сыворотке(тип IV за классификацией Фредріксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемиею(тип III за классификацией Фредріксона) в тех случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Для уменьшения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например, аферез ЛПНЩ) или если такие методы лечения недоступны.

- Как дополнение к диете для уменьшения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и аполипопротеину В у мальчиков, а также у девушек(после начала менструаций) в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, если после соответствующей диетотерапии зафиксированы такие результаты анализов :

a) холестерин ЛПНЩ остается ³ 190 мг/дл или

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл и

· в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

· два или больше других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у детей.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к аторвастатину или к другим компонентам препарата;

активные заболевания печенки или персистуюче повышения активности печеночных трансаминаз(в 3 разы выше нормы);

период беременности и кормления груддю, достоверность наступления беременности в результате применения недостаточно эффективные методы контрацепции;

пациенты, которые применяют противовирусные средства против гепатита С(глекапревир/пибрентасвир).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификацийних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP3A4(например, кларитромицину, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолу) (см. раздел "Особенности применения").

Мощные ингибиторы CYP3A4. Аторвастатин метаболизуеться цитохромом P450 3A4(CYP3A4) и является субстратом для транспортеров ферментов печенки, например, OATP1B1 и OATP1B3. Метаболітами аторвастатину есть субстраты OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока и белка резистентности рака молочной железы(BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатину(см. раздел "Фармакодинамика"). Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатину в плазме. Степень взаимодействия и усиления действия зависят от переменчивости влияния на CYP3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4(например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторые противовирусные средства, которые применяют для лечения HCV(например, елбасвир/гразопревир) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов из аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатину. Также рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP3A4(например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить концентрацию аторвастатину в плазме. Повышение риска развития миопатии наблюдается при одновременном применении эритромицина в комбинации из статинами. Амиодарон и верапамил подавляют деятельность CYP3A4, их одновременное приложение из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину.

При одновременном приложении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть вопрос о назначении аторвастатину в низшей максимальной дозе и провести соответствующее клиническое наблюдение за пациентом. Клинический мониторинг рекомендуется также после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора.

Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок содержит один или больше компоненты, которые подавляют CYP3A4, потому он может повышать плазматические концентрации веществ, какие метаболизуються под действием CYP3A4. Применение 240 мл(1 стаканы) грейпфрутового сока приводит к снижению площади под фармакокинетичной кривой "концентрация-время"(AUC) на 20,4 % активного ортогидроксиметаболиту. Большое количество грейпфрутового сока(больше 1,2 л на сутки на протяжении 5 дней) увеличивает показатель AUC аторвастатину в 2,5 раза, а также показатель AUC активного аторвастатину и его метаболитив.

Глекапревір/пибрентасвир. При одновременном применении аторвастатину(в дозе 10 мг на сутки в течение 7 дней) из глекапревиром(400 мг на сутки) или пибрентасвиром(120 мг на сутки в течение 7 дней) соотношение AUC представляет 8,3. Одновременное применение аторвастатину с препаратами, которые содержат глекапревир или пибрентасвир, противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Кларитроміцин. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 80 мг и кларитромицину(500 мг дважды на сутки) в сравнении с применением только аторвастатину. Поэтому пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг(см. разделы "Особенности применения", "Способ применения и дозы").

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром, в сравнении с применением только аторвастатину. Поэтому пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного их приложения с препаратом Торзакс®. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Пациентам, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатину не должна превышать 20 мг, которую следует применять с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Способ применения и дозы"). Для пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатину не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Ітраконазол. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 40 мг и итраконазолу в дозе 200 мг. Следовательно, пациентам, которые принимают итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатину превышает 20 мг(см. разделы "Особенности применения", "Способ применения и дозы").

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболити являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1(например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатину. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 10 мг и циклоспорину в дозе 5,2 мг/кг/сутки в сравнении с применением только аторвастатину. Следует избегать одновременного применения аторвастатину и циклоспорину(см. раздел "Особенности применения").

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных средств, которые взаимодействуют, отмеченные в таблице(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Елбасвір/гразопревир. При одновременном применении аторвастатину(в дозе 10 мг одноразово) из елбасвиром(50 мг на сутки) или гразопревиром(200 мг на сутки в течение 13 дней), соотношение AUC представляет 1,95. Доза аторвастатину не должна превышать 20 мг на сутки при одновременном приложении с препаратами, которые содержат елбасвир или гразопревир.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфіброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из гемфиброзилом следует избегать совместимого применения аторвастатину из гемфиброзилом(см. раздел "Особенности применения").

Другие фибрати. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази повышается при одновременном приеме других фибратив, аторвастатин следует применять с осторожностью при совместимом приложении с другими фибратами

( см. раздел "Особенности применения").

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, потому при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатину(см. раздел "Особенности применения").

Рифампіцин или другие индукторы CYP3A4. Одновременное применение аторвастатину и стимуляторов Р450 3А4(рифампицин, ефавиренц, зверобой продырявлен) может вызывать снижение концентрации аторвастатину разной степени в плазме крови.

В связи с двойным механизмом действия рифампицину(индуктор цитохрома Р4503А4 и ингибитор фермента-переносчика ОАТР1В1 в печенке) рекомендуется применять его одновременно с аторвастатином, поскольку отсроченное применение аторвастатину после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатину в плазме крови. При необходимости одновременного приложения следует контролировать эффективность препарата.

Дилтіазему гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатину(40 мг) и дилтиазему(240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатину и циметидину не выявлено.

Антациды. Одновременное применение аторвастатину и суспензии пероральных антацидов, которая содержит гидроксиды алюминия и магния, уменьшает концентрацию аторвастатину в плазме приблизительно на 35 %, однако это не влияло на уменьшение уровня Х-ЛПНЩ.

Колестипол. При одновременном применении аторвастатину и колестиполу плазматическая концентрация аторвастатину и его активных метаболитив снижалась приблизительно на 25 %. В то же время гиполипидемичний эффект при применении этих препаратов в комбинации был более выражен, чем при приеме каждого из средств отдельно.

Азитроміцин. Одновременное применение аторвастатину(10 мг ежедневно) и азитромицину(500 мг ежедневно) не изменяло концентрацию аторвастатину в плазме.

Транспортные ингибиторы. Ингибиторы транспортных белков(например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатину. При необходимости их одновременного приложения рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности.

Езетиміб. Риск возникновения мышечных событий увеличивается при одновременном применении езетимибу и аторвастатину. Рекомендуется клинический мониторинг пациентов.

Фузидова кислота. При одновременном применении аторвастатину и фузидовой кислоты были отмечены мышечные события, в том числе рабдомиолиз. Пациентов следует тщательным образом контролировать и при необходимости временно прекратить лечение аторвастатином.

Дигоксин. При многократном одновременном приеме дигоксина и 10 мг аторвастатину равновесные концентрации дигоксина в плазме крови немного увеличились. Пациенты, которые принимают дигоксин, должны находиться под постоянным контролем.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатину и пероральных контрацептивов приводит к повышению концентрации в плазме норэтиндрона и етинилестрадиолу, что следует учитывать внимания при выборе перорального контрацептива для женщин, которые принимают препарат.

Варфарин. Одновременное применение аторвастатину и варфарину приводит к незначительному снижению протромбинового времени в первые дни такого лечения, однако через 15 сутки применения аторвастатину этот показатель нормализуется. Однако нужен постоянный контроль за состоянием пациентов, которые получают варфарин, если к схеме лечения добавляют аторвастатин.

Антипирин. Поскольку аторвастатин не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие между другими препаратами, что метаболизуються с помощью этого цитохрома(такими как терфенадин, толбутамид, триазолу, пероральные контрацептивы), является маловероятной.

Амлодипін. В опытах взаимодействия лекарственных средств одновременное приложение 80 мг аторвастатину из 10 мг амлодипину у здоровых добровольцев сопровождалось увеличением экспозиции аторвастатину, хотя не мало клинически значимого эффекта.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатину с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Вышеприведены взаимодействия и предостережения следует учитывать при лечении детей.

Особенности применения

Влияние на скелетные мышцы.

Зафиксированы редкие случаи рабдомиолизу с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении аторвастатину и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек могут быть фактором риска для развития рабдомиолизу. Такие пациенты нуждаются более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинив, иногда вызывает миопатию, которая проявляется болью в мышцах или слабостью мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокинази(КФК) в свыше 10 раз выше верхнего предела нормы(ВМН). Одновременное применение высших доз аторвастатину с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4(например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолизу.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии(ІОНМ) - аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется такими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкинази в сыворотке, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия обнаруживает некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц та/або значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц хранятся после прекращения приема препарата Торзакс®. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования миопатии или подозрения на нее.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, ингибиторы протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Торзакс® и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиру, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азола или липидомодификуючих доз ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальное преимущество и риски, а также тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов относительно любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого периода титрования дозы при увеличении дозы препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и пидтримуючих доз аторвастатину при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких ситуациях целесообразно периодически определять активность КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить развитие тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, при одновременном применении аторвастатину с колхицином, потому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Терапию препаратом Торзакс® следует временно или полностью прекратить в пациентам с острым, серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печенки.

Зафиксировано, что статини, как и некоторые другие гиполипидемични терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печенки. Стойкое повышение(больше чем в 3 разы выше ВМН, которое возникало 2 разы или больше) уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось в 0,7 % пациентов, которые получали аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы представляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований аторвастатину у одного пациента развилась желтуха. Повышение показателей функциональных проб печенки у других пациентов не было связано с возникновением желтухи или с другими клиническими признаками и симптомами. При уменьшение дозы аторвастатину перерыва в применении препарата или прекращении его приложения уровень трансаминаз возвращался к значениям, зафиксированным перед лечением или приблизительно к этим уровням без окончательных явлений. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печенки продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печенки и сдавать анализы повторно в случае клинической потребности. Сообщалось о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинив, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Торзакс® лечения необходимо немедленно прекратить. Если другая причина серьезного поражения печенки не установлена, применения статинив не следует возобновлять.

Торзакс® следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки. Торзакс® противопоказанный при активном заболевании печенки или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. раздел "Противопоказания").

Эндокринная функция.

Зафиксировано о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктази, в том числе и аторвастатину.

Статини препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию наднирникових та/або гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает надпочечный резерв. Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, или влияет препарат на систему "половые залози-гіпофіз-гіпоталамус" у женщин в передменопаузальний период. Следует быть осторожными при одновременном применении препарата группы статинив с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Геморрагический инсульт.

Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 и менее месяцев к началу лечения перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку, увеличивает частоту возникновения геморрагических инсультов. У пациентов, в которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного геморрагического инсульта увеличивался. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и количество случаев сердечно-сосудистых заболеваний.

Перед началом лечения.

Аторвастатин необходимо с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, которые способствуют возникновению рабдомиолизу. Определять уровень КФК перед началом лечения статинами необходимо в таких случаях: при почечной недостаточности; гипотиреозе; наличию наследственных мышечных заболеваний в индивидуальном или семейном анамнезе; если раньше при лечении статинами или фибратами наблюдалась мышечная токсичность; если пациент раньше перенес заболевание печенки и/или употребляет алкоголь; у пациентов пожилого возраста(в возрасте от 70 лет) необходимость проведения этого исследования определяется с учетом наличия других факторов, которые содействуют развитию рабдомиолизу; в случаях возможного увеличения концентрации аторвастатину в плазме крови, например при взаимодействии с лекарственными средствами и в особенных группах пациентов, в том числе генетические субпопуляции(см. раздел "Фармакокинетика").

В подобных ситуациях необходимо тщательным образом взвесить соотношение польза/риск лечения. Рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При значительном повышении начального уровня КФК(больше чем в 5 разы сравнительно с ВМН) лечения этим препаратом не начинают.

Определение уровня КФК.

Определения уровня КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых других факторов, которые могут повышать уровень КФК, поскольку это может привести к неточным результатам. При значительном повышении начального уровня КФК(больше чем в 5 разы сравнительно с ВМН) рекомендуется повторное проведение исследования через 5-7 дни, чтобы подтвердить полученные результаты.

Во время лечения:

- пациенты должны немедленно сообщать врачу обо всех случаях возникновения боли в мышцах, о судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием и повышением температуры тела;

- если подобные симптомы возникают во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КФК. В случае значительного повышения этого показателя(больше чем в 5 разы сравнительно с ВМН) препарат необходимо отменить;

- при мышечных симптомах тяжелой степени, которые вызывают значительный дискомфорт, даже если уровень КФК менее чем в 5 разы превышает ВМН, лечение необходимо прекратить;

- если симптомы полностью исчезают и уровень КФК возвращается к норме, тогда можно опять назначить аторвастатин или другой препарат группы статинив, снизив его дозу; пациент должен находиться под постоянным надзором врача;

- лечение аторвастатином необходимо прекратить при клинически значимом повышении уровня КФК(больше чем в 10 разы сравнительно с ВМН) или в случае диагностированного рабдомиолизу или подозрения на его возникновение.

Одновременное приложение с другими лекарственными средствами.

Риск развития рабдомиолизу повышается при одновременном применении аторвастатину с некоторыми лекарственными средствами, такими как мощные ингибиторы CYP3A4, или транспортными белками(например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир).

Риск развития миопатии также увеличивается при одновременном применении гемфиброзилу и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита C(HCV) (боцепревир, телапревир, елбасвир/гразопревир), эритромицина, ниацина или езетимибу. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства, которые не взаимодействуют из аторвастатином, вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и вышеупомянутыми средствами, следует тщательным образом взвесить пользу и риск одновременного приложения. Если пациенты принимают препараты, которые повышают концентрацию аторвастатину в плазме крови, рекомендуется снизить дозу аторвастатину к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидову кислоту, необходимо временно отменить применение аторвастатину на период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальное заболевание легких.

Во время лечения некоторыми статинами(особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания легких. Симптомы могут включать диспноэ, непродуктивный кашель, общее ухудшение самочувствия(утомляемость, снижение массы тела, лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальное заболевание легких лечения статинами следует прекратить.

Ограничение применения.

Препарат не исследовали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеина было повышение уровня хиломикрона(типы I и V за классификацией Фредріксона).

Препарат содержит лактозу, потому его не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp- лактазы или нарушениями абсорбции.

1 таблетка по 10 мг содержит лактозы 45,82 мг;
1 таблетка по 20 мг содержит лактозы 91,63 мг;
1 таблетка по 40 мг содержит лактозы 183,26 мг;
1 таблетка по 80 мг содержит лактозы 366,53 мг.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Аторвастатин противопоказанный беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Статини могут нанести вред плода при применении у беременных женщин. Аторвастатин можно применять женщинам детородного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют; они должны быть проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Торзакс®, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствию известной клинической пользы от продолжения приема препарата во время беременности.

При нормальном ходе беременности уровень сывороточного холестерина и ТГ повышается. Прием гиполипидемичних лекарственных средств во время беременности не обнаруживает полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз - это хронический процесс, потому перерыв в приеме гиполипидемичних препаратов во время беременности не имеет значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатину во время беременности не проводили. Приходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинив. При проспективном наблюдении приблизительно 100 случаи беременности у женщин, которые лечились другими препаратами группы статинив, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробной смерти/мертворождений не превышала частоту, ожидаемую для общей популяции. Однако это исследование могло только исключить 3-4 разовое повышение риска врожденных аномалий развития плода сравнительно с фоновой частотой. В 89 % этих случаев лечения препаратом начинали к беременности и прекращали во время первого триместру(после выявления беременности).

Период кормления груддю.

Неизвестно, или проникает аторвастатин в грудное молоко женщины, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает. Поскольку статини потенциально способны вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом Торзакс®, не следует кормить груддю своих младенцев(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Аторвастатин обнаруживает незначительное влияние на способность руководить автомобилем и работать с механизмами, но рекомендовано соблюдать осторожность при выполнении вышеприведенных действий.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия(гетерозиготная семейная и несемейная) и смешана дислипидемия(тип IIa и IIb за классификацией Фредріксона).

Рекомендованная начальная доза препарата Торзакс® представляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются значительного снижения уровня холестерина ЛПНЩ(больше чем на 45 %), терапию можно начинать из дозирования 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата Торзакс® находится в пределах от 10 до 80 мг один раз на сутки. Препарат можно принимать как одноразовую дозу в любое время и независимо от употребления еды. Начальную и пидтримуючи дозы препарата Торзакс® нужно подбирать индивидуально, в зависимости от цели лечения и клинического ответа. После начала лечения та/або после титрования дозы препарата следует проанализировать ривнень липидов в течение 2 - 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей(возрастом 10-17 годы).

Рекомендованная начальная доза препарата Торзакс® представляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза - 20 мг/сутки(дозы препарата, которые превышают 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Доза препарата Торзакс® для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет от 10 до 80 мг на сутки. Препарат следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемичних методов лечения(например, аферез ЛПНЩ) или если гиполипидемични методы лечения не доступны.

Одновременная гиполипидемична терапия.

Торзакс® можно применять с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив) и фибратив следует применять с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек.

Заболевания почек не влияют ни на концентрацию в плазме, ни на снижение уровня холестерина ЛПНЩ при применении препарата Торзакс®. Следовательно, корректировка дозы препарата пациентам с нарушениями функции почек не нужно(см. раздел "Особенности применения").

Дозирования для пациентов, которые принимают аторвастатин в комбинации с другими лекарственными средствами.

Не следует применять Торзакс® пациентам, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C(телапревир). Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Пациентам, которые принимают кларитромицин, итраконазол, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Торзакс® следует ограничить дозой 20 мг, также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Торзакс®. Пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ, нелфинавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита С, боцепревир, лечение препаратом Торзакс® следует ограничить дозой до 40 мг, также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатину(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

У пациентов, которые принимают противовирусные средства против гепатита С (елбасвир/гразопревир одновременно с аторвастатином, доза аторвастатину не должна превышать 20 мг на сутки (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения").

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею было исследовано в контролируемом клиническом исследовании длительностью 6 месяцы у мальчиков-подростков, а также девушек(после начала менструаций). Пациенты, которые применяли аторвастатин, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций подобно пациентам, которые получали плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах, независимо от оценки причинно-следственной связи. В некоторой группе не исследовались дозы препарата выше 20 мг. В этом контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое дозревание ребят или на длительность менструального цикла у девушек(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции"). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Аторвастатин не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, которые бы включали пациентов препубертатного возраста или пациентов в возрасте до 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, включая 8 детей.

Передозировка

Специфического лечения нет; проводят симптоматическую и пидтримуючу терапию. Необходимо провести анализ функций печенки и измерять уровень сывороточной КФК. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.

Побочные реакции

Классификация частоты возникновения побочных реакций :

очень часто(< 1/10); часто(> 1/100, < 1/10); нечасто(> 1/1000, < 1/100); редко(> 1/10000, < 1/1000); очень редко(<1/10000); частота неизвестна(не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергические реакции;

очень редко: анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ.

Часто: гипергликемия;

нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, потеря аппетита.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, ужасные сновидения.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль;

нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, изменение вкуса, амнезия;

редко: периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нечеткость зрения;

редко: расстройства зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: звон в ушах;

очень редко: потеря слуха.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: фаринголарингеальний боль, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, пронос;

нечасто: блюет, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Нечасто: гепатит;

редко: холестаз, холестатическая желтуха;

очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: крапивница, кожные высыпания, зуд, аллопеция;

редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, в том числе мультиформна эритема, синдром Стівенса - Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

Часто: боль в мышцах, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, опухание суставов, боль в спине;

нечасто: боль в шеи, мышечную усталость;

редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия, которая иногда усложняется разрывом.

очень редко: вовчакоподибний синдром;

частота неизвестна: ІОНМ(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны половых органов и молочных желез.

Очень редко: гинекомастия, импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Нечасто: дискомфорт, астения, боль в груди, периферический отек, утомляемость, повышенная температура.

Лабораторные и инструментальные данные.

У пациентов, которые применяли аторвастатин, наблюдалось мягкое, быстротечное повышение сывороточных трансаминаз, которое не требует прекращения лечения.

Часто: изменение функциональных проб печенки, повышения креатинкинази в крови;

нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Деть.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: боль в животе.

Лабораторные и инструментальные данные.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферази, КФК в крови.

На основе имеющихся данных предусматривается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как у взрослых.

При применении некоторых статинив были зарегистрированы такие нежелательные явления: сексуальная дисфункция; депрессия; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.

Срок пригодности

2 годы. Не применять после окончания срока пригодности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 10 мг, 20 мг и 80 мг.

Первичная упаковка: 10 таблетки в блистере из пленки PVC/TE/PVdC и алюминиевой фольги;

вторичная упаковка: 3 блистеры в картонной коробке.

Таблетки по 40 мг.

Первичная упаковка: 15 таблетки в блистере из пленки PVC/TE/PVdC и алюминиевой фольги;

вторичная упаковка: 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

АЛКАЛОИД АД-Скоп'є.

ALKALOID AD-Skopje.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Бульвар Александра Македонского, 12, Скоп'є, 1000, Республика Македония.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ТОРЗАКС®

(TORZAX ®)

Состав

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит аторвастатина кальция тригидрат эквивалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат/целлюлоза микрокристаллическая; кальция карбонат; коповидон; кросповидон; натрия кроскармелоза; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат; опадрай белый Y - 1-7000(гипромелоза; макрогол 400; титана диоксид(E 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг, 20 мг и 40 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне.

таблетки по 80 мг: продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические препараты, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ КoА - редуктазы. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА- редуктазы - энзима, который регулирует скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат - предшественник стеролов(в том числе холестерина). В печени триглицериды(ТГ) и холестерин включаются в липопротеины очень низкой плотности(ЛПОНП), проникают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеины низкой плотности(ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются преимущественно путем взаимодействия с рецепторами, которые обладают высокой аффинностью к ЛПНП(рецепторы ЛПНП). Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА- редуктазы, синтеза холестерина в печени и увеличения количества рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что усиливает восторг и катаболизм ЛПНП.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Препарат быстро всасывается после перорального приема. Максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) достигается через 1-2 часа. Всасывание и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Биодоступность аторвастатина у форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95 % и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет приблизительно

12 %, а системная доступность ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА- редуктазы - приблизительно 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке пищеварительного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через пекут.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина равняется приблизительно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98 %.

Метаболизм. Аторвастатин в значительной мере метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4, образовывая при этом орто- и парагидроксилированные производные и разные продукты β-окисления. Дальнейшее метаболизируется путем глюкуронизации. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность относительно ГМГ-КоА- редуктазы эквивалентно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе приблизительно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Выведение. Аторвастатин главным образом выводится с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации и не подвергается значительной желудочно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения(T1/2) аторвастатина из плазмы составляет приблизительно 14 часов. Ингибирующая активность по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе сохраняется на протяжении 20-30 часов вследствие присутствия активных метаболитов.

Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером OATP1B1 и OATP1B3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1(множественная лекарственная устойчивость) и белка резистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Плазматические концентрации аторвастатина и эго метаболитов в здоровых добровольцев пожилого возраста выше, чем в молодых пациентов, в то же время гиполипидемические эффекты сравнимы с таковыми в пациентов младших возрастных групп.

Пол. Концентрация аторвастатина и эго активных метаболитов в плазме крови в женщин отличается вот таковой у мужчин(Cmax выше приблизительно на 20 %, a AUC нижет на 10 %). Однако эти расхождения не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин свиты одинаковый.

Почечная недостаточность. Заболевание почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или липидные эффекты аторвастатина и эго активных метаболитов.

Печеночная недостаточность. В больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина и эго метаболитов в плазме крови значительно повышена(Cmax - приблизительно в 16 раз, значение AUC - в 11 раз).

SLOC1B1 полиморфизм : в пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к увеличению черточка развития рабдомиолиза.

Клинические характеристики

Показания

Профилактика сердечно- сосудистых заболеваний.

Взрослым пациентам без клинических проявлен ишемической болезни сердца, но с наличием нескольких факторов черточка развития ишемической болезни сердца, таких как возраст, табакокурение, артериальная гипертензия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности(ЛПВП) или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, аторвастатин показан для:

- снижения черточка возникновения инфаркта миокарда;

- снижения черточка возникновения инсульта;

- снижения черточка необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда и стенокардии.

Пациентам с сахарным диабетом 2 типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием нескольких факторов черточка развития ишемической болезни сердца, таких как ретинопатия, альбуминурия, табакокурение или артериальная гипертензия, аторвастатин показан для:

- снижения черточка возникновения инфаркта миокарда;

- снижения черточка возникновения инсульта.

Пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца аторвастатин показан для:

- снижения черточка возникновения нелетального инфаркта миокарда;

- снижения черточка возникновения летального и нелетального инсульта;

- снижения черточка при проведении процедуры реваскуляризации;

- снижения черточка госпитализации по причине застойной сердечной недостаточности;

- снижения черточка возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

- Как дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ, а также для увеличения уровня холестерина ЛПВП в пациентов с первичной гиперхолестеринемией(гетерозиготной семейной и ненаследственной) и смешанной дислипидемией(тип IIа и ІІb по классификации Фредриксона).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем ТГ в сыворотке(тип IV по классификации Фредриксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией(тип III по классификации Фредриксона), в тех случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Для снижения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП в пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к вторым гиполипидемическим методам лечения(например, аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.

- Как дополнение к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В в мальчиков, а также в девушек(после начала менструаций) в возрасте вот 10 до 17 течение с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии зафиксированы такие результаты анализов:

а) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл или

б) холестерин ЛПНП остается ≥ 160 мг/дл и

- в семейном анамнезе имеются ранние сердечно- сосудистые заболевания или

- два или больше вторых факторов черточка развития сердечно- сосудистых заболеваний присутствуют в пациента детского возраста.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к аторвастатину или к вторым компонентам препарата; активные заболевания печени или персистирующее повышение активности печеночных трансаминаз(в 3 раза выше нормы);

период беременности и кормления грудью, вероятность наступления беременности вследствие применения недостаточно эффективных методов контрацепции;

пациенты, принимающие противовирусные средства против гепатита С(глекапревир/пибрентасвир).

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP3A4(например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. раздел "Особенности применения").

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4(CYP3A4) и является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером OATP1B1 и OATP1B3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы(BCRP), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина(см. раздел "Фармакодинамика"). Одновременное применение препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме. Степень взаимодействия и усиления действия зависят вот изменчивости влияния на CYP3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4(например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом, некоторые противовирусные средства, которые применяют для лечения HCV(например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторами протеазы ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводит надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP3A4(например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме. Повышение черточка развития миопатии наблюдается при одновременном применении эритромицина в комбинации со статинами. Амиодарон и верапамил подавляют деятельность CYP3A4, их одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина.

При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть вопрос о назначении аторвастатина в более низкой максимальной дозе и провести соответствующее клиническое наблюдение за пациентом. Клинический мониторинг рекомендуется также после начала терапии или после коррекции дозы ингибитора.

Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, подавляющие CYP3A4, поэтому вон, может повышать плазматические концентрации веществ, которые метаболизируются под действием CYP3A4. Применение 240 мл(1 стакана) грейпфрутового сока приводит к снижению концентрации под фармакокинетической кривой "концентрация-время"(AUC) на 20,4 % активного ортогидроксиметаболита. Большое количество грейпфрутового сока(более 1,2 л в сутки на протяжении 5 дней) увеличивает показатель AUC аторвастатина в 2,5 раза, а также показатель AUC активного аторвастатина и эго метаболитов.

Глекапревир/пибрентасвир. При одновременном применении аторвастатина(в дозе 10 мг в сутки в течение 7 дней) с глекапревиром(400 мг в сутки) или пибрентасвиром(120 мг в сутки в течение 7 дней), соотношение AUC составляет 8,3. Одновременное применение аторвастатина с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина(500 мг дважды в сутки) в сравнении с применением только аторвастатина. Поэтому, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе выше 20 мг(см. разделы "Особенности применения", "Способ применения и дозы").

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с некоторыми комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром, в сравнении с применением только аторвастатина. Поэтому, в пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Торзакс®. Препарат следует с осторожностью назначат пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. В пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг, и которую следует принимать с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Способ применения и дозы"). Для пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ, нелфинавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита С, боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Следовательно, пациентам, которые принимают итраконазол, следует соблюдать осторожность, если доза аторвастатина превышает 20 мг(см. разделы "Особенности применения", "Способ применения и дозы").

Циклоспорин. Аторвастатин и эго метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1(например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе

5,2 мг/кг/сутки в сравнении с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения аторвастатина и циклоспорина(см. раздел "Особенности применения").

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных препаратов, которые взаимодействуют, указаны в таблице 1(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Элбасвир/гразопревир. При одновременном применении аторвастатина(в дозе 10 мг однократно) с элбасвиром(50 мг в сутки) или гразопревиром(200 мг в сутки в течение 13 дней) соотношение AUC составляет 1,95. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки при одновременном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

* Применять с осторожностью и в наименьшей необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы с гемфиброзилом, следует избегать одновременного применения аторвастатина с гемфиброзилом(см. раздел "Особенности применения").

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы повышается при одновременном приеме вторых фибратов, аторвастатин следует применять с осторожностью при одновременном применении со вторыми фибратами(см. раздел "Особенности применения").

Ниацин. Риск возникновения побочных представлен со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, следовательно при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина(см. раздел "Особенности применения").

Рифампицин или другие индукторы CYP3A4. Одновременное применение аторвастатина и стимуляторов Р450 3А4(рифампицин, эфавиренз, зверобой продырявленный) может вызвать снижение концентрации аторвастатина различной степени в плазме крови.

В связи с двойным механизмом действия рифампицина(индуктор цитохрома Р450 3А4 и ингибитор фермента-переносчика ОАТР1В1 в печени) рекомендуется одновременно применять эго с аторвастатином, так как отсроченное применение аторвастатина после терапии рифампицином сопровождалось значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. При необходимости одновременного применения следует контролировать эффективность препарата.

Дилтиазем гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина(40 мг) и дилтиазема(240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не обнаружено.

Антациды. Одновременное применение аторвастатина и суспензии пероральных антацидов, содержащей гидроксиды алюминия и магния, снижает концентрацию аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35 %, однако это не влияло на снижение уровня Х-ЛПНП.
Колестипол. При одновременном применении аторвастатина и колестипола плазматическая концентрация аторвастатина и эго активных метаболитов снижалась приблизительно на 25 %. В то же время гиполипидемический эффект при применении этих препаратов в комбинации был более выражен, чем при приеме каждого из средств отдельно.
Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина(10 мг ежедневно) и азитромицина(500 мг ежедневно) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Транспортные ингибиторы. Ингибиторы транспортных белков(например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. При необходимости одновременного применения рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности.

Эзетимиб. Риск возникновения мышечных событий увеличивается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется клинический мониторинг пациентов.

Фузидовая кислота. При одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты были отмечены мышечные события, в том числе рабдомиолиз. Пациентов следует тщательно контролировать и при необходимости временно прекратить лечение аторвастатином.

Дигоксин. При многократном одновременном приеме дигоксина и 10 мг аторвастатина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови незначительно увеличились. Пациенты, которые принимают дигоксин, должны находится под постоянным контролем.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов приводит к повышению концентрации в плазме норэтиндрона и этинилэстрадиола, что следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщин, которые принимают препарат.

Варфарин. Одновременное применение аторвастатина и варфарина приводит к незначительному снижению протромбинового времени в первые дни такого лечения, однако через 15 суток применения аторвастатина этот показатель нормализуется. Однако, необходим постоянный контроль за состоянием пациента, которые получают варфарин, если к схеме лечения добавляют аторвастатин.

Антипирин. Поскольку аторвастатин не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие между вторыми препаратами, метаболизирующимися с помощью этого же цитохрома(такими как терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно.

Амлодипин. В опытах взаимодействия лекарственных средств одновременное применение 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина в здоровых добровольцев сопровождалось увеличением экспозиции аторвастатина, хотя не имело клинически значимого эффекта.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначат аторвастатин с колхицином.

Вышеприведенные взаимодействия и предупреждения следует принимать во внимание при лечении детей.

Особенности применения

Влияние на скелетные мышцы.

Зафиксированы редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении аторвастатина и вторых лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушений функции почек может быть фактором черточка для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинге для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется болью или слабостью в мышцах в сочетании с повышением показателей креатинфосфокиназы(КФК) в более чем 10 раз по сравнению с верхней границей нормы(ВГН). Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4(например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии(ИОНМ) - аутоимунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать в дорогого пациента с диффузнной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата Торзакс®. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования миопатии или подозрения на нее.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азоловля. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Торзакс® и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азоловля или липидомодифицирующих доз ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальную пользу и риск, а также тщательным образом наблюдать за состоянием пациентов относительно выявления любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение дорогого периода титрования дозы при увеличении доз препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких ситуациях целесообразно периодически определить активность КФК, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие тяжелой миопатии. Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначат пациентам с осторожностью(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Терапию препаратом Торзакс® следует временно или полностью прекратить в дорогого пациента с острым, серьезным состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора черточка развития почечной недостаточности в результате рабдомиолиза(например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролированные судороги).

Нарушения функции печени.

Зафиксировано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические лекарственные средства, связаны с отклонением вот нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение(более чем в 3 раза выше ВГН диапазона, которое возникало 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось в 0,7 % пациентов, которые получали аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений вот нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований аторвастатина в одного пациента развилась желтуха. Повышение показателей функциональных проб печени во вторых пациентов не было связано с возникновением желтухи или со вторыми клиническими признаками и симптомами. При снижении дозы аторвастатина, перерыве или прекращении эго применения уровень трансаминаз возвращался к значениям, зафиксированным к лечения или приблизительно к этого уровня без остаточных представлен. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Сообщалось о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности в пациентов, которые принимали препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией, или желтухой во время применения препарата Торзакс®, лечение следует немедленно прекратить. Если другая причина развития серьезного поражения печени не установлена, применение статинов не следует возобновлять.

Торзакс® с осторожностью следует назначат пациентам, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Препарат противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. раздел "Противопоказания").

Ендокринная функция.

Зафиксировано повышение уровня Hba1c и концентрации глюкозы в сыворотке натощак при применении ингибиторов ГМГ КоА- редуктазы, в том числе и аторвастатина. Статины препятствуют синтеза холестерина и теоретически могут ослабят секрецию надпочечниковых и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось в достаточного количества пациентов. Неизвестно, влияет ли препарат на систему "половые железы- гипофиз-гипоталамус" в женщин в пременопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Геморрагический инсульт.

Терапия аторвастатином в дозе 80 мг в пациентов без сердечно- сосудистых заболеваний, которые за 6 и меньше месяцев к началу лечения перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку, повышает частоту возникновения геморрагических инсультов. В пациентов, в которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного инсульта повышался. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и число случаев сердечно- сосудистых заболеваний.

Перед началом лечения.

Аторвастатин необходимо с осторожностью назначат пациентам с наличием факторов, способствующих возникновению рабдомиолиза. Определять уровень КФК перед началом лечения статинами необходимо в таких случаях: при почечной недостаточности; гипотиреозе; наличии наследственных мышечных заболеваний в индивидуальном или семейном анамнезе; если ранее при лечении статинами или фибратами наблюдалась мышечная токсичность; если пациент ранее перенес заболевание печени и/или употребляет алкоголь; в пациентов пожилого возраста(старше 70 течение) необходимость проведения этого исследования определяется с учетом наличия вторых факторов, способствующих развитию рабдомиолиза; в случаях возможного увеличения концентрации в плазме крови, например при взаимодействии с лекарственными средствами и в особых группах населения, в том числе генетические субпопуляции(см. раздел "Фармакокинетика").

В подобных ситуациях необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск лечения. Рекомендуется проводит тщательный клинический мониторинг. При значительном повышении исходных уровней КФК(более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) лечение данным препаратом не начинают.

Определение уровня КФК.

Определение уровня КФК не следует проводит после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых вторых факторов, которые могут повышать уровень КФК, поскольку это может привести к неточным результатам. При значительном повышении исходного уровня КФК(более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) рекомендуется повторное проведение исследования через 5-7 дней, чтобы подтвердить полученные результаты.

Во время лечения:

- пациенты должны немедленно сообщать врачу обо всех случаях возникновения боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием и повышением температуры тела;

- если подобные симптомы возникают во время лечения аторвастатином, тогда необходимо определить уровень КФК. В случае значительного повышения этого показателя(более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) препарат необходимо отменить;

- при мышечных симптомах тяжелой степени, вызывающых значительный дискомфорт, даже если уровень КФК менее чем в 5 раз превышает ВГН, лечение необходимо прекратить;

- если симптомы полностью исчезают и уровень КФК возвращается к норме, тогда можно снова назначит аторвастатин или другой препарат из группы статинов, снизив эго дозу; пациент должен пребывать под постоянным наблюдением врача;

- лечение аторвастатином необходимо прекратить при клинически значимом повышении уровня КФК(более чем в 10 раз по сравнению с ВГН) или в случае диагностированного рабдомиолиза или подозрения на эго возникновение.

Одновременное применение со вторыми лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, такими как мощные ингибиторы CYP3A4, или транспортными белками(например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ- протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир). Риск развития миопатии также увеличивается при одновременном применении гемфиброзила и вторых производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита C(HCV) (боцепревир, телапревир, элбасвир/гразопревир), эритромицина, ниацина или эзетимиба. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства, которые не взаимодействуют с аторвастатином, вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводит одновременное лечение аторвастатином и вышеупомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риск одновременного их применения. Если пациенты принимают препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снизить дозу аторвастатина к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводит надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов. Не рекомендуется одновременно назначат аторвастатин и фузидовую кислоту, необходимо временно отменить применение аторвастатина в период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальное заболевание легких.

Во время лечения некоторыми статинами(особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания легких. Симптомы могут включат диспноэ, непродуктивный кашель, общее ухудшение самочувствия(слабость, потеря веса, лихорадка). При возникновении подозрений на интерстициальное заболевание легких лечение статинами следует прекратить.

Ограничения применения.

Препарат не исследовали при условиях, когда основным отклонением вот нормы со стороны липопротеинов было повышение уровня хиломикронов(тип I и V по классификации Фредриксона).

Препарат содержит лактозу, поэтому эго не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp - лактазы или нарушениями абсорбции.

1 таблетка по 10 мг содержит лактозы 45,82 мг;

1 таблетка по 20 мг содержит лактозы 91,63 мг;

1 таблетка по 40 мг содержит лактозы 183,26 мг;

1 таблетка по 80 мг содержит лактозы 366,53 мг.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Аторвастатин противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут нанести вред плоду при применении в беременных женщин. Аторвастатин можно применять женщинам детородного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют; они должны быть проинформированы о потенциальных факторах черточка. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Торзакс®, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов черточка для плода и отсутствия известной клинической пользы вот продолжения приема препарата во время беременности.

При нормальном протекании беременности уровень сывороточного холестерина и ТГ повышается. Прием гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не имеет эффекта, поскольку холестерин и эго производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз - это хронический процесс, а, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов во время беременности не имеет значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хороший контролируемых исследований относительно применения аторвастатина во время беременности не проводилось. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинам. При проспективном наблюдении приблизительно 100 случаев беременности в женщин, которые лечились вторыми препаратами группы статинов, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробной смерти/мертворожденнных не превышала частоту, ожидаемую для общей популяции. Однако это исследование могло только исключить 3-4-кратное повышение черточка врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89 % этих случаев лечение препаратом начинали к беременности и прекращали во время I триместра(после выявления беременности).

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает аторвастатин ли в грудное молоко женщины, однако известно, что небольшое количество второго лекарственного препарата этого класса проникает. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьезные нежелательные реакции в младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которые нуждаются в лечении препаратом Торзакс®, не следует кормить грудью своих младенцев(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, но рекомендовано придерживаться осторожности при выполнении вышеприведенных действий.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия(гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия(тип IIа и ІІb по классификации Фредриксона.)

Рекомендованная начальная доза препарата Торзакс® составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся в значительном снижении уровня холестерина ЛПНП(более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозирования 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата Торзакс® находится в пределах вот 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать как разовую дозу в любое время независимо вот потребления пищи. Начальная и поддерживающие дозы препарата Торзакс® нужно подбирать индивидуально, в зависимости вот цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы препарата следует проанализировать уровень липидов в течении 2 - 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в детей(возрастом 10-17 течение).

Рекомендованная начальная доза препарата Торзакс® составляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза - 20 мг/сутки(дозы препарата, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Коррекцию дозы следует проводит с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Доза препарата Торзакс® для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею составляет вот 10 до 80 мг в сутки. Препарат следует применять в качестве дополнения к вторым гиполипидемическим методам лечения(например, аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения не доступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия.

Торзакс® можно применять с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинов) и фибратов следует в целом применять с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек.

Заболевания почек не влияют ни на концентрацию в плазме, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Торзакс®. Следовательно, коррекция дозы препарата пациентам с нарушениями функции почек не нужна(см. раздел "Особенности применения").

Дозирование для пациентов, принимающих аторвастатин в комбинации со вторыми лекарственными средствами.

Не следует применять препарат Торзакс® пациентам, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C(телапревир). Препарат следует с осторожностью назначат пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой необходимой дозе. Пациентам, которые принимают кларитромицин, итраконазол или пациентам с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Торзакс® следует ограничить дозой 20 мг, а также рекомендуется проводит надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы препарата Торзакс®. Пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ, нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С, боцепревир, лечение препаратом Торзакс® следует ограничить дозой до 40 мг, также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей необходимой дозы аторвастатина(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В пациентов, принимающих противовирусные средства против гепатита С(элбасвир/гразопревир) одновременно с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки(см. разделы "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения").

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам в возрасте 10-17 течение с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией исследовались в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев в мальчиков-подростков, а также в девушек(после начала менструаций). Пациенты, которые применяли аторвастатин, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций, как и пациенты, которые принимали плацебо. Инфекционные заболевания были темы нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах, независимо вот оценки причинно-следственной связи. В данной группе пациентов не исследовались дозы препарата более 20 мг. В контролируемом исследовании не было обнаружено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла в девушек(см. разделы "Способ применения и дозы", "Побочные реакции"). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином(см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Аторвастатин не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, которые включают пациентов препубертатного возраста или пациентов младше 10 течение.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года была оценена в неконтролированном исследовании в пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, включая 8 детей.

Передозировка

Специфического лечения нет; проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Необходимо провести анализ функций печени и измерять уровень сывороточной КФК. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.

Побочные реакции

Классификация частоты возникновения побочных реакций:

очень часто(< 1/10); часто(˃1/100, < 1/10); нечасто(˃ 1/1000, < 1/100); редко (˃ 1/10 000

< 1/1000); очень редко(< 1/10 000); частота неизвестна(не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергические реакции;

очень редко: анафилактическая реакция.

Со стороны обмена веществ.

Часто: гипергликемия;

нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, потеря аппетита.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль;

нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, изменение вкуса, амнезия;

редко: периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нечеткость зрения;

редко: расстройства зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия.

Нечасто: звон в ушах;

очень редко: потеря слуха.

Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, понос;

нечасто: рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: гепатит;

редко: холестаз;

очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция;

редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса ˗ Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно- мышечной и соединительной ткани.

Часто: боль в мышцах, артралгия, боль в конечностях, мышечный спазм, опухание суставов, боль в спине;

нечасто: боль в шее, мышечное утомление;

редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия, которая иногда осложняется разрывом;

очень редко: волчаночноподобный синдром;

частота неизвестна : ИОНМ(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны половых органов и молочных желез.

Очень редко : гинекомастия, импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Нечасто: дискомфорт, астения, боль в грудь, периферический отек, утомляемость, повышенная температура.

Лабораторные и инструментальные данные.

Пациентам, получавших аторвастатин, наблюдалось мягкое, преходящее повышение сывороточных трансаминаз, не требующее прекращения лечения.

Часто: изменения функциональных проб печени, повышение креатинкиназы в крови;

нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Дети.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: боль в животе.

Лабораторные и инструментальные данные.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, КФК в крови.

На основе имеющихся данных предполагается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций в детей будут такими же, как во взрослых.

При применении некоторых статинов были зарегистрированы следующие нежелательные явления: сексуальная дисфункция; депрессия; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.

Срок годности

2 года. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 10 мг, 20 мг и 80 мг.

Первичная упаковка: 10 таблетки в блистере из пленки PVC/TE/PVdC и алюминиевой фольги;

вторичная упаковка: 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки по 40 мг.

Первичная упаковка: 15 таблетки в блистере из пленки PVC/TE/PVdC и алюминиевой фольги;

вторичная упаковка: 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

АЛКАЛОИД АД-Скопье.

ALKALOID AD-Skopje

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Македония.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.