Аллеста®

Инструкция по применению

АЛЛЕСТА®

(ALLESTA®)

Состав

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит симвастатину 10 мг или 20 мг, или 40 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; кислота лимонная, моногидрат; кислота аскорбиновая; магнию стеарат; бутилгидрокситолуол(Е 321); крахмал прежелатинизований; повидон; опадрай II розовый.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки красно-розового цвета с черточкой с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні препараты, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

После приема внутренне симвастатин, что есть неактивным лактоном, гидролизует в печенке с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, что имеет высокую ингибуючу активность относительно ГМГ-КоА-редуктази(3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктази) - фермента, что катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Доказано, что симвастатин снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеина низкой плотности(ХС ЛПНЩ). ЛПНЩ образуются из липопротеина очень низкой плотности(ЛПДНЩ) и катаболизируются главным образом рецепторами с высоким родством к ЛПНЩ. Механизм ЛПНЩ-знижувального эффекта симвастатину может состоять как из снижения концентрации ХС ЛПДНЩ, так и из стимуляции рецепторов ЛПНЩ, приводя к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму холестерина ЛПНЩ. Уровни аполипопротеину B также значительно снижаются во время лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС ЛПВЩ и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВЩ и ХС ЛПНЩ к ХС ЛПВЩ.

Фармакокинетика.

Симвастатин есть неактивным лактоном, что легко гидролизует, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази. Гидролиз происходит главным образом в печенке; скорость гидролиза в плазме крови человека очень имела. Фармакокінетичні свойства оценивались при участии взрослых. Фармакокінетичні даны относительно детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печенку зависит от кровотока в печенке. Печенка является первичным центром действия активной формы. Было выявлено, что доступность бета-гидроксикислоти к системному кровообращению после пероральной дозы симвастатину представляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1-2 часы после приема симвастатину. Сопутствующий прием еды не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатину продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного препарата после многократного дозирования.

Распределение. Связывание симвастатину и его активного метаболиту с белками плазмы крови представляет > 95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Наибольшими метаболитами симвастатину, представленными в плазме крови человека, есть бета-гидроксикислота и четыре дополнительные активные метаболити. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатину за 96 часы 60 % меченого препарата было выделено в опорожнениях и 13 % - в моче. Выявленное в опорожнениях количество представляет эквивалентный абсорбирован лекарственный препарат, который выделяется с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После внутривенной инъекции метаболиту бета-гидроксикислоти его период полувыведения представляет в среднем 1,9 часы. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3 % дозы.

Симвастатинова кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика OATP1B1.

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей алели с.521Т>C гену SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка OATP1B1. Средняя экспозиция(AUC) главного активного метаболиту - симвастатиновой кислоты - представляет 120 % у гетерозиготных носителей(В.) алели С и 221 % у гомозиготных(СС) носителей сравнительно с пациентами, которые имеют самый распространенный генотип(ТТ). Алель С в европейской популяции встречается с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС обнаруживают с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гену SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, которая может увеличивать риск развития рабдомиолизу(см. раздел "Особенности применения").

Клинические характеристики

Показание

Гіперхолестеринемія

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения(например физические упражнения, снижения массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другого липидознижувального лечение(например аферезу липидов низкой плотности) или, если такие методы лечения не надлежат.

Сердечно-сосудистая профилактика.

Снижения риска летальности в пациетив с сердечно-сосудистым заболеванием и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии.

Противопоказание

• Гиперчувствительность к симваститину или к любому компоненту этого препарата;
• заболевание печенки в острой стадии или непонятное персистуюче повышение уровней трансаминаз сыворотки крови;
• сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4(препаратов, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше), (таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

§ сопутствующий прием гемфиброзилу, циклоспорину или даназолу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Фармакодинамічна взаимодействие

Взаимодействия из липидознижуючими лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут повлечь миопатию.

Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается во время сопутствующего приема из фибратами. Кроме того, существует фармакокинетична взаимодействие из гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровней симвастатину в плазме крови. При одновременном приеме симвастатину и фенофибрату нет ни одного доказательства того, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого отдельного препарата. Нет достаточных данных фармакоспостереження и фармакокинетичних данных о других фибрати. Иногда случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатину с липидомодификуючими дозами(≥ 1 г/сутки) ниацина(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокінетична взаимодействие

Ниже в таблице обобщенные рекомендации относительно назначения препаратов взаимодействия(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания", "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу.

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4

Симвастатин - это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолизу путем повышения концентрации ингибуючеи активности ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам принадлежат итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Одновременный прием итраконазолу приводит к повышению больше чем в 10 разы экспозиции симвастатиновой кислоты(активный метаболит бета-гидроксикислоти). Телітроміцин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Противопоказанная комбинация из итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы(например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, а также из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом(см. раздел "Противопоказания"). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. Следует с осторожностью назначать симвастатин в комбинации с другими меньш мощными ингибиторами CYP3A4 : флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Флуконазол

Изредка сообщалось о случаях рабдомиолизу, пов´язаного с сопутствующим приемом симвастатину и флюконазолу.

Циклоспорин

Риск возникновения миопатии/рабдомиолизу растет при одновременном приеме циклоспорина из симвастатином; поэтому применение с циклоспорином противопоказано. Хотя механизм действия неполной изучен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. Увеличение AUC для симвастатину происходит, в первую очередь, частично через ингибування CYP3A4.

Даназол

Риск развития миопатии и рабдомиолизу растет при одновременном приеме даназолу из симвастатином; поэтому применение из даназолом противопоказано.

Гемфіброзил

Гемфіброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счет ингибування глюкуронизации. Одновременное приложение из гемфиброзилом противопоказано.

Фузидова кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться во время сопутствующего приема системной фузидовой кислоты и статинив. Одновременный прием этой комбинации может повлечь повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия(фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) на данное время неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз(включая летальные случаи) у пациентов, которые принимали эту комбинацию. Если считается необходимым применением фузидовой кислоты, лечения симвастатином следует прекратить на время лечения фузидовой кислотой.

Амиодарон

Риск развития миопатии и рабдомиолизу повышается во время одновременного приема симвастатину из амиодароном. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

- верапамил

Риск развития миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего приема верапамилу из симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат одновременно с верапамилом.

- Дилтіазем

Риск развития миопатии и рабдомиолизу повышается во время сопутствующего приема дилтиазему из симвастатином в дозе 80 мг. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат сопутствующий из дилтиаземом.

- Амлодипін

Пациенты, которые принимают амлодипин одновременно с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. Поэтому доза симвастатину не должна превышать 20 мг на сутки для пациентов, которые принимают этот препарат одновременно с амлодипином.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, маркирующие как таковые, что имеют умеренный ингибуючий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высшими дозами симвастатину, могут иметь повышенный риск возникновения миопатии.

Ингибиторы беличьего переносчика OATP1B1 : симвастатнова кислота является субстратом беличьего переносчика OATP1B1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы беличьего переносчика OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии.

Ниацин(никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатину с липидомодификуючими дозами(≥1 г/сутки) ниацина(никотиновой кислоты).

Сок грейпфрута

Сок грейпфрута содержит один или больше компоненты, какие ингибують CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, какие метаболизуються под воздействием CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази после стандартного употребления 250 мл сока на сутки являются минимальными(представляет приблизительно 13 % ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови и измеряется площадью под кривой "концентрация-время") и не имеют клинического значения. Однако потребление большого объема сока значительно повышает уровень ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатину.

Колхицин

Были сообщения о миопатии и рабдомиолиз при одновременном приеме колхицина и симвастатину пациентами с почечной недостаточностью. Рекомендуется частый тщательный клинический мониторинг пациентов, которые принимают эту комбинацию.

Рифампіцин

Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которые проходят долговременную терапию рифампицином(например, при лечении туберкулеза), возможная потеря эффективности симвастатину.

Влияние симвастатину на фармакокинетику других лекарственных средств

Симвастатин не имеет ингибуючего влияния на цитохром P450 3A4. Потому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме веществ, что метаболизуються с участием цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты

У пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, протромбиновий время нужно определять к началу лечения симвастатином, а также достаточно часто ‒ в начале терапии, чтобы убедиться, что не происходило ни одного значительного влияния на протромбиновий время. Если протромбиновий время достигает стабильного уровня, то дальше этот показатель проверяют с интервалами, что обычно рекомендованные пациентам, которые принимают кумариновые антикоагулянты.

При изменении дозирования или прекращении приема симвастатину также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не принимали антикоагулянты.

Особенности применения

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, может повлечь миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинкинази больше чем в 10 разы выше верхнего предела нормы. Миопатия иногда приобретает форму рабдомиолизу, из или без острой почечной недостаточности, предопределенной миоглобинурией; очень редко определялись летальные случаи. Риск возникновения миопатии увеличивается за счет высоких уровней ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази в плазме крови.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, риск развития миопатии/рабдомиолизу зависит от дозы препарата.

У пациентов, которые применяют симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии более высок, чем при применении других статинив с аналогичной эффективностью относительно снижения Х-ЛПНЩ. Поэтому симвастатин в дозе 80 мг нужно применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, в которых не был достигнут лечебный эффект при применении низших доз, а также, когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, которые принимают симвастатин в дозе 80 мг и нуждаются назначения препарата, что взаимодействует из симвастатином, следует применять низшую дозу симвастатину или назначать альтернативный препарат группы статинив с меньшим потенциалом взаимодействия с другими препаратами(см. ниже "Мероприятия для снижения риска появления миопатии, вызванная взаимодействием с другими лекарственными средствами").

Сниженная функция белков-переносчиков

При сниженной функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск развития миопатии и рабдомиолизу. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств(например циклоспорин) или у пациентов, которые являются носителями SLCO1B1(с.521Т>C) генотипа.

У пациентов, которые несут алель гену SLCO1B1(c.521T>C), который кодирует менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами(80 мг) симвастатину, представляет, в целом, приблизительно 1 %.

Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители алели С(каких помечают как СС), которые принимают симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-й риск развития миопатии на протяжении года, тогда как риск у гетерозиготных носителей алели С(В.) представляет 1,5 %.

Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом представляет 0,3 % (см. раздел "Фармакокинетика"). Подобное специфическое генотипування не распространено в клинической практике. В случае возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипування на наличие алели С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гену по результатам генотипування не исключает возможность развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкинази

Уровень креатинкинази не следует измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых вероятных альтернативных причин для повышения креатинкинази, поскольку это усложняет интерпретацию полученных результатов. При значительном повышении уровней креатинкинази в начале(больше чем в 5 разы сравнительно с верхним пределом нормы) следует провести повторный анализ через 5-7 дни для подтверждения результатов.

Перед началом лечения

Всех пациентов, которые начинают терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатину, нужно предупредить о риске возникновение миопатии и необходимость немедленного обращения к врачу в случае возникновения боли в м´язах непонятного характера, болезненности или мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с благоприятными факторами для возникновения рабдомиолизу. С целью установления соответствующего начального значения, уровень креатинкинази следует измерять к началу лечения в таких ситуациях:

· пожилой возраст(возраст ≥ 65 годы);

· женский пол;

· нарушение функции почек;

· неконтролируемый гипотиреоз;

· наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышечной системы;

· наличие в анамнезе мышечной токсичности при применении статинив или фибратив;

· злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск при лечении следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если раньше у пациента наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение другими средствами этого класса нужно начинать с осторожности.

При значительном начальном повышении уровней креатинкинази(больше чем в 5 разы сравнительно с верхним пределом нормы) назначать лечение не следует.

Во время лечения

При возникновении боли, слабости или спазмов у пациента во время приема статину следует проверить уровни креатинкинази. Если выявлено, что эти уровни при отсутствии интенсивной физической нагрузки значительно повышены(больше чем в 5 разы сравнительно с верхним пределом нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкинази в 5 разы меньше верхний предел нормы, то следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.

Если симптомы исчезли и уровни креатинкинази вернулись к норме, возможно рассматривать возобновление приема того же статину или альтернативного препарата группы статинив в самой низкой дозе и под тщательным контролем.

Миопатия чаще наблюдается у пациентов, которым увеличивало дозу до 80 мг. Рекомендовано проводить периодическое определение уровня креатинкинази, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако не всегда такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином нужно временно прекратить за несколько дней до проведения запланированного обширного хирургического вмешательства, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Мероприятия для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий")

Риск развития миопатии и рабдомиолизу значительно увеличивается при одновременном применении симвастатину с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы(например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Риск развития миопатии и рабдомиолизу также увеличивается при одновременном применении амиодарону, амлодипину, верапамилу или дилтиазему с определенными дозами симвастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиться при одновременном применении фузидивой кислоты из статинами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Соответственно, относительно ингибиторов CYP3A4, применение симвастатину из итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы(например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 разы или больше) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема данных препаратов(или рассмотреть вариант применения альтернативного препарата группы статинив). Более того, следует с осторожностью назначать симвастатин в комбинации с некоторыми меньш мощными ингибиторами CYP3A4 : флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует избегать одночасноого приема грейпфрутового сока и симвастатину.

Применение симвастатину из гемфиброзилом противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Через повышенный риск развития миопатии и рабдомиолизу доза симвастатину не должна превышать 10 мг на сутки для пациентов, которые принимают симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрату(см. раздел "Способ применения и дозы"). Следует с осторожностью принимать фенофибрат из симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может повлечь возникновение миопатии.

Симвастатин не следует принимать одновременно с фузидовой кислотой. Были сообщения о возникновении рабдомиолизу(включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые принимали эту комбинацию(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты является жизненно важным, лечение статином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления любых симптомов слабости, боли или болезненности в мышцах. Терапию статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо долговременное системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатину и фузидовой кислоты нужно рассматривать только в индивидуальном порядке и под тщательным надзором врача.

Следует избегать комбинированного применения симвастатину в дозах свыше 20 мг на сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, которые имеют умеренный ингибуючий эффект на CYP3A4, сопутствующий из симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатину, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатину с умеренным ингибитором CYP3A4(препараты, которые увеличивают AUC приблизительно в 2-5 разы) может понадобиться корректировка дозы симвастатину. Для некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например, дилтиазему, рекомендуется максимальная доза симвастатину 20 мг(см. раздел "Способ применения и дозы").

Редкие случаи миопатии/рабдомиолизу ассоциировались с одновременным приемом ингибиторов ГМК- КoA- редуктази и ниацину(никотиновой кислоты) в липидомодификуючих дозах(≥ 1 г/сутки); отдельное приложение каждого из этих препаратов может повлечь возникновение миопатии.

Врачи, которые рассматривают вариант комбинированной терапии симвастатину с ниацином(никотиновой кислотой) в липидомодификуючих дозах(≥ 1 г/сутки) или другими препаратами, которые содержат ниацин, должны тщательным образом проанализировать потенциальную пользу и риски, а также пристально наблюдать по состоянию пациентов относительно появления таких проявлений и симптомов как боль, болезненность или слабость в м´язах, особенно в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

Следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности при одновременном назначении симвастатину(в частности в дозе 40 мг или выше) с ниацином(никотиновой кислотой) в липидомодификуючих дозах(≥ 1 г/сутки) или препаратами, которые содержат ниацин. Поскольку риск возникновения миопатии при приеме статинив зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатину 80 мг с ниацином(никотиновой кислотой) в липидомодификуючих дозах(≥ 1 г/сутки) или препаратами, которые содержат ниацин. Неизвестно, или существует повышенный риск возникновения миопатии у других пациентов азиатской расы при одновременном применении симвастатину с ниацином(никотиновой кислотой) в липидомодификуючих дозах(≥ 1 г/сутки) или препаратами, которые содержат ниацин.

Влияние на печенку

У нескольких взрослых пациентов, которые получали симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови(больше чем в 3 разы сравнительно с верхним пределом нормы). Уровни трансаминаз обычно медленно возвращались к начальным показателям после временного прекращения применения симвастатину или его отмены.

Рекомендовано проверять показатели функции печенки перед началом лечения и, если клинически показано, в течение лечения. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатину до 80 мг на сутки, следует провести дополнительный анализ перед повышением дозы, потом через 3 месяцы после повышения дозы до 80 мг на сутки, после чего периодически повторять(например 1 раз в полгода) в течение первого года лечение. Особенное внимание следует уделять пациентам, в которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. У таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печенки и в дальнейшем проводить их чаще.

Если уровни трансаминаз продолжают повышаться, в частности в 3 разы сравнительно с верхним пределом нормы и является стойкими, симвастатин следует отменить. Следует помнить, что уровни аланинаминотрансферази могут изменяться в зависимости от состояния мышечной системы, потому повышение аланинаминотрансферази и креатинкинази может указывать на миопатию.

Редко сообщалось о случаях развития летальной и нелетальной печеночной недостатнисти у пациентов, которые принимали статини, в том числе симвастатин. Если при лечении симвастатином возникает серьезное поражение печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемия или желтуха, следует немедленно прекратить терапию. Если альтернативная этиология не определена, не следует опять начинать прием препарата.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими липидознижувальними средствами, сообщалось об умеренном(меньше чем в 3 разы сравнительно с верхним пределом нормы) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались любыми симптомами и не нуждались отмены терапии.

Сахарный диабет

Определенные доказательства указывают на то, что статини как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлечь повышение уровня сахара в крови, при котором рекомендовано лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, и потому это не повино быть причиной для прекращения лечения статинами. Есть основания для периодического клинического и биохимического мониторинга гликемии у пациентов группы риска(глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышения уровня триглицеридов, гипертензия), в соответствии с действующими рекомендациями.

Интерстициальная болезнь легких

О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинив, включая симвастатин, особенно во время долговременной терапии. Соответствующие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения(повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

В случае отсутствия любого медикаментозного лечения увеличения площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известны на настоящее время данные не указывают на существование вредного влияния симвастатину на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста

Эффективность применения симвастатину для лечения больных возрастом свыше 65 лет, которые получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и холестерину ЛПНЩ и оказывалась такой же, как и для общей популяции. Увеличение частоты побочных эффектов, которые бы проявлялись клинически или по лабораторным показателям, не отмечены.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Симвастатин противопоказанный в период беременности, поскольку безопасность применения препарата беременным не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований с участием беременных. Редко сообщалось о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции ингибиторов ГМК- КoA- редуктази. Однако при анализе данных, полученных при дальнейшем наблюдении около 200 беременные, которые применяли симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази в I триместре беременности, были установлены, что частота возникновения врожденной патологии была сравнима с частотой в общей популяции. Наблюдение такого количества беременностей было статистически достаточно, чтобы исключить повышение частоты врожденных аномалий в 2,5 разы и выше сравнительно с начальной частотой.

Хотя нет ни одного доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у детей пациенток, которые принимали симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМК- КoA- редуктази, отличается от частоты в общей популяции, лечение матери симвастатином может уменьшить в плода уровень мевалонату, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидознижувальних средств в период беременности должно незначительно влиять на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемиею. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременные. Лечение симвастатином следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждения, что женщина не беременна.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает симвастатин или его метаболити в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарственных средств проникает в грудное молоко, а также через большой риск серьезных побочных реакций женщинам, которые принимают симвастатин, следует отказаться от кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Симвастатин не имеет ни одного или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механическими средствами следует учесть, что в течение периода постмаркетинговых дослидженнь изредка приходили сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы

Диапазон дозирования препарата - от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата, в случае необходимости, следует осуществлять с интервалами не меньше чем 4 недели к достижению максимальной суточной дозы 80 мг, которую следует принимать 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, в которых необходимые результаты не были достигнуты при применении низших доз, а также, когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски(см. раздел "Особенности применения").

Гіперхолестеринемія

Пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения симвастатином. Обычно начальная доза представляет 10-20 мг на сутки однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное(больше чем на 45 %) снижение уровня ХС-ЛПНЩ, начальная доза может представлять 20-40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендованная начальная доза симвастатину − 40 мг на сутки однократно вечером. Симвастатин следует применять как дополнение к другому липидознижувального лечения(например аферез ЛПНЩ) или если такое лечение недоступно.

Сердечно-сосудистая профилактика

Обычно доза симвастатину пациентам с высоким риском развития ишемической болезни сердца(в сочетании с гиперлипидемией или без нее) представляет 20-40 мг на сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор дозы, при необходимости, нужно осуществлять способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Симвастатин эффективный как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантом желчных кислот. Препарат следует принимать не позже чем за 2 часы до или не раньше, чем через 4 часы после приема секвестранта желчных кислот.

Для пациентов, которые принимают симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзилу(см. раздел "Противопоказания"), или из фенофибратом, доза симвастатину не должна превышать 10 мг на сутки. Для пациентов, которые одновременно с симвастатином принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза препарата не должна превышать 20 мг(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирование при почечной недостаточности

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозирования.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/мин.) следует тщательным образом взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг на сутки и, если такое дозирование считается необходимым, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Нет потребности у корегуванни дозы.

Применение детям(10-17 годы)

Детям(парне вековой стадии Таннера ІІ и старшие и девушки, в которых по крайней мере один год присутствующий менструальный цикл) возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, рекомендованная обычная начальная доза представляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. К началу лечения симвастатином детям следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендованные дозы - 10-40 мг на сутки; максимальная рекомендованная доза представляет 40 мг на сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, за рекомендациями лечения в педиатрии(см. раздел "Особенности применения"). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или больше.

Опыт применения симвастатину детям препубертатного возраста ограничен.

Деть

Безопасность и эффективность симвастатину для детей 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием ребят вековой стадии Таннера ІІ и старших и девушек, в которых по крайней мере один год присутствующий менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, которые принимали симвастатин, в целом был подобен такому у пациентов, которые принимали плацебо. Применения доз свыше 40 мг не исследовало у данной группы пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влиянию симвастатину на рост и половое развитие детей, а также на длительность менструального цикла у девушек(см. раздел "Способ применения и дозы", "Побочные реакции").

Девушек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции при применении симвастатину(см. раздел "Противопоказания", "Применения в период беременности или кормления груддю"). Для пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не исследовали в течение периодов лечения длительностью дольше 48 недели; отдаленные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны.

Симвастатин не исследовали у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, в которых еще не начались менструации.

Передозировка

На данное время известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза представляла

3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует применять симптоматические и пидтримуючи мероприятия.

Побочные реакции

Частота побочных реакций указана как: очень часто(> 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто

( ≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(нельзя подсчитать по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: анемия.

Психические нарушения

Очень редко: бессонница.

Неизвестно: депрессия.

Со стороны нервной системы

Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия.

Очень редко: нарушение памяти.

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения

Неизвестно: интерстициальная болезнь легких(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, блюет, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарного тракта

Редко: гепатит/желтуха.

Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: высыпание, зуд, аллопеция.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани.

Редко: миопатия(включая миозит), рабдомиолиз из или без острой почечной недостаточности(см. раздел "Особенности применения"), миалгия, мышечные спазмы.

Неизвестно: тендинопатия, иногда усложненная разрывом.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Неизвестно: эректильная дисфункция.

Нарушение общего положения и связанные со способом применения препарата

Редко: астения.

Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений, : ангионевротический отек, вовчакоподибний синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и слабость.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Редко: повышение уровней сывороточных трансаминаз(аланинаминотрансферази, аспартатаминотрансферази и гамма-глютамилтранспептидази) (см. раздел "Особенности применения", "Влияние на печенку"); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней сывороточной креатинкинази(см. раздел "Особенности применения").

При приеме статинив, включая симвастатин, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки крови в состоянии натощак.

Изредка были сообщения о нарушениях когнитивной функции(например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и оборотными после прекращения приема статину.

Очень редко наблюдались случаи имуноопосередкованой некротизирующей миопатии(ІОНМ), аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкенази в сыворотке крови, которые не исчезают невзирая на прекращение приема статинив; признаками некротизирующей миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления; улучшением при применении иммунодепрессивных средств.

При приеме некоторых статинив сообщали о таких дополнительных побочных явлениях:

§ расстройства сна, включая ночные кошмары;

§ половая дисфункция;

§ сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска(уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Срок пригодности

2 годы. Не применять после окончания срока пригодности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг и по 20 мг

По 10 таблетки в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг

По 15 таблетки в блистере; по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель/заявитель

Алкалоид АД-Скоп'є/

Alkaloid AD-Skopje.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бульвар Александра Македонского, 12, Скоп'є, 1000, Республика Македония/

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

АЛЛЕСТА®

(ALLESTA®)

Состав

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит симвастатина 10 мг или 20 мг, или

40 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; кислота лимонная, моногидрат; кислота аскорбиновая; магния стеарат; бутилгидрокситолуол(E 321); крахмал прежелатинизированный; повидон; опадрай II розовый.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки красно-розового цвета с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические препараты, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы. Код АТХ С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

После приема внутрь симвастатин, который является неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, имеющего высокую ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА- редуктазы(3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА- редуктазы) ‒ фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина.
Доказано, что симвастатин снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности(ХС ЛПНП). ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности(ЛПОНП) и катаболизируются главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может состоять как со снижения концентрации ХС ЛПОНП, так и со стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму холестерина ЛПНП. Уровни аполипопротеина B также значительно снижаются в период лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Фармакокинетика.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА- редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени, скорость гидролиза в плазме крови человека очень имела.
Фармакокинетические свойства оценивали с участием взрослых. Фармакокинетические данные в отношении детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. В человека симвастатин хороший всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение у пекут зависит вот кровотока в печени. Пекут является первичным центром действия активной формы. Выявлено, что доступность бета- гидроксикислоты в системный кровоток после пероральной дозы симвастатина составляет меньше 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1-2 часа после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного препарата после многократного дозирования.

Распределение. Связывание симвастатина и эго активного метаболита с белками плазмы крови составляет > 95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Наибольшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются бета-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 часов 60 % меченого препарата было выделено с калом и 13 % ‒ с мочей. Выявленное в кале количество представляет эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, который выделяется с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После внутривенной инъекции метаболита бета- гидроксикислоты эго период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочей выводится в среднем только

0,3 % дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика OATP1B1.

Полиморфизм SLCO1B1.

В носителей алеля с.521Т>C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка OATP1B1. Средняя экспозиция(AUC) основного активного метаболита - симвастатиновой кислоты - составляет 120 % в гетерозиготных носителей(В.) аллеля С и 221 % в гомозиготных(СС) носителей в сравнении с пациентами, которые имеют самый распространенный генотип(ТТ). Алель С в европейской популяции встречается с частотой

18 %, при этом гомозиготный генотип СС обнаруживают с частотой 1,5 %. В пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск увеличенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может приводит к повышению черточка развития рабдомиолиза(см. раздел "Особенности применения").

Клинические характеристики

Показания

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения(например, физические упражнения, снижения массы тела) являются недостаточными.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и второго липидоснижающего лечения(например, афереза липидов низкой плотности) или, когда такие методы лечения являются ненадлежащими.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение черточка летальности в пациентов с сердечно- сосудистым заболеванием и заболеваемости в пациентов с явным атеросклеротическим сердечно- сосудистым заболеванием или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции вторых факторов черточка и другой кардиопротективной терапии.

Противопоказания

§ Гиперчувствительность к симвастатину или к дорогому компоненту этого препарата;

§ заболевания печени в острой стадии или неясное персистирующее повышение уровня трансаминаз сыворотки крови;

§ сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4(препаратов, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) (таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ- протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

§ сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия с липидоснижающими препаратами, которые могут приводит к возникновению миопатии при их отдельном применении.

Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровней симвастатина в плазме крови. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет никаких доказательств того, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков при применении каждого препарата отдельно. Нэт достаточных данных фармаконаблюдения и фармакокинетики относительно вторых фибратов. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза были ассоциированы с одновременным приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами(≥ 1 г/сутки) ниацина(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокинетическое взаимодействие

Нижет в таблице обобщены рекомендации относительно назначения препаратов взаимодействия(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания", "Особенности применения").

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами, которое ассоциировано с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

Влияние вторых лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие c ингибиторами CYP3A4

Симвастатин является субстратом цитохрома Р450 ЗА4. Мощные ингибиторы цитохрома Р450 3А4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА- редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ- протеазы(например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты(активный метаболит бета- гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Противопоказаны комбинации с итраконазолом, кетаконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ- протеазы(например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом(см. раздел "Противопоказания"). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. С осторожностью следует назначат симвастатин в комбинации со вторыми менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Флуконазол

Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза, связанного с одновременным применением флуконазола и симвастатина.

Циклоспорин

Риск возникновения миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано. Несмотря на то, что данный механизм к конца не изучен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, в первую очередь, частично по причине ингибирования CYP3А4.

Даназол

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано.

Гемфиброзил

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счет ингибирования глюкуронизации. Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться во время одновременного приема системной фузидовой кислоты и статинов. Одновременный прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия(фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) на данное время неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе(включая летальные случаи) в пациентов, которые принимали данную комбинацию. Если применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином следует прекратить в течение лечения фузидовой кислотой.

Амиодарон

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

- Верапамил

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила и симвастатина в дозе 40 мг или 80 мг. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, одновременно принимающих верапамил.

- Дилтиазем

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки в пациентов, одновременно принимающих дилтиазем.

- Амлодипин

Повышенный риск возникновения миопатии наблюдается в пациентов, принимающих одновременно амлодипин и симвастатин. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки в пациентов, одновременно принимающих амлодипин.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

В пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые оказывают умеренно ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно в высоких дозах, может быть повышенный риск развития миопатии.

Ингибиторы белка-переносчика OATP1B1 : симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика OATP1B1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы белка-переносчика OATP1B1, может приводит к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению черточка развития миопатии.

Ниацин(никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симваститина и ниацина(никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах(≥ 1 г/сутки).

Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови препаратов, которые метаболизируются под воздействием CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы после стандартного употребления 250 мл сока в сутки является минимальным(составляет приблизительно 13 % ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА- редуктазы в плазме крови и измеряется площадью под кривой "концентрация-время") и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока значительно увеличивает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА- редуктазы в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута при применении симвастатина.

Колхицин

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется часто проводит клинический мониторинг пациентов, которые принимают эту комбинацию.

Рифампицин

Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, в пациентов, которым проводится длительная терапия рифампицином(например, для лечения туберкулеза), возможна потеря активности симвастатина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику вторых препаратов

Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром Р450 3А4. Поэтому не ожидается, что симвастатин может влиять на концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся посредством цитохрома Р450 3А4.

Пероральные антикоагулянты

В пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения симвастатином, а также достаточно часто ‒ в начале терапии, чтобы убедиться, что не происходит значительного изменения протромбинового времени. Если протромбиновое время достигает стабильного уровня, то далее этот показатель проверяют с интервалами, которые обычно рекомендованы пациентам, которые принимают кумариновые антикоагулянты.

В случае изменения дозирования или прекращения приема симвастатина также необходимо проводит контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени в пациентов, которые не принимали антикоагулянты.

Особенности применения

Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы, может вызвать возникновение миопатии в виде мышечной боли, болезненности или слабости, сопровождающейся повышением активности креатинкиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности вследствие миоглобинурии; очень редко отмечались летальные случаи. Риск возникновения миопатии повышается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА- редуктазы в плазме крови.

Как и при применении вторых ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, риск возникновения миопатии/рабдомиолиза является дозозависимым.

В пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии выше, чем при применении вторых статинов с аналогичной эффективностью относительно снижения холестерина ЛПНП. Поэтому симвастатин в дозе 80 мг следует применять только для пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском возникновения сердечно- сосудистых осложнений, в которых не достигнут лечебный эффект при применении более низких доз, а также если ожидаемые преимущества превосходят потенциальный риск. Для пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, которым необходимо назначение взаимодействующего с симвастатином препарата, следует применять симвастатин в более низкой дозе или назначит альтернативный препарат группы статинов с менее выраженным потенциалом взаимодействия со вторыми препаратами(см. нижет "Меры для снижения черточка возникновения миопатии вследствие взаимодействия с лекарственными препаратами").

Сниженная функция белков-переносчиков

При сниженной функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск развития миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств(например, циклоспорин) или в пациентов, которые являются носителями SLCO1B1(с.521Т > C) генотипа.

В пациентов, которые несут аллель гена SLCO1B1(c.521T > C), который кодирует менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами(80 мг) симвастатина, составляет, в целом, приблизительно 1 %.

Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллеля С(которых отмечают как СС), которые принимают симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-й риск развития миопатии на протяжении года, тогда как такой риск в гетерозиготных носителей аллеля С(В.) составляет 1,5 %.

Соответствующий показатель черточка в пациентов с наиболее распространенным генотипом составляет 0,3 % (см. раздел "Фармакокинетика"). Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. При возможности, прежде чем назначат симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможность развития миопатии в этих пациентов.

Определение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых возможных альтернативных причин для повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни креатинкиназы значительно повышены в начале(более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед началом лечения

Всем пациентам, которые начинают лечение симвастатином или которым повышают дозу симвастатина, следует сообщить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленно обратиться врачу в случае возникновения боли в мышцах неясной этиологии, болезненности или слабости в мышцах.

Следует с осторожностью применять препарат для пациентов с предрасполагающими факторами для возникновения рабдомиолиза. С целью установит исходное начальное значение, уровень креатинкиназы следует определять перед началом лечения в следующих ситуациях:

- пожилой возраст(≥ 65 течение);

- женский пол;

- нарушение функции почек;

- неконтролированный гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышечной системы;

- наличие в анамнезе мышечной токсичности при применении статинов или фибратов;

- злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск при лечении следует сопоставить с потенциальным преимуществом, а также рекомендовано проводит клинический мониторинг. Если в пациента ранее наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение различными препаратами этого класса следует начинать с осторожностью.

Если исходные уровни креатинкиназы значительно повышены(более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует.

Во время лечения

Если в пациента возникают боль, слабость или спазмы во время применения статина, следует проверить уровни креатинкиназы. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки установлено, что эти уровни значительно повышены(более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует прекратить лечение. Если симптомы являются тяжелыми и вызывают ежедневно дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы в 5 раз меньше верхней границы нормы, следует рассмотреть необходимость прекращении лечения. Если есть подозрение на миопатию по каким-либо вторым причинам, лечение следует прекратить.

Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы нормализовались, можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения статина или альтернативного препарата группы статинов в самой низкой дозе и под тщательным контролем.

Чаще миопатия наблюдается в пациентов, которым повышали дозу 80 мг. Рекомендовано периодически проверять уровни креатинкиназы, поскольку это может помочь обнаружить субклинические случаи миопатии. Однако не всегда такой мониторинг может предупредить развитие миопатии.

Лечение симвастатином следует временно прекратить за несколько дней к запланированного обширного хирургического вмешательства, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры для снижения черточка возникновения миопатии вследствие взаимодействия с лекарственными препаратами(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий")

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ- протеазы(например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих препаратов противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении амиодарона, верапамила или дилтиазема с симвастатином в определенных дозах(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следовательно, относительно ингибиторов CYP3A4, применение симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ- протеазы(например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4(препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема данных препаратов(либо рассмотреть вариант применения альтернативного препарата группы статинов). Более того, следует с осторожностью назначат симвастатин в комбинации с некоторыми вторыми менее мощными ингибиторами CYP3A4 : флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). Из-за повышенного черточка развития миопатии и рабдомиолиза не следует превышать суточную дозу 10 мг в пациентов, которые принимают симвастатин в комбинации с фибратами, за исключением фенофибрата(см. раздел "Способ применения и дозы"). Следует с осторожностью применять фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может быть причиной возникновения миопатии.

Симвастатин не следует одновременно применять с фузидовой кислотой. Были сообщения о возникновении рабдомиолиза(включая несколько летальных случаев) в пациентов, которые принимали эту комбинацию(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления любых симптомов как, например, слабости, боли или болезненности в мышцах. Терапию статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача.

Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах, превышающих 20 мг в сутки, с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, которые оказывают умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина и умеренного ингибитора CYP3А4(препараты, которые увеличивают AUC приблизительно в 2-5 раз) может понадобиться коррекция дозы симвастатина. Для некоторых ингибиторов CYP3A4 умеренного действия, например, дилтиазема, рекомендованная максимальная доза симвастатина 20 мг(см. раздел "Способ применения и дозы").

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциированы с одновременным применением ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы и ниацина(никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах(≥ 1 г/сутки); отдельное применение каждого из этих препаратов может послужит причиной возникновения миопатии.

Врачи, рассматривающие вопрос о комбинированной терапии симвастатином и ниацином(никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах(≥ 1 г/сутки) или вторыми препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно проанализировать потенциальные преимущества и черточки, а также тщательно наблюдать за состоянием пациентов относительно появления таких признаков или симптомов, как боль, болезненность или слабость в мышцах, особенно в первые месяцы лечения и при повышении дозы дорогого из препаратов.

Следует с осторожностью проводит лечение пациентов китайской национальности, если симвастатин(особенно в дозе 40 мг или выше) назначат одновременно с ниацином(никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах(≥ 1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск возникновения миопатии при применении статинов является дозозависимым, не рекомендовано назначат пациентам китайской национальности симвастатин в дозе 80 мг одновременно с ниацином(никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах(≥ 1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, повышается ли риск возникновения миопатии во вторых пациентов азиатской расы при применении симвастатина одновременно с ниацином(никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах(≥ 1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин.

Влияние на пекут

В нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, наблюдалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотке крови(более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Уровни трансаминаз, как правило, медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или эго отмены.

Рекомендовано проверять показатели функции печени перед началом лечения и, если клинически показано, в ходе лечения. Пациентам, которым планируется повышение дозы до 80 мг в сутки, следует выполнить дополнительный анализ перед повышением дозы, через 3 месяца после повышения дозы до 80 мг и впоследствии ‒ периодически(например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, в которых повысились уровни сывороточных трансаминаз. В таких пациентов следует немедленно повторит тесты функции печени и впоследствии проводит их более часто.

Если уровни трасаминаз продолжают повышаться, в частности в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и являются стойкими, симвастатин следует отменить. Следует помнить, что уровни аланинаминотрансферазы могут меняться в зависимости вот состояния мышечной системы, поэтому повышение аланинаминотрансферазы и креатинкиназы может указывать на миопатию.

Редко сообщалось о случаях развития летальной и нелетальной печеночной недостаточности, которые регистрировали в пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. Если при лечении симвастатином возникает серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемия или желтуха, следует немедленно прекратить терапию. Если альтернативная этиология не определена, не следует возобновлять применение препарата.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем.

Как и при применении вторых препаратов, снижающих уровни липидов, сообщалось об умеренных(менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышениях активности трансаминаз в сыворотке крови при лечении симвастатином. Такие изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто были временными, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прекращения терапии.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а в некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать повышение уровня сахара в крови, при котором рекомендовано лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения черточка развития сердечно- сосудистых заболеваний статинами, поэтому это не должно быть причиной для прекращения лечения. Есть основания для периодического клинического и биохимического мониторинга гликемии в пациентов группы черточка(глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия), согласно действующим рекомендациям.

Интерстициальное заболевание легких

О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включат диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния(повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если подозревается, что в пациента развилось интерстициальное заболевание легких, лечение статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

При отсутствии дорогого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные в настоящее время данные не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста

Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 течение, которые получали эго во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и холестерина ЛПНП и оказалась такой же, как и для общей популяции. Увеличение частоты побочных эффектов, которые бы проявлялись клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной формой непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Симвастатин противопоказан в период беременности, поскольку безопасность применения препарата беременным не установлена. Контролированные клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. Редко сообщалось о развитии врожденной патологии при внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы. Однако при анализе данных, полученных при последующем наблюдении около 200 беременных, которые применяли симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы в I триместре беременности, установлено, что частота возникновения врожденной патологии была сопоставима с частотой в общей популяции. Наблюдения такого количества беременностей было статистически достаточно, чтобы исключить повышение частоты врожденных аномалий в 2,5 и более раз относительно исходной частоты.

Хотя нет доказательств, что частота врожденной патологии в детей пациенток, которые принимали симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы, отличается вот частоты в общей популяции, лечение матери симвастатином может сопровождаться снижением уровней мевалоната в плода, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения в период беременности препаратов, снижающих уровень липидов, несколько влияет на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин не следует назначат беременным женщинам, планирующим беременность, а также при подозрении беременности. Лечение симвастатином следует приостановить на период беременности или к тому времени, пока не подтвердится отсутствие беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает симвастатин ли и эго метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарственных средств проникает в грудное молоко, а также в связи с большим риском возникновения серьезных побочных реакций женщинам, принимающим симвастатин, следует отказаться вот кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами

Симвастатин не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако при управлении автотранспортом или работе со вторыми механизмами следует принимать во внимание, что в течение периода постмаркетинговых исследований редко сообщалось о возникновении головокружения.

Способ применения и дозы

Диапазон дозирования препарата - вот 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата, при необходимости, следует осуществлять с интервалами не менее 4 недель к достижения максимальной суточной дозы 80 мг, которую следует принимать 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендованная только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, в которых необходимые результаты не достигаются при применении меньших доз, а также когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные черточки(см. раздел "Особенности применения").

Гиперхолестеринемия

Пациенту следует назначит стандартную холестеринснижающую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения симвастатином. Обычно начальная доза составляет 10-20 мг в сутки однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное(более чем на 45 %) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы, при необходимости, следует проводит как указано выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендованная начальная доза симвастатина ‒ 40 мг в сутки однократно вечером. Симвастатин следует применять как дополнение ко второму липидоснижающему лечению(например, аферез ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Сердечно-сосудистая профилактика

Обычно доза симвастатина пациентам с высоким риском развития ишемической болезни сердца(в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20-40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно назначат одновременно с диетой и физкультурой. Подбор дозы, при необходимости, следует проводит как указано выше.

Сопутствующая терапия

Симвастатин эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантом желчных кислот. Применять препарат следует не позже, чем за 2 часа к приема или не ранее, чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.

Для пациентов, применяющих симвастатин одновременно с фибратами, за исключением гемфиброзила(см. раздел "Противопоказания"), или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки. Для пациентов, применяющих с симвастатином одновременно амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирование при почечной недостаточности

В пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозирования. В пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

< 30 мл/мин.) следует внимательно рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе выше

10 мг в сутки и, если такая доза считается необходимой, применять с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Нэт необходимости в коррекции дозы.

Применение детям(10-17 течение)

Детям(мальчики возрастной стадии Таннера II и старше и девушки, в которых как минимум один год есть менструальный цикл) 10-17 течение с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, рекомендованная обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. К началу лечения симвастатином детям следует назначит стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендованные дозы - 10-40 мг в сутки; максимальная рекомендованная доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости вот цели терапии и согласно рекомендациям лечения в педиатрии(см. раздел "Особенности применения"). Подбор дозы следует проводит с интервалами в 4 недели или более.

Опыт применения симвастатина детям препубертатного возраста ограничен.

Дети

Безопасность и эффективность применения симвастатина в детей 10-17 течение с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролированном клиническом исследовании с участием мальчиков возрастной стадии Таннера II и старше, и девушек, в которых как минимум один год есть менструальный цикл. Профиль побочных реакций в пациентов, получавших симвастатин, был в целом аналогичным таковому в пациентов, получавших плацебо. Применение доз, превышающих 40 мг, для этой группы пациентов не исследовали. В этом исследовании не было зарегистрировано влияние симвастатина на рост или половое созревание детей, а также на длительность менструального цикла в девушек(см. раздел "Способ применения и дозы", "Побочные реакции").

Девушек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции во время лечения симвастатином(см. раздел "Противопоказания", "Применение в период беременности или кормления грудью"). В пациентов до 18 течение эффективность и безопасность препарата на протяжении периодов лечения более 48 недель не изучали; отдаленные последствия относительно физического, интеллектуального и мякинного развития неизвестны.

Симвастатин не изучали в пациентов до 10 течение, в детей препубертатного возраста, а также в девочек к наступления менструации.

Передозировка

К настоящего времени известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции

Частота побочных реакций указана как: очень часто(> 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто

( ≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(невозможно установит по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Редко: анемия.

Со стороны психики

Очень редко : бессонница.

Неизвестно: депрессия.

Со стороны нервной системы

Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия.

Очень редко : нарушение памяти.

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения

Неизвестно: интерстициальное заболевание легких(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарного тракта

Редко: гепатит/желтуха.

Очень редко : летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: высыпания, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно- мышечной системы и соединительной ткани

Редко: миопатия(включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности(см. раздел "Особенности применения"), миалгия, мышечные спазмы.

Неизвестно: тендинопатия, иногда осложненная разрывом.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Неизвестно: эректильная дисфункция.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата

Редко: астения.

Редко сообщалось о синдроме гиперчувствительности, который включал следующие состояния: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фоточувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и недомогание.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Редко: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови(аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма- глутамилтранспептидазы) (см. раздел "Особенности применения", "Влияние на пекут"); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней креатинкиназы(см. раздел "Особенности применения").

При применении статинов, в том числе симвастатина, сообщалось о повышении уровней Hba1c и глюкозы сыворотки крови в состоянии натощак.

Были сообщения о нарушениях когнитивной функции(например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми и исчезали после прекращения приема статина.

Очень редко сообщалось об иммунно-опосредованной некротической миопатии(ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с использованием статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение приема статинов; признаками некротизующей миопатии по результатам мышечной биопсии без значительного воспаления; улучшением после терапии иммунодепрессивными средствами.

При приеме некоторых статинов сообщалось о таких дополнительных побочных явлениях:

• расстройства сна, включая ночные кошмары;
• половая дисфункция;
• сахарный диабет: частота появления зависит вот наличия или отсутствия факторов черточка(уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг и по 20 мг

По 10 таблетки в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг

По 15 таблетки в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель/заявитель

Алкалоид АД-Скопье/

Alkaloid AD-Skopje.

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Македония/

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.