Топирамин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТОПІРАМІН

(TOPIRAMIN)

Состав

действующее вещество: топирамат;

1 таблетка содержит топирамату 25 мг, или 100 мг, или 200 мг;

вспомогательные вещества: коповидон, лактозы моногидрат, натрию крохмальгликолят(тип А), магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный;

состав оболочки Опадрі ІІ белая(для дозирования 25 мг) : гидроксипропилметилцелюлоза, титану диоксид(Е 171), полидекстроза, триетилцитрат, полиетиленгликоль;

состав оболочки Опадрі ІІ желтая(для дозирования 100 мг) : спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желт(Е 172);

состав оболочки Опадрі ІІ розовая(для дозирования 200 мг) : спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол, тальк, железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг: белого цвета, круглые, покрытые оболочкой, с отпечатком "Т" с одной стороны и с отпечатком "25" из другого;

таблетки 100 мг: желтого цвета, круглые, покрытые оболочкой, с отпечатком "Т" с одной стороны и с отпечатком "100" из другого;

таблетки 200 мг: темно-розового цвета, круглые, покрытые оболочкой, с отпечатком "Т" с одной стороны и с отпечатком "200" из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противоэпилептические средства. Топірамат. Код АТХ N03A X11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Топірамат принадлежит к классу сульфаматзамищених моносахаридов. Точный механизм, за каким топирамат вызывает противосудорожное и профилактическое действие против мигрени, неизвестный. Электрофизиологичные и биохимические исследования на культурах нейронов выявили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептической эффективностью топирамату.

Топірамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топірамат повышает частоту активации ГАБАА-рецепторів γ-аминобутиратом(ГАБА), а также увеличивает способность ГАБА индуктировать поток ионов хлора в нейроны, что свидетельствует о свойстве топирамату усиливать активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепину. К тому же, топирамат не увеличивает длительность времени, когда ионные каналы являются открытыми, что отличает топирамат от барбитуратов, которые модулируют ГАБАА-рецептори. Топірамат может модулировать бензодіазепін-нечутливий подтип ГАБАА -рецепторив в результате существенных отличий в противоэпилептических свойствах топирамату и бензодиазепинив. Топірамат препятствует способности каинату активировать подтип каинат/АМПК(α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионова кислота) рецепторов глутамата, но не имеет явного влияния на активность N- метил D- аспартата(NMDA) среди подтипа NMDA- рецепторов. Эти эффекты топирамату являются зависимыми от концентрации в плазме крови в пределах от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат подавляет активность некоторых изоферментов карбоангидразы. За выраженностью этот фармакологический эффект топирамату значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламида - известному ингибитору карбоангидразы, потому эта активность топирамату не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичний профиль топирамату, сравнительно с другими противоэпилептическими лекарственными средствами, характеризуется длительным периодом полувыведения из плазмы крови, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками крови и отсутствием клинически значимых активных метаболитив.

Топірамат не является мощным индуктором ферментов, которые метаболизують лекарственные средства, его можно применять независимо от приема еды, рутинный мониторинг концентраций топирамату в плазме крови не нужен. Клинические исследования не показали достоверную связь между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывание.

Топірамат всасывается быстро и эффективно. При пероральном приложении 100 мг топирамату здоровым добровольцам средняя пиковая концентрация в плазме крови(Сmах)

1,5 мкг/мл достигалась в течение 2-3 часов(Тmах). После перорального применения топирамату с радиоактивной меткой и оценки радиоактивности мочи было установлено, что средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14 С-топірамату представляет по меньшей мере 81 %. Еда не имеет клинически важного влияния на биодоступность топирамату.

Распределение.

С белками плазмы крови связывается 13-17 % топирамату. Показано, что участок со слабой способностью связываться из топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови свыше 4 мкг/мл. Объем распределения изменяется обратно пропорционально дозе. После одноразового приема дозы от 100 до 1200 мг значения среднего мнимого объема распределения представляет 0,80-0,55 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она представляет приблизительно 50 % от значений, которые наблюдаются у мужчин, которые связывают с высшим содержанием жировой ткани в организме женщин; данная разница не является клинически важной.

Метаболизм.

У здоровых добровольцев топирамат преимущественно не поддается метаболизму(~ 20 %). Но у пациентов, которые получают сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами с известными свойствами индуктировать ферменты, которые отвечают за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамату повышался до 50 %. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы 6 метаболитив, образованных путем гидроксилирования, гидролизу и глюкуронидации. Каждый из этих метаболитив представлял менее 3 % от общей радиоактивности мочи после применения 14С-топірамату. Исследование двух метаболитив, что сохранили большинство структуры топирамату, выявили, что они имеют небольшую или вовсе не имеют противосудорожного действия.

Выведение.

Основным путем выведения неизмененного топирамату(по меньшей мере 81 % от дозы) и его метаболитив у человека есть почки. Около 66 % дозы 14С-топірамату выделяется в неизмененном виде с мочой в течение 4 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамату 2 разы на сутки средний почечный клиренс представляет около 18 мл/хв и 17 мл/хв соответственно, что свидетельствует о канальцеву реабсорбции топирамату в почках. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, какими топирамат применяли одновременно с пробенецидом и наблюдали существенное повышение почечного клиренса топирамату. После перорального приложения плазменный клиренс препарата представляет 20-30 мл/мин.

Топірамат имеет низкую межсубъектную вариабельнисть концентраций в плазме крови, потому его фармакокинетични свойства являются предсказуемыми. Фармакокинетика топирамату является линейной, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" увеличивается дозопропорцийно после применения доз в диапазоне от 100 мг до 400 мг здоровым добровольцам. У пациентов с нормальной функцией почек равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4-8 дней. Значение Сmax после многократного перорального приложения 100 мг топирамату 2 разы на сутки здоровым добровольцам представляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 разы на сутки средний период полувыведения топирамату из плазмы крови представляет приблизительно 21 час.

Многократное применение топирамату в дозах от 100 до 400 мг 2 разы на сутки одновременно с фенитоином или карбамазепином демонстрирует дозопропорцийне рост концентрации топирамату в плазме крови.

У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамату снижается(СLCR ≤ 70 мл/хв). Как следствие, для заданной дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ожидаются высшие равновесные концентрации топирамату в плазме крови сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с известными нарушениями функций почек может понадобиться больше времени для достижения равновесных концентраций после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек рекомендуется половина от обычной начальной и пидтримуючеи доз.

Топірамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Продленное время гемодиализа может повлечь снижение концентрации топирамату ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожного эффекта. Для избежания быстрых снижений концентрации топирамату в плазме крови во время гемодиализа может нуждаться дополнительная доза. При отборе следует учитывать: 1) длительность диализного периода; 2) скорость клиренса диализной системы, которая используется; 3) значения почечного клиренса топирамату у пациента, который находится на диализе.

У пациентов с нарушениями функций печенки от среднего к тяжелой степени клиренс топирамату снижается в среднем до 26 %. Потому пациентам с нарушениями функции печенки топирамат следует применять с осторожностью.

У пациентов пожилого возраста, которые не имеют заболеваний почек, плазменный клиренс топирамату не изменяется.

Деть(в возрасте до 12 лет).

Фармакокинетика топирамату у детей, как и у взрослых, которым применяют Топірамін в качестве дополнительной терапии, является линейной, с клиренсом, независимым от дозы и с равновесными концентрациями в плазме крови, что повышаются пропорционально до дозы. Однако дети имеют высший уровень клиренса и более короткий период полувыведения. Следовательно, концентрации топирамату в плазме крови для одних и тех же доз в расчете на килограмм массы тела могут быть ниже для детей сравнительно с такими у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, которые индуктируют печеночные ферменты, уменьшают равновесные концентрации топирамату в плазме крови.

Клинические характеристики

Показание

Как монотерапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 6 лет с парциальными нападениями из или без вторично генерализуемых нападений и первично генерализуемых тоніко-клонічних нападений.

Как дополнительная терапия для лечения взрослых и детей в возрасте от 2 лет с парциальными нападениями из или без вторично генерализуемых нападений и первично генерализуемых тоніко-клонічних нападений и лечения нападений, ассоциируемых с синдромом Леннокса-Гасто.

Для профилактики нападений мигрени у взрослых после тщательной оценки возможностей альтернативного лечения. Топірамат не рекомендованный для лечения острых состояний.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если только они не применяют эффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние топирамату на другие противоэпилептические препараты.

Сочетание приема топирамату с лечением другими противоэпилептическими препаратами(фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на значение их равновесных концентраций в плазме крови, за исключением отдельных пациентов, в которых одновременное применение топирамату и фенитоину может повлечь повышение концентрации фенитоину в плазме крови. Это может быть связано с притеснением специфической полиморфной изоформи фермента(CYP2C19). Таким образом, у каждого пациента, который принимает фенитоин и имеет клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоину в плазме крови.

Исследование фармакокинетичних взаимодействий у пациентов, больных эпилепсией, показало, что одновременное применение топирамату в дозах от 100 до 400 мг на сутки из ламотриджином не влияет на равновесные концентрации ламотриджину в плазме крови. Кроме того, не было выявлено изменений в равновесных концентрациях топирамату в плазме крови под время или потом отмены лечения ламотриджином(средняя доза - 327 мг на сутки).

Топірамат подавляет фермент CYP2C19 и может взаимодействовать с другими веществами, какие метаболизуються этим ферментом(например из диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на топирамат.

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамату в плазме крови. Добавление или отмена фенитоину или карбамазепину во время лечения топираматом может нуждаться изменения доз последнего. Дозу следует титровать к достижению необходимого терапевтического эффекта.

Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамату в плазме крови и соответственно не нуждается изменения доз препарата.

Результаты отмеченных взаимодействий приведены в таблице 1.

Таблица 1.

" = 3D отсутствие влияния(изменение ≤15 %);

** = 3D повышение концентрации у отдельных пациентов;

¯ = 3D снижение концентрации в плазме крови;

НД =3D не исследовалась;

ПЕП =3D противоэпилептический препарат.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Дигоксин.

Во время исследований с применением одноразовой дозы площадь под кривой "концентрация - время" дигоксина в плазме крови(AUC) при одновременном приеме топирамату уменьшалась на 12 %. Клиническое значение этого наблюдения не выяснено. При назначении или отмене Топіраміну пациентам, которые принимают дигоксин, особенное внимание необходимо уделять регулярному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, которые подавляют функции ЦНС.

В пределах клинических исследований одновременное применение топирамату с алкоголем или другими веществами, которые подавляют функции ЦНС, не изучали. Не рекомендуется принимать Топірамін вместе с алкоголем или другими препаратами, которые подавляют функции ЦНС.

Зверобой обычен(Hypericum perforatum).

При одновременном применении топирамату и зверобоя обычного существует риск снижения концентрации топирамату в плазме крови и уменьшения его эффективности. Клинические исследования из оценки этого взаимодействия не проводились.

Пероральные контрацептивы.

В фармакокинетичних исследованиях взаимодействия лекарственных средств на здоровых добровольцах, применение топирамату в качестве монотерапии в дозах 50-200 мг на сутки одновременно с комбинированным пероральным контрацептивом(норэтиндрон 1 мг + етинилестрадиол 35 мг) не ассоциировало со статистически значимыми изменениями средних концентраций(AUC) любого из компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании применения топирамату в дозах 200, 400 или 800 мг на сутки в качестве дополнительной терапии к лечению вальпроевой кислотой, у пациентов с эпилепсией наблюдалось существенное дозозависимое снижение эффективности етинилестрадиолу(18 %, 21 % и 30 % соответственно). В обоих исследованиях топирамат(при применении в дозах 50-200 мг на сутки здоровым добровольцам и 200-800 мг на сутки больным эпилепсией) не имел существенного влияния на концентрацию норэтиндрона. Хотя при применении доз 200-800 мг на сутки пациентам с эпилепсией наблюдалось дозозависимое снижение концентрации етинилестрадиолу, при применении доз 50-200 мг на сутки здоровым добровольцам существенного дозозависимого изменения концентрации етинилестрадиолу выявлено не было. Клиническое значение выявленных изменений неизвестно. Следует учитывать риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений у пациенток, которые принимают комбинированные пероральные контрацептивы одновременно с Топіраміном. Следует предупредить пациенток о необходимости сообщать о любых изменениях в длительности и характере кровотечений. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение(до 18 %) AUC лития при одновременном применении топирамату в дозе 200 мг на сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизмененной при одновременном лечении топираматом в дозах 200 мг на сутки, тогда как при применении топирамату в дозах 600 мг на сутки наблюдалось увеличение AUC лития до 26 %. Рекомендуется контролировать концентрацию лития в плазме крови при одновременном приложении из топираматом.

Рисперидон.

Исследования взаимодействия, которые проводили с применением разовых доз с участием здоровых добровольцев и многократных доз с участием пациентов с биполярными расстройствами, показали похожие результаты. При одновременном применении рисперидону в дозах 1-6 мг на сутки из топираматом в дозах 100, 250 и 400 мг на сутки наблюдалось снижение концентраций рисперидону на 16 % и 33 % AUC для дозирований 250 и 400 мг на сутки соответственно. Однако отличия в AUC активного вещества при лечении рисперидоном в качестве монотерапии и комбинированным лечением из топираматом не были статистически значимыми.

Наблюдались минимальные отклонения в фармакокинетике действующего вещества и активных метаболитив(рисперидон и 9-гидроксирисперидон) и не наблюдалось изменений в фармакокинетике 9-гидроксирисперидону. Также не наблюдалось клинически значимых изменений в системной экспозиции активных метаболитив как рисперидону, так и топирамату. После придания топирамату в дозах 250-400 мг на сутки до лечения рисперидоном в дозах 1-6 мг на сутки наблюдалось повышение частоты побочных реакций(90 % и 54 % соответственно). Самыми частыми побочными реакциями после придания топирамату к лечению рисперидоном были: сонливость (27 % и

12 %), парестезии(22 % и 0 %) и тошнота(18 % и 9 % соответственно).

Гідрохлоротіазид.

В исследовании взаимодействию у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций гидрохлоротиазиду(25 мг каждые 24 часы) и топирамату(96 мг каждые 12 часы) при монотерапии и одновременном приложении. Результаты исследования показали, что при одновременном приеме топирамату и гидрохлоротиазиду происходит увеличение Cmax и AUC топирамату на 27 % и 29 % соответственно. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Назначение гидрохлоротиазиду пациентам, которые принимают топирамат, может нуждаться корректировки дозы топирамату. Фармакокінетичні параметры гидрохлоротиазиду не изменялись существенно при сопутствующей терапии топираматом. Клинические лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамату или гидрохлоротиазиду, которое было существеннее при применении топирамату и гидрохлоротиазиду в комбинации.

Метформин.

В исследовании взаимодействию у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций метформину и топирамату в плазме крови при монотерапии метформином и одновременном применении метформину и топирамату. Результаты исследования показали, что средние значения Cmax и AUC0 - 12h метформину увеличивались на 18 % и 25 % соответственно, тогда как среднее значение CL/F уменьшалось на 20 % при применении метформину одновременно с топираматом. Топірамат не влиял на tmax метформину. Клиническое значение влияния топирамату на фармакокинетику метформину неизвестно. При пероральном приложении клиренс топирамату из плазмы крови снижается при одновременном приложении из метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. Клиническое значение влияния метформину на фармакокинетику топирамату неизвестно.

В случаях назначения или отмены топирамату пациентам, которые лечатся метформином, следует регулярно контролировать их диабетический статус.

Піоглітазон.

В исследовании взаимодействию у здоровых добровольцев оценивали фармакокинетику равновесных концентраций топирамату и пиоглитазону в плазме крови при монотерапии пиоглитазоном и одновременном применении пиоглитазону и топирамату. Наблюдалось снижение AUCτ,ss пиоглитазону на 15 % без изменений Cmax, ss. Результат не является статистически значимым. Кроме того, наблюдалось снижение Cmax, ss и AUCτ,ss активного гидроксиметаболиту на 13 % и 16 % соответственно и снижение Cmax, ss и AUCτ,ss активного кетометаболиту на 60 %. Клиническое значение этих результатов не установлено. При одновременном назначении пациентам топирамату и пиоглитазону необходимо регулярно контролировать их диабетический статус.

Глибурид.

В исследовании взаимодействия у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа оценивали фармакокинетику равновесных концентраций глибуриду в дозе 5 мг на сутки при монотерапии и одновременном приложении из топираматом в дозе 150 мг на сутки. Наблюдалось снижение AUC24 глибуриду на 25 % при одновременном приложении из топираматом. Системное влияние активных метаболитив

4-транс-гидроксиглибуриду(М1) и 3-цис-гидроксиглибуриду(М2) снижался на 13 % и 15 % соответственно. Одновременное лечение глибуридом не влияло на равновесные концентрации топирамату.

При одновременном назначении топирамату и глибуриду необходимо регулярно контролировать диабетический статус пациентов.

Другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые содействуют развитию нефролитиаза.

Одновременное применение топирамату и других препаратов, которые содействуют развитию нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологичные изменения, которые приводят к нефролитиазу.

Вальпроєва кислота.

Одновременное применение топирамату вместе с вальпроевой кислотой ассоциирует из гиперамониемию из или без энцефалопатии у пациентов, которые хорошо переносили терапию отмеченными препаратами отдельно. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Отмеченная побочная реакция не связана с фармакокинетичной взаимодействием. Связь развития гиперамониемии с монотерапией топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена.

Сообщалось о случаях гипотермии(снижение температуры тела к < 35 °С) при одновременном применении вальпроевой кислоты и топирамату как одновременно с гиперамониемиею, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, которые применяют топирамат и вальпроеву кислоту одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

Дополнительные исследования фармакокинетичной взаимодействия лекарственных средств.

Для оценки возможных вариантов фармакокинетичной взаимодействия топирамату с другими лекарственными средствами были проведены дополнительные клинические исследования. Изменения в Cmax и AUC в результате взаимодействия приведены в таблице 2. В первой колонке отмечено лекарственное средство, которое применяется во время сопроводительной терапии. Во второй колонке описанные изменения в концентрации лекарственного средства, которое применяется во время сопроводительной терапии, при добавлении топирамату. В третьей колонке(концентрация топирамату) отмечено влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамату.

Таблица 2. Резюме результатов дополнительных клинических исследований фармакокинетичних взаимодействий лекарственных средств.

а выраженное в процентах изменение значения Cmax в плазме крови или AUC сравнительно с монотерапией;

" = 3D отсутствие влияния Cmax и AUC(не больше 15 % от начальных данных);

НД =3D не исследовалась;

* DEA =3D дезацетилдилтиазем, *DEM =3D N- диметилдилтиазем;

b AUC флунаризину выросла на 14 % у пациентов, которые принимали только флунаризин. Рост влияния может быть связано с его накоплением во время достижения состояния равновесных концентраций.

Особенности применения

При необходимости скорой отмены топирамату рекомендованное клиническое наблюдение по состоянию пациента(см. раздел "Способ применения и дозы" для дополнительной информации).

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты нападений или появление новых типов нападений при применении топирамату. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижения концентраций в плазме крови противоэпилептических препаратов, которые применяют одновременно, прогрессом заболевания или парадоксальным эффектом.

Достаточная гидратация является очень важной при применении топирамату для снижения риска развития нефролитиаза. Употребление достаточного количества жидкости к и во время физических нагрузок или влияния высоких температур может уменьшить риск температурозалежних побочных реакций(см. раздел "Побочные реакции").

Олігогідроз.

Сообщалось о случаях олигогидрозу(уменьшение потовыделения) и ангидрозу, ассоциируемые с применением топирамату. Уменьшение потовыделения и гипертермия(повышение температуры тела) могут возникать главным образом у маленьких детей, которые поддаются влиянию высоких температур окружающей среды.

Расстройства настроения/депрессия.

Сообщалось о повышении частоты случаев расстройств настроения и депрессии во время лечения топираматом.

Суицид/суицидальни мысли.

Сообщалось о случаях появления суицидальних мыслей и суицидальной поведения у пациентов, которые лечились противоэпилептическими препаратами за несколькими показаниями. Метаанализ плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал небольшое повышение риску суицидальних мыслей и поведения. Механизм развития этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможность повышения риска в связи с применением топирамату.

Во время двойных слепых контролируемых исследований суицидальни побочные реакции(суицидальни мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства) отмечались в 0,5 % пациентов, которые получали топирамат(46 из 8652 пациентов), и из приблизительно в 3 разы высшей частотой, чем у пациентов, которые получали плацебо(0,2 %; 8 из 4045 пациентов).

Поэтому рекомендовано отслеживать признаки суицидальних мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам(но лицам, которые их присматривают) следует обращаться за консультацией к врачу при первый появлению суицидальних мыслей и поведения.

Нефролитиаз.

Некоторые пациенты, особенно со склонностью к нефролитиазу, могут иметь повышенный риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, почечная боль или боль в стороне. Факторами риска развития нефролитиаза являются образования камней в почках в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предусматривать возникновения камней во время приема топирамату. Кроме того, риск дополнительно повышается у пациентов, которые принимают сопутствующие препараты, которые содействуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек(CLCR ≤ 70 мл/хв) топирамат следует назначать с осторожностью ввиду того, что плазменный и почечный клиренсы топирамату снижены у таких пациентов. Пациентам с известным нарушением функции почек может понадобиться больше времени для достижения состояния равновесных концентраций после приема каждой дозы(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Нарушение функций печенки.

Пациентам с нарушением функции печенки топирамат следует назначать с осторожностью в результате возможности снижения клиренса топирамату.

Острая миопия и вторичная закритокутова глаукома.

При применении топирамату сообщалось о случаях синдрома острой миопии, ассоциируемой со вторичной закритокутовой глаукомой. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения та/або боль в глазу. Офтальмологический обзор может выявить миопию, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемию(покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарним потовыделением, которое вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закритокутовой глаукомы. Как правило, симптомы возникали в течение первого месяца лечения топираматом. В отличие от первичной видкритокутовой глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закритокутова глаукома, связанная с применением топирамату, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает очень быструю отмену топирамату и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии соответствующего лечения может привести к серьезным осложнениям, включая постоянную потерю зрения.

Следует определять, или можно назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Дефекты поля зрения.

У пациентов, которые получали лечение топираматом, наблюдались дефекты поля зрения, которые не зависели от повышенного внутриглазного давления. Во время клинических исследований большинство таких случаев имели оборотный характер и исчезали после прекращения лечения. При появлении визуальных дефектов в любое время в течение терапии следует рассмотреть необходимость отмены препарата.

Метаболический ацидоз.

При применении топирамату может возникать гиперхлоремичний, не связанный с дефицитом анионов метаболический ацидоз(то есть снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормы в случае отсутствия респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови является следствием притеснения топираматом карбоангидразы в почках. В большинстве случаев снижения концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может оказаться в любое время в течение лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, небольшой или умеренный(в среднем на 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг на сутки и близко 6 мг/кг массы тела на сутки при применении детям). В некоторых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня

10 ммоль/л. Некоторые заболевания или мероприятия лечения, которые приводят к развитию ацидоза(например заболевание почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенна диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, которые усиливают влияние топирамату на снижение бикарбонатов.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования почечных камней и потенциально может привести к возникновению остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста. Влияние топирамату на осложнения, связанные с костной тканью, систематически не исследовалось ни у детей, ни у взрослых пациентов.

В зависимости от основного заболевания, при лечении топираматом рекомендуется осуществлять соответствующие исследования, включая уровень бикарбонатов в сыворотке крови. В случае наличия симптомов или признаков(например дыхание Куссмауля, одышка, анорексия, тошнота, блюет, повышенная утомляемость, тахикардия или аритмия), которые указывают на метаболический ацидоз, рекомендуется исследование уровня бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении и прогрессе метаболического ацидоза рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамату(путем снижения дозы).

Пациентам с факторами риска появления метаболического ацидоза топирамат следует назначать с осторожностью.

Нарушение когнитивных функций.

Когнитивные нарушения при эпилепсии предопределены многими факторами и могут быть связаны с основной причиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептическим лечением. В литературных источниках есть сообщение о случаях ухудшения когнитивнх функций у взрослых, которые получали лечение топираматом, что требовали снижение дозы или отмену лечения препаратом. Однако существующие данные исследований влияния топирамату на когнитивные функции у детей являются недостаточными, связь нуждается дальнейшего изучения.

Особенности диеты.

Во время лечения топираматом некоторые пациенты могут терять массу тела, потому рекомендуется контроль массы тела. При уменьшении массы тела во время приема топирамату следует рассмотреть целесообразность пидтримуючеи диеты или усиленного питания.

Вспомогательные вещества.

Таблетки, покрытые оболочкой, содержат лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не применять препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю

Данные реестра беременностей Великой Британии и Североамериканского реестра беременностей и противоэпилептических лекарственных средств(NAAED) указывают на повышенный риск врожденных пороков развития(черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии разных систем организма) у младенцев при монотерапии топираматом под время И триместру беременности. Данные реестра беременностей NAAED указывают на почти в 3 разы высшую частоту случаев возникновения изъянов развития и увеличения частоты случаев рождения детей с малой массой(<2500 граммы) при монотерапии топираматом сравнительно с контрольной группой, которая не принимала противоэпилептические препараты.

Кроме того, данные этих реестров и других исследований указывают на повышение риска тератогенных эффектов при комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами в сравнении с применением топирамату как монотерапии.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендовано использовать адекватные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Экскреция топирамату в грудное молоко человека не изучалась. Ограниченные наблюдения допускают, что топирамат проникает в грудное молоко в значительных количествах. Поскольку большинство лекарственных средств проникают в грудное молоко, необходимо решить вопрос о целесообразности прекращения кормления груддю или прекращения приема препарата, учитывая степень его важности для матери.

Назначение при эпилепсии.

В период беременности топирамат следует назначать лишь после подробного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и возможном влиянии лекарственного средства на плод.

Назначение для профилактики мигрени.

Топірамат противопоказанный для профилактики мигрени у женщин в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, если они не применяют эффективные методы контрацепции(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Топірамат имеет незначительное или умеренное влияние на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами.

Топірамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может повлечь зрительные нарушения та/або размытость зрения. Отмеченные побочные реакции могут быть потенциально опасными для пациентов, которые руководят автомобилем или работают с техникой, особенно в том случае, когда пациент еще не имеет индивидуального опыта применения препарата.

Способ применения и дозы

Лечение рекомендуется начинать с низкой дозы с дальнейшим постепенным подбиранием эффективной дозы. Дозу и уровень ии повышения следует подбирать в зависимости от клинического ответа. Препарат можно принимать независимо от употребления еды.

Контроль концентраций топирамату в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения препаратом. В редких случаях назначения топирамату в качестве дополнительной терапии при лечении фенитоином может нуждаться корректировки дозы фенитоину для достижения оптимального клинического эффекта. Добавление или отмена фенитоину или карбамазепину в качестве дополнительной терапии при лечении топираматом может нуждаться корректировки дозы препарата.

Отмену противоэпилептических препаратов, включительно из топираматом, следует осуществлять постепенно с целью минимизации возможности возникновения нападений или увеличения их частоты независимо от того, или имели пациенты случаи нападений эпилепсии в анамнезе. Во время клинических исследований суточные дозы уменьшали на 50-100 мг с еженедельным интервалом у взрослых, больных эпилепсией, и на 25-50 мг у взрослых, которые принимали топирамат в дозировании до 100 мг на сутки с целью профилактики мигрени. В ходе клинических исследований с участием детей отмену топирамату проводили постепенно, за 2-8 недели.

Монотерапия эпилепсии.

При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту нападений. Если рассуждения безопасности не требуют срочной отмены сопутствующего противоэпилептического препарата, рекомендуется постепенное снижение его дозы на ⅓ каждые 2 недели. При отмене препаратов, которые являются индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамату в крови будут расти. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу препарата можно уменьшить.

Взрослые.

Дозу следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение следует начинать с приема

25 мг на ночь в течение 1 недели с дальнейшим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 25 или 50 мг на сутки(суточную дозу применять в 2 приемы). Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или применить незначительное увеличение дозы.

Рекомендованный уровень начальной целевой дозы топирамату при монотерапии во взрослых - от 100 до 200 мг на сутки, распределенных на 2 приемы. Максимальная рекомендованная доза - 500 мг на сутки, распределенная на 2 приемы. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию топираматом в дозе 1000 мг на сутки. Отмеченные рекомендации относительно дозирования касаются всех взрослых пациентов, включая людей пожилого возраста в случае отсутствия у них заболеваний почек.

Деть(в возрасте от 6 лет).

Дозу для детей следует титровать в зависимости от клинического ответа. Лечение детей в возрасте от 6 лет следует начинать с приема 0,5-1 мг/кг на ночь в течение 1 недели с дальнейшим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 0,5-1 мг/кг на сутки (суточную дозу применять за

2 приемы). Если ребенок не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы или применить менее значительное увеличение дозы.

Рекомендованный уровень начальной целевой дозы топирамату при монотерапии у детей в возрасте от

6 годы представляет 100 мг на сутки в зависимости от клинического ответа(это около 2 мг/кг массы тела на сутки для детей в возрасте от 6 до 16 лет).

Дополнительная терапия эпилепсии(парциальные нападения с наличием или отсутствием вторичного генерализования, первичные генерализованы тоніко-клонічні нападения или нападения, ассоциируемые с синдромом Леннокса-Гасто).

Взрослые.

Лечение начинать с приема 25-50 мг на ночь в течение 1 недели. Были сообщения о применении низших начальных доз, однако их не изучали систематически. В дальнейшем дозу увеличивать с недельным или двухнедельным интервалом на 25-50 мг на сутки(суточную дозу применять за 2 приемы). У некоторых пациентов эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Во время клинических исследований применения топирамату как дополнительной терапии минимальная эффективная доза представляла 200 мг. Обычная суточная доза представляет 200-400 мг на сутки в

2 приемы.

Отмеченные рекомендации относительно дозирования касаются всех взрослых пациентов, включая людей пожилого возраста в случае отсутствия у них заболеваний почек(см. раздел "Особенности применения").

Деть(в возрасте от 2 лет).

Рекомендованная общая суточная доза топирамату как дополнительной терапии представляет приблизительно

5-9 мг/кг массы тела на сутки в 2 приемы. Лечение следует начинать с приема 25 мг(или меньше из расчета 1-3 мг/кг массы тела на сутки) на ночь в течение 1 недели с дальнейшим увеличением с недельным или двухнедельным интервалом на 1-3 мг/кг массы тела на сутки(суточную дозу применять в 2 приемы) до достижения терапевтического эффекта. В ходе клинических исследований изучали дозы до 30 мг/кг массы тела на сутки, которые в целом хорошо переносились.

Мигрень.

Взрослые.

Рекомендованная общая суточная доза топирамату для профилактики нападений мигрени представляет 100 мг, распределенные на 2 приемы. Лечение следует начинать с приема 25 мг вечером в течение 1 недели с дальнейшим увеличением на 25 мг на сутки с интервалом 1 неделю после каждого повышения дозы. Если пациент не переносит такой режим титрования дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы.

У некоторых пациентов клинический ответ достигается при применении 50 мг топирамату на сутки. Во время клинических исследований пациенты получали до 200 мг топирамату на сутки. Такое дозирование может быть эффективным для некоторых пациентов, однако рекомендовано назначать его с осторожностью с целью предупреждения повышения частоты возникновения побочных реакций.

Особенные группы пациентов.

Нарушение функций почек.

Ввиду того, что плазменный и почечный клиренсы топирамату снижены у пациентов с нарушенной функцией почек(CLCR ≤70 мл/хв), таким пациентам топирамат следует назначать с осторожностью. Пациентам с известным нарушением функции почек может понадобиться больше времени для достижения стойкого состояния после приема каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и пидтримуючеи дозы(см. раздел "Фармакологические свойства").

Топірамат удаляется из плазмы крови во время гемодиализа, потому пациентам с последней стадией почечной недостаточности в дни проведения гемодиализа рекомендовано назначать дополнительную дозу препарата, которая представляет приблизительно половину обычной суточной дозы. Дополнительную дозу следует распределить на 2 приемы и применять в начале и по завершению процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализной системы, которая используется(см. раздел "Фармакологические свойства").

Нарушение функции печенки.

Пациентам с нарушениями функций печенки от умеренного к тяжелой степени топирамат следует назначать с осторожностью, принимая во внимание сниженный клиренс топирамату.

Пациенты пожилого возраста.

Для лечения пациентов пожилого возраста корректировки дозы не нужно, если они не имеют нарушений функции почек.

Деть

Монотерапия эпилепсии.

Применять детям в возрасте от 6 лет.

Дополнительная терапия(парциальные нападения из или без вторичного генерализования, первичные генерализованы тоніко-клонічні нападения или нападения, ассоциируемые с синдромом Леннокса-Гасто). Применять детям в возрасте от 2 лет.

Передозировка

Симптомы.

Сообщалось о случаях передозировки топираматом. Признаки и симптомы передозировки топираматом включали судороги, сонливость, нарушение вещания, размытость зрения, диплопию, нарушение мышления, нарушения координации, летаргию, ступор, артериальную гипотензию, боль в животе, ажитацию, головокружение и депрессию. У большинства случаев не было тяжелых клинических последствий, но были зарегистрированы летальные случаи после передозировки с применением комбинации нескольких лекарственных средств, в том числе топирамату.

Передозировка топирамату может повлечь тяжелый метаболический ацидоз(см. "Особенности применения").

Лечение.

При острой передозировке топирамату, если с момента принятия прошло немного время, необходимо сразу промыть желудок или спровоцировать блюет. В ходе исследования in vitro было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости симптоматической терапии пациентам рекомендуется употреблять много жидкость. Эффективным мероприятием выведения топирамату из организма является гемодиализ.

Побочные реакции

Профиль безопасности топирамату оценивали по данным базы данных клинических исследований применения топирамату как дополнительной терапии для лечения первично генерализуемых тоніко-клонічних нападений, парциальных нападений, нападений, ассоциируемых с синдромом Леннокса-Гасто, и как монотерапии для лечения впервые или недавно диагностированной эпилепсии или профилактики мигрени. Большинство побочных реакций были от легкого к умеренной степени тяжести. В нижеприведенной таблице 3 перечислены побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде. За частотой нежелательные реакции классифицированы таким образом: очень часто( ≥ 1/10), часто(≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(≥1/1000 к < 1/100), редко(≥ 1/10000 к <1/1000) и неизвестно(не может быть установлено из доступных данных).

Самыми частыми побочными реакциями с частотой появления > 5 % и большей частотой, чем в группе плацебо, были: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение экспрессивного вещания, бессонницы, нарушения координации движений, нарушения концентрации внимания, головокружения, дизартрия, искажение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезия, сонливость, тремор, диплопия, размытость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздратованисть и уменьшение массы тела.

Таблица 3.

* Побочные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде(спонтанные сообщения). Их частота была высчитана, беря за основу данные клинических исследований

Особенности профиля безопасности у детей.

Побочные реакции, которые наблюдались у детей в ≥ 2 разы чаще, чем у взрослых, : снижение аппетита, повышения аппетита, гиперхлоремичний ацидоз, гипокалиемия, расстройства поведения, агрессия, апатия, первичная бессонница, суицидальни мысли, нарушения концентрации внимания, летаргия, нарушение циркадного ритма сна, плохое качество сна, усиления слезовиделения, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушения поступи.

Нежелательные реакции, которые наблюдались лишь у детей, : эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, блюет, гипертермия, пирексия и неспособность к учебе.

Описание отдельных побочных реакций.

Увеличение риска кровотечений.

Лечение с применением топирамату связано с повышенным риском кровотечений. Сообщения о случаях кровотечений были чаще в группе применения топирамату, чем в группе плацебо. Частота серьезных кровотечений для групп топирамату и плацебо представляла 0,3 % против 0,2 % у взрослых пациентов, и 0,4 % сравнительно с 0 % у детей.

Случаи кровотечений в группе применения топирамату варьировали от реакций средней тяжести(носовое кровотечение, экхимозы и увеличения менструального кровотечения) к опасным для жизни кровотечениям. Пациенты, в которых развивались тяжелые кровотечения, часто имели сопутствующие состояния, которые повышают риск кровотечения, или принимали лекарственные средства, которые вызывают тромбоцитопению(другие противоэпилептические препараты) или влияют на функцию тромбоцитов или коагуляции(например, аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы обратного увлечения серотонину, варфарин или другие антикоагулянты).

Срок пригодности

5 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

Таблетки по 25 мг: по 60 таблетки в флаконах.

Таблетки по 100 мг и по 200 мг: по 100 таблетки в флаконах.

Категория отпуска

За рецептом.

Виробник Фармасайнс Інк /Pharmascience Inc

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue 100, Montreal, Quebec, H4P 2T4, Canada.