Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТАФІНЛАР®

(TAFINLAR®)

Состав

действующее вещество: дабрафениб;

1 капсула содержит 50 мг или 75 мг дабрафенибу(в форме дабрафенибу мезилату);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен; оболочка твердой капсулы : оксид железа красен(Е 172), титану диоксид(Е 171), гипромелоза(E 464), чернило S - 1-17822 или S - 1-17823(шеллак, железа оксид черный(Е 172), пропиленгликоль(Е 1520), аммонию гидроксид(Е 527), спирт бутиловый, спирт изопропиловий).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсула 50 мг - непрозрачная капсула, которая состоит из темно-красного корпуса и темно-красной крышечки; на крышечке капсулы нанесен код GS TEW, на корпусе капсулы нанесено дозирование 50 mg; капсула 75 мг - непрозрачная капсула, которая состоит из темно-розового корпуса и темно-розовой крышечки; на крышечке капсулы нанесен код GS LHF, на корпусе капсулы нанесено дозирование 75 mg.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази.

Код АТХ L01X E23.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дабрафеніб есть сильнодействующим селективным АТФ-конкурентним ингибитором киназ семьи RAF со значениями ІС50(ингибуюча концентрация) 0,65, 0,5 и 1,84 нМ для ферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAF V600D соответственно. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации метаболического пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации в гене BRAF были выявлены с высокой частотой в определенных видах опухолей, включая приблизительно 50 % меланомы. Самой частой мутацией гена BRAF является мутация V600E, следующей за частотой - мутация V600K, которые вместе представляют приблизительно 90 % всех BRAF- мутаций при меланоме. Ряд других мутаций, включая V600D, V600G и V600R, наблюдаются редко.

Дабрафеніб также подавляет ферменты BRAF и CRAF дикого типа со значениями ІС50 3,2 и 5,0 нМ соответственно. Дабрафеніб подавляет рост клеток меланомы с мутацией в гене BRAF V600 in vitro и in vivo.

Дабрафеніб продемонстрировал супрессию сигнального пути фармакодинамичного биомаркера(фосфорилированной ERK), а также притеснение роста BRAF V600- мутированных клеточных линий меланомы in vitro и в экспериментальных моделях на животных.

У субъектов с меланомой, что експресуе V600- мутантный BRAF, применение дабрафенибу приводило к притеснению фосфорилированной ERK в опухоли сравнительно с начальным уровнем.

Определение мутации BRAF. Перед началом приема дабрафенибу необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидований метод исследования. В ходе клинических исследований ІІ и ІІІ фазы скрининг относительно соответствия требованиям включения в исследование требовал проведения основного испытания на наличие мутации BRAF V600 с использованием анализа мутации BRAF, что осуществлялся на имеющихся последних образцах опухоли. Первичная или метастатическая опухоль исследовалась лишь для исследовательского использования(IUO). IUO является методом алеле-специфічної полимеразной цепной реакции(ПЛР), которая проводится на ДНК, экстрагированной из фиксированных в формалине и залитых парафином(FFPE) образцов опухолевой ткани. Анализ был специально разработан для дифференциации между мутациями V600E и V600K. Только субъекты с опухолями, позитивными к мутациям V600E или V600K BRAF, отвечали критериям включения в исследование.

В дальнейшем все образцы опухолей повторно исследовали с помощью валидованого анализа THxID BRAF производства bioMerieux(bMx), что имеет маркировку СИЕ. Анализ THxID BRAF bMx есть алеле-специфічною ПЛР, что проводится на ДНК, экстрагированной из FFPE образцов опухолевой ткани. Анализ был разработан для проявления мутаций V600E и V600K с высокой чувствительностью(до 5 % мутаций в алелях V600E и V600K дикого типа с использованием ДНК из FFPE- ткани). Доклинические и клинические исследования с ретроспективными двунаправленными анализами секвенирования Сенгера показали, что тест также обнаруживает менее распространенную V600D BRAF мутацию и V600E/K601E- мутацию с меньшей чувствительностью. Из образцов из доклинических и клинических исследований(n =3D 876), которые были позитивны к мутации при определении методом THxID BRAF и позже секвеновани с использованием эталонного метода, специфичность анализа представляла 94 %.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Дабрафеніб абсорбируется при пероральном приложении, максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) достигается через 2 часы потом приму дозы. Средняя абсолютная биодоступность перорального дабрафенибу представляет 95 % (90 % ДІ: 81, 110 %). Максимальная концентрация и экспозиция дабрафенибу(Cmax и AUC) увеличивается пропорционально к дозе между 12 и 300 мг после одноразового введения. После дозирования дважды на день увеличения этих параметров не абсолютно пропорциональное. Снижение экспозиции наблюдалось после повторных дозирований, вероятно, через индукцию собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/сутки 1 представляло 0,73. После приема 150 мг дважды на сутки геометрическое среднее Cmax, AUC(0 - t) и концентрация препарата к приему дежурной дозы(C t) представляли 1478 нг/мл, 4341 нг*год/мл и 26 нг/мл соответственно.

Прием дабрафенибу с едой снижал биодоступность(Cmax и AUC снижались на 51 % и 31 % соответственно) и задерживал абсорбцию капсул дабрафенибу сравнительно с приемом натощак.

Распределение. Дабрафеніб связывается с белками плазмы крови на 99,7 %. Объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы представляет 46 л.

Метаболизм. Метаболизм дабрафенибу главным образом опосредствован CYP2C8 и CYP3A4 с образованием гидроксидабрафенибу, который дальше окисляется с помощью CYP3A4 с образованием карбоксидабрафенибу. Карбоксидабрафеніб может быть декарбоксилирован с помощью неферментативного процесса с образованием десметил-дабрафенибу. Карбоксидабрафеніб выделяется с желчью и мочой. Десметилдабрафеніб также может образовываться в кишечнике и повторно всасываться. Десметилдабрафеніб метаболизуеться с помощью CYP3A4 к окислительным метаболитив. Конечный период полувыведения гидроксидабрафенибу отвечает периоду начального соединения и представляет 10 часы, тогда как в карбокси- и десметилметаболитив наблюдается более длительный период полувыведения(21-22 часы). Среднее соотношение AUC метаболиту к начальному соединению после введения повторных доз представляло 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и десметилдабрафенибу соответственно. Исходя из экспозиции, относительной активности и фармакокинетичних особенностей, как гидрокси-, так и десметилдабрафениб, вероятно, делают взнос в клиническую активность дабрафенибу; тогда как активность карбоксидабрафенибу вряд ли является значимой.

Выведение. Конечный период полувыведения после внутривенной микродозы представляет 2,6 часы. Конечный период полувыведения дабрафенибу представляет 8 часы в связи с пролонгированной конечной фазой после перорального приложения. Внутривенный плазменный клиренс представляет 12 л/часами Выведение с фекалиями является основным путем элиминации после перорального приложения, которое представляет 71 % радиоактивной дозы, тогда как выведение с мочой представляет 23 %.

Особенные группы пациентов.

Нарушение функции печенки. Фармакокинетика дабрафенибу исследована в 65 пациентов со слабым нарушением функции печенки(классификация Национального института рака США[NCI]), включенных в клинические исследования с использованием популяционного анализа. Общий клиренс дабрафенибу существенно не отличался у этих субъектов и субъектов с нормальной функцией печенки(4 % разница). Кроме того, слабое нарушение функции печенки значимое не влияет на концентрации метаболитив дабрафенибу в плазме. Дабрафеніб следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью(см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции почек. Влияние слабого или умеренного нарушения функции почек на общий клиренс дабрафенибу было незначительным и не имело клинической значимости. Отсутствующие даны у субъектов с тяжелым нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы").

Возраст. Анализ популяции свидетельствует, что возраст существенно не влияет на фармакокинетику дабрафенибу. Возраст свыше 75 лет был значимым прогностическим фактором плазменных концентраций карбокси- и десметилдабрафенибу с больше на 40 % экспозицией у субъектов ≥ 75 годы в сравнении с субъектами < 75 годы.

Масса тела и пол. Анализ популяции выявил, что пол и масса тела влияют на общий клиренс дабрафенибу; масса тела также влияла на общий объем распределения и распределительный клиренс. Эти фармакокинетични отличия не считались клинически значимыми.

Раса. Недостаточно данные для оценки отличия фармакокинетики дабрафенибу в зависимости от расы пациента.

Педиатрическая популяция. Исследования с целью изучения фармакокинетики дабрафенибу в педиатрической популяции не проводили.

Клинические характеристики

Показание

Дабрафеніб назначается как монотерапия или в комбинации из траметинибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, в клетках которой выявлена мутация BRAF V600.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к дабрафенибу или к любым составляющим лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на дабрафениб. Дабрафеніб является субстратом для ферментов CYP2C8 и CYP3A4, тогда как активные метаболити - гидроксидабрафениб и десметилдабрафениб - являются субстратами CYP3A4. Таким образом, лекарственные средства, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, могут соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафенибу. Когда это возможно, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств одновременно с дабрафенибом. Надо быть осторожными при одновременном применении сильнодействующих ингибиторов(таких как кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир) из дабрафенибом. Следует избегать одновременного применения дабрафенибу с сильнодействующими индукторами(такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой(Hypericum perforatum)) CYP2C8 или CYP3A4.

Комбинированное применение кетоконазолу(ингибитору CYP3A4) в дозе 400 мг один раз на сутки из дабрафенибом в дозе 75 мг два раза на сутки приводило к повышению AUC дабрафенибу на 71 % и повышение Cmax дабрафенибу на 33 % в сравнении с применением дабрафенибу в дозе 75 мг два раза на сутки в виде монотерапии. Комбинированная терапия приводила к повышению AUC гидрокси- и десметилдабрафенибу(на 82 % и 68 % соответственно). Для карбоксидабрафенибу было отмеченное снижение AUC на 16 %.

Одновременное применение гемфиброзилу(ингибитору CYP2C8) в дозе 600 мг два раза на сутки из дабрафенибом в дозе 75 мг два раза на сутки приводило к повышению AUC дабрафенибу на 47 %, но не изменяло Cmax дабрафенибу в сравнении с применением дабрафенибу в дозе 75 мг два раза на сутки в виде монотерапии. Гемфіброзил не имел клинически значимого эффекта на системную экспозицию метаболитив дабрафенибу(≤13 %).

Растворимость дабрафенибу зависит от рН: растворимость снижается при высшем уровне рН. Лекарственные средства, такие как ингибиторы протонного насоса, которые ингибують секрецию соляной кислоты, увеличивая уровень рН в желудке, могут уменьшать растворимость дабрафенибу и снижать его биодоступность. Никаких клинических исследований не проводили, чтобы оценить влияние уровня рН на фармакокинетику дабрафенибу. В связи с теоретическим риском того, что лекарственные средства, которые повышают уровень рН, могут уменьшать пероральную биодоступность и действие дабрафенибу, в случае возможности следует избегать применений лекарственных средств, которые повышают уровень рН в желудке во время лечения дабрафенибом.

Влияние дабрафенибу на другие лекарственные средства. Дабрафеніб является индуктором ферментов и увеличивает синтез ферментов, которые метаболизують лекарственные средства, включая CYP3A4, CYP2Cs и CYP2B6, и может увеличивать синтез транспортеров. Это приводит к снижению уровня лекарственных средств, что метаболизуються этими ферментами, в плазме крови и может влиять на некоторые лекарственные средства, связанные с транспортерами. Снижение концентраций в плазме крови может привести к потере или снижению клинического эффекта этих лекарственных средств. Существует также риск увеличения образования неактивных метаболитив этих лекарственных средств. Ферменты, которые могут быть индуктируемые, включают CYP3A в печенке и кишечнике, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGTs(ферменты, что ингибують глюкурониди). Транспортный белок Pgp также может быть индуктируемый, как и другие транспортеры, например MRP - 2, BCRP и OATP1B1/1B3.

In vitro дабрафениб вызывает дозозависимую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Во время клинического исследования взаимодействия лекарственных средств Cmax и AUC перорального мидазоламу(субстрату CYP3A4) уменьшились на 61 % и 74 % соответственно при одновременном приложении с повторными дозами дабрафенибу.

Применение дабрафенибу в дозе 150 мг 2 разы на сутки и варфарину приводило к уменьшению AUC S - и R- варфарину на 37 % и 33 % в сравнении с применением варфарину в виде монотерапии. Cmax S - и R - варфарину повысилось на 18 % и 19 %.

Ожидается взаимодействие со многими лекарственными средствами, что метаболизуються или активно транспортируются. Если лечение такими препаратами является важным для пациента, а корректировку дозы нелегко осуществить на основе мониторинга эффективности или плазменной концентрации, назначения этих лекарственных средств следует избегать или применять с осторожностью. Считается, что риск поражения печенки после применения парацетамолу является выше у пациентов, которые одновременно получают индукторы ферментов.

Предусматривается, что количество лекарственных средств, которые испытывают влияние, будет большим, хотя степень взаимодействия будет разной. Группы лекарственных средств, которые могут испытывать влияние, включают, но не ограничиваются:

- Аналгетики(например фентанил, метадон)

- Антибиотики(например кларитромицин, доксициклин)

- Противораковые лекарственные средства(например кабазитаксел)

- Антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин (см. раздел "Особенности применения")

- Противоэпилептические лекарственные средства(например карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроева кислота)

- Нейролептики(например галоперидол)

- Блокаторы кальциевых каналов(например дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

- Сердечные гликозиды (например дигоксин (см. раздел "Особенности применения")

- Кортикостероиды(например дексаметазон, метилпреднизолон)

- Противовирусные лекарственные средства для лечения Вич-инфекции(например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, ефавиренц, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)

- Гормональные контрацептивы(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю")

- Снотворные(например диазепам, мидазолам, золпидем)

- Иммунодепрессанты(например циклоспорин, такролимус, сиролимус)

- Статини, что метаболизуються CYP3A4(например аторвастатин, симвастатин).

Возникновение индукции, вероятно, происходит через 3 дни после повторных доз дабрафенибу. После прекращения приема дабрафенибу прекращения индукции происходит постепенно, концентрации чувствительных CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, UDP- глюкуронил трансферази(UGT) и субстратов транспортеров могут увеличиваться, потому необходимо осуществлять мониторинг пациентов относительно токсичности с возможной потребностью в корректировке дозирования этих лекарственных средств.

In vitro дабрафениб способен ингибувати CYP3A4, потому в течение первых нескольких дней лечения возможно транзиторное притеснение CYP3A4.

Влияние дабрафенибу на транспортные системы других веществ. Дабрафеніб есть in vitro ингибитором транспортных полипептидов органических анионов человека(OATP) 1B1(OATP1B1) и OATP1B3. Клиническую значимость этих данных нельзя исключать. Поэтому рекомендуется осторожность при одновременном применении дабрафенибу и субстратов OATB1B1 или OATP1B3, таких как статини.

Хотя дабрафениб и его метаболити, гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и десметилдабрафениб, были ингибиторами транспортеров органических анионов человека (ОАТ) 1 и OAT3 in vitro, риск врачебного взаимодействия является минимальным исходя из клинического влияния. Было также показано, что дабрафениб и десметилдабрафениб является умеренными ингибиторами белка резистентности раку молочной железы (BCRP), однако, основываясь на клиническом влиянии, риск врачебного взаимодействия является минимальным.

Комбинация из траметинибом. Сопутствующее применение повторных доз траметинибу 2 мг один раз на сутки и дабрафенибу 150 мг два раза на сутки не привело к клинически значимым изменениям Cmax и AUC траметинибу или дабрафенибу, поскольку повышения представляли 16 % и 23 % соответственно для Cmax и AUC дабрафенибу. Фармакокінетичні данные указывают на небольшое уменьшение биодоступности траметинибу, что отвечает снижению AUC на 12 %, когда траметиниб применяли в комбинации из дабрафенибом, индуктором CYP3A4.

В случае применения дабрафенибу в комбинации из траметинибом необходимо ознакомиться с рекомендациями, приведенными в разделах "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" инструкций для медицинского применения лекарственных средств дабрафениб и траметиниб, чтобы касаются взаимодействий между лекарственными средствами.

Влияние еды на дабрафениб. Пациентам следует принимать дабрафениб по крайней мере за 1 час до или через 2 часы после приема еды через влияние еды на всасывание дабрафенибу(см. раздел "Фармакокинетика").

Педиатрическая популяция. Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только у взрослых лиц.

Особенности применения

В случае применения дабрафенибу в комбинации из траметинибом следует обратиться к инструкции для медицинского применения траметинибу к началу комбинированного лечения. Кроме того, следует обратиться к инструкции для медицинского применения траметинибу для получения дополнительной информации относительно предупреждений и мер предосторожностей, которые касаются лечения траметинибом.

Определение BRAF V600. Эффективность и безопасность дабрафенибу не была установлена для пациентов с диким типом BRAF злокачественной меланомы, соответственно, дабрафениб не следует применять пациентам с диким типом BRAF злокачественной меланомы(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакодинамика").

Дабрафеніб в комбинации из траметинибом у пациентов, у которых был зарегистрированный прогресс заболевания после предыдущей терапии с применением ингибитора BRAF.

Даны относительно пациентов, которые принимают комбинацию дабрафенибу из траметинибом, у которых был зарегистрированный прогресс заболевания после предыдущей терапии с применением ингибитора BRAF, ограниченные. Эти данные демонстрируют, что у таких пациентов эффективность комбинации будет снижаться(см. раздел "Фармакодинамика"). Поэтому следует взвесить возможность применения других вариантов лечения к использованию этой комбинации в популяции пациентов, которые получили предыдущее лечение с применением ингибитора BRAF. Последовательность применения препаратов после прогресса заболевания после предыдущей терапии с применением ингибитора BRAF, не было установлено.

Траметиніб в комбинации из дабрафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг. Безопасность и эффективность применения комбинации дабрафенибу и траметинибу у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600, которая метастазировала в головной мозг, не оценивали.

Новые злокачественные новообразования. Новые злокачественные новообразования, кожные и некожные, могут возникнуть в случае применения дабрафенибу в виде монотерапии или в комбинации из траметинибом.

Плоскоклеточная карцинома кожи(ПККШ). У пациентов, которые получали дабрафениб, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи(в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешана кератоакантома). Рекомендуется проведение обследования кожи перед началом терапии дабрафенибом и ежемесячно во время лечения и до 6 месяцев после лечения. Мониторинг продолжать в течение 6 месяцев после прекращения терапии дабрафенибом или к началу другой противоопухолевой терапии.

При возникновении ПККШ ее лечение осуществляется хирургическим путем, а лечение дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении любых изменений на коже необходимо немедленно сообщить об этом врачу.

Новая первичная меланома. В ходе клинических исследований сообщалось о новых первичных меланомах. Эти случаи были выявлены в течение первых 5 месяцы терапии, лечили хирургическим удалением и не нуждались коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводят, как это описано выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Некожное вторичное/рецидивное злокачественное образование. Во время исследований in vitro была выявлена парадоксальная активация митогенактивованой протеинкинази(MAP кинази), что наблюдается в клетках из BRAF дикого типа с мутациями RAS под воздействием ингибиторов BRAF. Это может приводить к повышенному риску некожных злокачественных новообразований при приеме дабрафенибу при наличии мутаций RAS. Случаи появления злокачественных новообразований, связанных с RAS, были зарегистрированы как при применении другого ингибитора BRAF(хронический миеломоноцитарний лейкоз и некожная плоскоклеточная карцинома председателя и шеи), так и при применении дабрафенибу в комбинации из MEK- ингибиторами, траметинибом(колоректальный рак, рак поджелудочной железы).

Перед началом приема препарата необходимо провести обследование председателя и шеи пациентов с как минимум визуальным обзором слизистой оболочки полости рта и пальпацией лимфатических узлов, а также осуществить компьютерную томографию(КТ) органов грудной клетки/брюшной полости. Во время лечения обследования пациентов следует осуществлять в соответствии с медицинскими показаниями, что может включать обзор председателя и шеи каждые 3 месяцы и КТ органов грудной клетки/брюшной полости каждые 6 месяцы. Обзор анальной зоны и органов таза(у женщин) рекомендуется к и в конце лечения или в случае клинических показаний к проведению обследования. Клинический анализ крови следует проводить за клиническими показаниями.

После прекращения приема дабрафенибу обследования с целью выявления некожных вторичных/рецидивных злокачественных образований необходимо продолжать в течение 6 месяцев или к началу другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует лечить в соответствии с одобренными клиническими практиками.

Кровоизлияние. У пациентов, которые получали комбинацию дабрафенибу из траметинибом, наблюдались кровотечения, включая значительные кровоизлияния и летальные кровоизлияния(см. раздел "Побочные реакции"). Для получения додаткови информации следует обратиться к инструкции для медицинского применения траметинибу(см. раздел "Особливсті применения").

Нарушение зрения. В клинических испытаниях у пациентов, которые получали дабрафениб в виде монотерапии и в комбинации из траметинибом, были зарегистрированы офтальмологические реакции, ключаючи увеит, иридоциклит и ирит. Во время терапии пациенты должны находиться под регулярным мониторингом на наличие визуальных признаков и симптомов(например, изменения зрения, светобоязни и боли в глазах).

Модификация дозы не нуждается, пока применение эффективных локальных препаратов помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не дает ответ на местную глазную терапию, следует отложить применение дабрафенибу к исчезновению глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень. В случае применения в комбинации из дабрафенибом после диагностирования увеита модификация дозы траметинибу не нуждается.

При применении дабрафенибу в комбинации из траметинибом могут возникнуть отслаивание пигментного эпителия сетчатки и окклюзия вен сетчатки. Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции для медицинского применения траметинибу(см. раздел "Особливсті применения"). В случае применения дабрафенибу в комбинации из траметинибом после диагностирования окклюзии вен сетчатки или отслаивания пигментного эпителия сетчатки модификация дозы дабрафенибу не нуждается.

Гипертермия. Случаи лихорадки были зарегистрированы при применении дабрафенибу в виде монотерапии: у 1 % пациента возникали серьезные явления гипертермии неинфекционного происхождения, которые определялись как лихорадка с тяжелым ознобом, обезвоживанием, гипотензией та/або острой преренальной почечной недостаточностью у пациентов с изначально нормальной исходной функцией почек(см. раздел "Побочные реакции"). Начало серьезной неинфекционной лихорадки наблюдалось, как правило, в течение первого месяца терапии. Пациенты с явлениями серьезной неинфекционной лихорадки хорошо реагировали на прерывание терапии та/або снижение дозы и пидтримуючу терапию.

При применении комбинированной терапии частота и тяжесть гипертермии увеличились. В группе комбинированной терапии исследования MEK115306 гипертермия наблюдалась в 57 % (119/209) пациентов, при этом в 7 % III степени сравнительно с группой дабрафенибу в виде монотерапии, в которой гипертермия наблюдалась у 33 % (69/211) пациентов, при этом в 2 % III степени.

Среди пациентов, которые принимали дабрафениб в комбинации из траметинибом и в которых развилась гипертермия, почти в половины этот симптом впервые возник в течение первого месяца терапии, при этом приблизительно в трети пациентов наблюдались три или больше явления.

Терапию препаратом следует прервать, если у пациента температура ≥ 38,5 ºC. Пациента следует обследовать относительно наличия признаков и симптомов инфекции. Терапию дабрафенибом можно возобновить после исчезновения симптомов лихорадки с соответствующей профилактикой, используя нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, парацетамол. Если лихорадка связана с другими тяжелыми признаками или симптомами, терапию дабрафенибом следует возобновить в сниженной дозе после исчезновения симптомов лихорадки в соответствии с клинической целесообразностью(см. раздел "Способ применения и дозы"). В случае применения в комбинации из дабрафенибом модификация дозы траметинибу не нуждается.

Сокращение фракции выбросов левого желудочка/дисфункция левого желудочка. Были полученные сообщения о том, что дабрафениб в комбинации из траметинибом может сокращать фракцию выбросов левого желудочка(см. раздел "Побочные реакции"). Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции для медицинского применения траметинибу(см. раздел "Особливсті применения"). В случае применения в комбинации из траметинибом модификация дозы дабрафенибу не нуждается.

Удлинение интервала QT. Самые тяжелые случаи удлинения интервала QT > 60 миллисекунды(мсек) наблюдались у 3 % пациентов, которые получали дабрафениб(был зафиксирован один случай QT > 500 мсек среди группы пациентов при оценке безопасности). Лечение дабрафенибом не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями электролитного баланса(в том числе магнию) и синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, которые принимают лекарственные средства, которые способствуют удлинению интервала QT.

Перед началом приема дабрафенибу, через месяц лечения и после каждого изменения его дозы необходимо выполнять электрокардиограмму(ЭКГ) и исследование электролитного баланса(в том числе магнию). Дальнейшее наблюдение необходимо осуществлять в частности за пациентами с тяжелым нарушением функции печенки ежемесячно в течение первых 3 месяцев, а дальше - через каждые 3 месяцы или чаще при наличии клинических показаний. Если корректируемый интервал QT представляет > 500 мсек, начинать прием дабрафенибу не рекомендуется. Если во время лечения корректируемый интервал QT представляет больше 500 мсек, следует временно прервать лечение дабрафенибом, устранить электролитные нарушения(в том числе балансу магния) и достичь контроля сердечных факторов риска удлинения интервала QT(таких как застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии). Не следует повторно инициировать лечения, пока интервала QT не будет менее 500 мсек, и повторное лечение следует начинать с уменьшенной дозы, как описано в таблице 2. Если значение корректируемого интервала QT представляет больше 500 мсек и отличается от начального значения, зарегистрированного перед началом приема препарата больше чем на 60 мсек, прием дабрафенибу следует прекратить навсегда.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность была выявлена в < 1 % пациента, который получал дабрафениб в виде монотерапии, и у ≤ 1 % пациента, который получал дабрафениб в комбинации из траметинибом, и как правило, была связана с гипертермией и обезвоживанием и хорошо отвечала на прекращение лечения и общую пидтримуючу терапию. Были зарегистрированные случаи гранулематозного нефрита(см. раздел "Побочные реакции"). В течение терапии необходимо проверять уровень креатинина в сыворотке крови. При повышении уровней креатинина терапию дабрафенибом можно прервать за клиническими показаниями. Применение дабрафенибу пациентами с почечной недостаточностью(креатинин > 1,5 от верхнего предела нормы) не изучалось, соответственно, в таких случаях препарат следует применять с осторожностью(см. раздел "Фармакокинетика").

Увеит. Сообщалось об офтальмологических реакциях, в том числе увеит и ирит. Следует осуществлять наблюдение по состоянию пациентов относительно появления симптомов офтальмологических реакций(таких как изменение зрения, светобоязнь и боль в глазах) во время терапии.

Явления со стороны печенки. В ходе клинических исследований дабрафенибу в комбинации из траметинибом были отмечены нежелательные явления со стороны печенки(см. раздел "Побочные реакции"). У пациентов, которые получают лечение дабрафенибом в комбинации из траметинибом, рекомендуется проводить измерение показателей функции печенки каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала терапии траметинибом. За клиническими показаниями мониторинг функции печенки может быть продолжен в дальнейшем. Для получения дополнительной информации см. инструкцию для медицинского применения траметинибу.

Панкреатит. Панкреатит был выявлен в < 1 % пациента, который получал дабрафениб. Один из случаев наблюдался в первый день применения и повторился при повторном введении лекарственного средства в сниженной дозе. Следует немедленно провести обследование в случае немотивированной боли в животе, включая определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами при повторном начале терапии дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Тромбоз глубоких вен/легочная эмболия. При применении дабрафенибу в комбинации из траметинибом могут возникнуть легочная эмболия или тромбоз глубоких вен. Если у пациентов развиваются симптомы легочной эмболии или тромбоза глубоких вен, такие как одышка, боль в груди или отек руки или ноги, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае легочной эмболии, которая является угрозой для жизни, следует прекратить применение траметинибу и дабрафенибу.

Влияние других веществ на дабрафениб. Дабрафеніб является субстратом CYP2C8 и CYP3A4. Следует избегать применения сильных индукторов этих ферментов, если это возможно, поскольку эти лекарственные средства могут уменьшать эффективность дабрафенибу(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лекарственные средства, которые повышают уровень рН в желудке, могут уменьшать биодоступность дабрафенибу, тому, если это возможно, их приложения следует избегать(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Влияние дабрафенибу на другие лекарственные средства. Дабрафеніб является индуктором ферментов метаболизма, которые могут привести к потере эффективности многих часто используемых лекарственных средств(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Соответственно, анализ применения лекарственных средств(DUR) очень важен при инициировании лечения дабрафенибом. Следует избегать одновременного применения дабрафенибу с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами некоторых ферментов или транспортеров(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), если мониторинг эффективности и коррекции дозы не является возможным.

Одновременное применение дабрафенибу из варфарином может привести к снижению эффекта варфарину. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного соотношения(МЧС), если дабрафениб применять одновременно с варфарином и при прекращении терапии дабрафенибом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение дабрафенибу с дигоксином может привести к снижению эффективности дигоксина. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг дигоксина(субстрат транспортеру) в случае одновременного применения дабрафенибу и при прекращении терапии дабрафенибом(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности и кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и в течение 4 недель после прекращения применения дабрафенибу и 4 месяцев после приема последней дозы траметинибу в случае применения в комбинации из дабрафенибом. Дабрафеніб может снижать эффективность гормональных контрацептивов, потому необходимо применять альтернативный метод контрацепции, такой как барьерный метод(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Беременность. Нет данных относительно применения дабрафенибу другим беременным женщинам. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность и ембриофетотоксичнисть, включая тератогенные эффекты. Дабрафеніб следует назначать беременным женщинам, только если возможная польза для матери превышает риск для плода. Если пациентка беременеет во время терапии дабрафенибом, ее следует предупредить о потенциальной опасности для плода. При применении в комбинации из траметинибом см. инструкцию для медицинского применения траметинибу(см. раздел "Применения в период беременности и кормления груддю").

Кормление груддю. Неизвестно, или проникает дабрафениб в грудное молоко. Поскольку много лекарственных средств проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск неблагоприятного влияния на младенца в случае грудного выкармливания. Решение о прекращении кормления груддю или прекращении приема дабрафенибу должно основываться на результатах оценки пользы от кормления груддю для ребенка и пользы от приема препарата для матери.

Фертильность. Отсутствующие даны относительно людей. Дабрафеніб может негативно влиять на фертильность мужчин и женщин, поскольку побочные реакций со стороны репродуктивных органов самцов и самок наблюдались у животных. Мужчин следует проинформировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, который может быть необоротным.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дабрафеніб имеет незначительную способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакции дабрафенибу следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задания, которые требуют умственной активности, проворных или когнитивных навыков. Пациентов нужно поинформировать о возможности влияния слабости и проблем с зрением на эти виды деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение дабрафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема дабрафенибу необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидований метод исследования.

Эффективность и безопасность дабрафенибу не была установлена для пациентов с диким типом BRAF злокачественной меланомы, соответственно, дабрафениб не следует применять пациентам с диким типом BRAF злокачественной меланомы(см. разделы "Особливсті применения" и "Фармакологические свойства").

Дозы. Рекомендованная доза дабрафенибу как для использования в виде монотерапии, так и в комбинации из траметинибом представляет 150 мг(две капсулы по 75 мг) дважды на сутки(что отвечает совокупной суточной дозе 300 мг).

При использовании в комбинации из дабрафенибом рекомендованная доза траметинибу представляет 2 мг один раз на сутки.

Длительность лечения. Терапию рекомендуется продолжать, пока имеющаяся польза от лечения для пациента или к появлению недопустимых признаков токсичности(див.таблицю 2).

Пропущенные дозы. Если прием дежурной дозы пропущен, ее можно принять, если интервал между пропущенной и следующей дозой представляет больше 6 часов.

В случае пропуска приема дежурной дозы траметинибу, если дабрафениб применять в комбинации из траметинибом, дозу траметинибу следует принять в случае, если к моменту приема следующей дозы осталось больше 12 часов.

Коррекция дозы. Имеются два вида капсул дабрафенибу ‒ по 50 мг и 75 мг ‒ для эффективного удовлетворения потребностей в коррекции дозы.

Контроль побочных реакций может нуждаться временного прекращения лечения, снижения дозы препарата или окончательного прекращения лечения(см. таблицы 1 и 2).

В случае возникновения плоскоклеточной карциномы кожи(ПККШ) или новой первичной меланомы изменять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Терапию препаратом следует прервать, если у пациента температура ≥ 38,5 ºC. Пациента следует обследовать относительно наличия симптомов инфекции(см. раздел "Особенности применения").

В случае увеита модификация дозы не нуждается, пока применение эффективных локальных препаратов помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не дает ответ на местную глазную терапию, следует отложить применение дабрафенибу к исчезновению глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень(см. раздел "Особенности применения").

Рекомендованные ровные снижения дозы и рекомендации относительно коррекции дозы предоставлены в таблице 1 и таблицы 2 соответственно. Не рекомендуется изменять режим дозирования к дозе, ниже 50 мг дважды на сутки.

Таблица 1. Рекомендованные ровные снижения доз

Таблица 2. Схема коррекции дозы дабрафенибу в зависимости от степени тяжести побочных реакций

В случае эффективного лечения побочных реакций можно рассмотреть возможность повторного повышения дозы теми же шагами дозирования, что и при снижении дозы. Доза не должна превышать 150 мг дважды на сутки.

В случае возникновения токсичных эффектов, связанных с лечением, когда дабрафениб используется в комбинации из траметинибом, следует одновременно уменьшить дозы обоих препаратов или прервать или прекратить терапию. Исключительные ситуации, в которых модификации дозы необходимы только для одного из двух препаратов, обстоятельно описаны ниже и касаются таких заболеваний как гипертермия, увеит, злокачественные некожные новообразования с мутацией RAS, сокращения фракции выбросов левого желудочка, окклюзия вен сетчатки, отслаивания пигментного эпителия сетчатки и интерстициальной болезни легких /пневмонита(связанных главным образом с траметинибом).

Исключения, которые касаются модификации дозы(когда уменьшают дозу только одного из двух препаратов) в случае возникновения отдельных побочных реакций

Пірексія

Когда дабрафениб использовать в виде монотерапии и в комбинации из траметинибом, если температура пациента равняется ≥ 38,5º C, терапию дабрафенибом следует прервать(обратитесь к рекомендациям относительно модификации дозы в таблице 2). Применение траметинибу необходимо продолжить в той же дозе. Кроме того, следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Если эффект жаропонижающих средств является недостаточным, следует взвесить возможность использования пероральных кортикостероидов. Следует оценить состояние пациентов на наличие признаков и симптомов инфекции и, в случае необходимости, начать соответствующую терапию(см. раздел "Особенности применения").

После исчезновения пирексии можно возобновить терапию дабрафенибом с соответствующей жаропонижающей профилактикой как на том же уровне дозы, так и уменьшив дозу на один уровень, если пирексия рецедивуе та/або сопровождается другими серьезными симптомами, включая обезвоживание, гипотензию или почечную недостаточность.

Увеит

В случае увеита модификация дозы не нуждается, пока применение эффективных препаратов местного действия помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не дает ответ на местную глазную терапию, следует отложить применение дабрафенибу к исчезновению глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень(см. раздел "Особенности применения").

Злокачественные некожные новообразования с мутацией RAS

Прежде чем продолжить лечение дабрафенибом у пациентов с некожными злокачественными новообразованиями, которые имеют мутацию RAS, следует взвесить пользу и риски. В случае применения в комбинации из дабрафенибом модификация дозы траметинибу не нуждается.

Сокращение фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) /дисфункция левого желудочка

Для получения рекомендаций относительно модификации дозы траметинибу в случае, когда дабрафениб используется в комбинации из траметинибом, а абсолютное сокращение показателя ФВЛШ представляет > 10 % сравнительно с начальным уровнем, а значение фракции выбросов - ниже институционального нижнего предела нормы(НМН), см. инструкцию для медицинского применения траметинибу(см. раздел "Способ применения и дозы"). В случае применения в комбинации из траметинибом модификация дозы дабрафенибу не нуждается.

Окклюзия вен сетчатки(ОВС) и отслаивания пигментного эпителия сетчатки(ВПЕС )

Для получения рекомендаций относительно модификации дозы траметинибу у пациентов, которые сообщают о возникновении новых нарушений зрения, таких как ухудшение центрального зрения, затуманенное зрение или потеря зрения в любое время применения комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом, см. инструкцию для медицинского применения траметинибу(см. раздел "Способ применения и дозы"). В случае применения в комбинации из траметинибом, модификация дозы дабрафенибу не нуждается для подтвержденным случаев ОВС или ВПЕС .

Интерстициальная болезнь легких(ІХЛ) /пневмонит

Для получения рекомендаций относительно модификации дозы траметинибу у пациентов, которые получают дабрафениб в комбинации из траметинибом, с подозрением на ІХЛ или пневмонит, включая пациентов, в которых развились новые или прогрессируют существующие симптомы со стороны легких, а признаки включают кашель, одышку, гипоксию, плевральное потовыделение или инфильтрат, к получению результатов клинических анализов см. инструкцию для медицинского применения траметинибу(см. раздел "Способ применения и дозы"). Для случаев ІХЛ или пневмониту модификация дозы дабрафенибу не нуждается в случае применения в комбинации из траметинибом.

Пациенты неевропеоидной расы. Безопасность и эффективность дабрафенибу для пациентов неевропеоидной расы не установлена. Данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам возрастом > 65 годы специальная коррекция начальной дозы не нужна.

Нарушение функции почек. Пациентам со слабым или умеренным поражением функции почек коррекция дозы не нужна. Отсутствующие клинические данные относительно пациентов с тяжелым поражением функции почек, потому потенциальную потребность в коррекции дозы определить нельзя(см. раздел "Фармакокинетика"). Дабрафеніб следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым поражением функции почек.

Нарушение функции печенки. Отсутствующие клинические данные относительно пациентов с умеренным или тяжелым поражением функции печенки, потому потенциальную потребность в коррекции дозы определить нельзя(см. раздел "Фармакокинетика"). Метаболизм в печенке и секреция с желчью являются первичными путями выведения дабрафенибу и его метаболитив, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенная экспозиция. Дабрафеніб следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Способ применения. Капсулы следует глотать целыми, запивая стаканом воды. Их не следует разжевывать или разламывать, или смешивать с едой или напитками через химическую нестабильность дабрафенибу.

Рекомендуется принимать дозы дабрафенибу каждый день в то же время, оставляя между дозами интервал, который представляет приблизительно 12 часы. Когда дабрафениб и траметиниб принимать в комбинации, суточную дозу траметинибу следует принимать каждый день в то же время, как утром, так и вечером.

Дабрафеніб следует принимать по меньшей мере за 1 час до или по меньшей мере через 2 часы после еды.

Если после применения дабрафенибу у пациента наблюдается блюет, пациент не должен принимать повторную дозу, а принять следующую запланированную дозу.

Для получения информации относительно способа применения траметинибу в комбинации из дабрафенибом см. инструкцию для медицинского применения траметинибу.

Деть.

Безопасность и эффективность дабрафенибу не была установлена для детей в возрасте до 18 лет. Клинические данные отсутствуют.

Передозировка

Отсутствующее специфическое лечение в случае передозировки дабрафенибом. В случае передозировки пациент должен получать пидтримуючу терапию с соответствующим мониторингом в случае необходимости.

Побочные реакции

Профиль безопасности основывается на данных пяти клинических исследований монотерапии с участием 578 пациенты с меланомой. Самыми частыми побочными реакциями(≥15 %), о которых сообщалось при применении дабрафенибу, были гиперкератоз, головная боль, лихорадка, боль в суставах, слабость, тошнота, папилломы, аллопеция, сыпь и блюет.

Безопасность дабрафенибу в комбинации из траметинибом оценивали в двух исследованиях(MEK115306 и MEK116513), в которых анализ безопасности дабрафенибу в комбинации из траметинибом был проведен в 209 и 350 пациенты соответственно с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, которые получали комбинацию дабрафенибу(150 мг 2 разы на сутки) и траметинибу(2 мг 1 раз в сутки). Самые частые нежелательные реакции(³ 20 %) при применении комбинации дабрафенибу и траметинибу включают такие явления как лихорадка, усталость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, сыпь, боль в суставах, гипертензия, блюет и кашель.

Зарегистрированные побочные реакции отмечены ниже за системно-органными классами MedDRA и частотой. Классификация частоты :

очень часто ³ 1/10

часто ³ 1/100 к < 1/10

нечасто ³ 1/1000 к < 1/100

редко ³ 1/10000 к < 1/1000

неизвестно(нельзя определить на основе имеющихся данных)

Монотерапия дабрафенибом

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях меланомы

Лечение с применением комбинации дабрафенибу и траметинибу

Таблица 4. Нежелательные реакции, которые наблюдались в исследованиях MEK115306(n=3D209) и MEK116513а(n=3D350)

Описание отдельных побочных реакций

Плоскоклеточная карцинома кожи. В 9 % пациентов, которые получали дабрафениб, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы кожи(в том числе случаи, классифицированные как кератоакантома и смешана кератоакантома). Приблизительно 70 % случаи наблюдались в течение первых 12 недели лечение с медианой времени к появлению явления 8 недели. У пациентов, которые получали дабрафениб в комбинации из траметинибом, явления возникли позже, при этом медиана времени к появлению явления представляла 22 недель. 96 % пациентов, в которых развилась плоскоклеточная карцинома кожи, которые получали дабрафениб в виде монотерапии, и все пациенты, которые получали комбинированное лечение, продолжали лечение без корректировки дозы.

Новая первичная меланома. Во время клинических исследований дабрафенибу сообщалось о случаях новых первичных меланом. Эти случаи лечились хирургическим удалением и не нуждались коррекции дозы(см. раздел "Особенности применения").

Некожное злокачественное образование. Активация митогенактивованой протеинкинази(MAP кинази), что наблюдается в клетках из BRAF дикого типа под воздействием ингибиторов BRAF, может приводить к повышенному риску некожных злокачественных новообразований, включая новообразование с мутациями RAS. Случаи появления злокачественных новообразований, связанных с RAS, были зарегистрированы при применении дабрафенибу и комбинации дабрафенибу из траметинибом. Необходимо осуществлять мониторинг пациентов за клиническими показаниями.

Кровоизлияние. У пациентов, которые получали комбинацию дабрафенибу из траметинибом, наблюдались кровотечения, включая значительные кровоизлияния и летальные кровоизлияния. Для дополнительной информации см. инструкцию для медицинского применения траметинибу.

Пролонгация интервала QT. Был зафиксирован один случай QT > 500 мсек среди пациентов при оценке безопасности, и только у 3 % пациентов были зарегистрированы самые тяжелые случаи удлинения интервала QT > 60 мсек.

Снижение фракции выбросов левого желудочка. Снижение фракции выбросов левого желудочка было зарегистрировано у 1 % пациента, который получал дабрафениб в виде монотерапии, и в 6-8 % пациентов, которые получали дабрафениб в комбинации из траметинибом, причем большинство случаев были бессимптомными и оборотными. Пациенты с фракцией выбросов левого желудочка, ниже низшего предела нормы, не были включены в клинические исследования дабрафенибу. Дабрафеніб в комбинации из траметинибом следует с осторожностью использовать у пациентов с заболеваниями, которые могли бы нарушить функцию левого желудочка.

Гипертермия. Случаи лихорадки были зарегистрированы в ходе клинических исследований. У 1 % пациента возникали серьезные явления гипертермии неинфекционного происхождения, которые определялись как лихорадка с тяжелым ознобом, обезвоживанием, гипотензией та/або острой преренальной почечной недостаточностью у пациентов с нормальной начальной функцией почек(см. раздел "Побочные реакции"). Начало серьезной неинфекционной лихорадки наблюдалось, как правило, в течение первого месяца терапии. Пациенты с явлениями серьезной неинфекционной лихорадки хорошо реагировали на прерывание терапии та/або снижение дозы и пидтримуючу терапию(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Артралгия. Случаи артралгии наблюдались очень часто в ходе клинических исследований дабрафенибу(25 %), хотя в основном они были 1 и 2 степени тяжести, а о 3 степени тяжести сообщалось нечасто(<1 %), случаев 4 степени тяжести не наблюдалось.

Гіпофосфатемія. Случаи гипофосфатемии были зарегистрированы в ходе клинических исследований с применением дабрафенибу в виде монотерапии(7 %) и дабрафенибу в комбинации из траметинибом(3-4 %). Следует отметить, что приблизительно половина из этих случаев при применении дабрафенибу в виде монотерапии(4 %) и ≤1 % при применении дабрафенибу в комбинации из траметинибом имели 3 степень тяжести.

Панкреатит. Случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, которые получали дабрафениб в виде монотерапии и в комбинации из траметинибом. Следует немедленно провести обследование в случае немотивированной боли в животе, включая определение уровней амилазы и липазы в крови. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами при повторном начале терапии дабрафенибом после эпизода панкреатита(см. раздел "Особенности применения").

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность, вызванная азотемией, связанной с гипертермией, или гранулематозным нефритом, возникала нечасто; однако отсутствующие исследования применения дабрафенибу пациентам с почечной недостаточностью(креатинин > 1,5 от верхнего предела нормы). В таких случаях препарат следует применять с осторожностью(см. раздел "Особенности применения").

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Из общего количества пациентов, которые участвовали в клинических исследованиях дабрафенибу(N =3D 578), 22 % были в возрасте от 65 лет, 6 % в возрасте от 75 лет. Сравнительно с младшими пациентами(<65), больше пациенты ³ 65 годы имело побочные реакции, которые привели к снижению дозы исследуемого лекарственного средства(22 % сравнительно с 12 %) или прерывания терапии(39 % сравнительно с 27 %). Кроме того, у пациентов пожилого возраста наблюдалось больше серьезные побочные реакции сравнительно с младшими пациентами(41 % сравнительно с 22 %). Никаких общих отличий эффективности не было выявлено.

В исследованиях MEK115306(n=3D209) и MEK116513(n=3D350) изучали применение дабрафенибу в комбинации из траметинибом у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, возраст 56 пациентов(27 %) и 77 пациентов(22 %) соответственно представлял ≥ 65 годы, а 11 пациенты(5 %) и 21 пациента(6 %) соответственно - ≥ 75 годы. В обоих исследованиях количество пациентов возрастом < 65 годы и пациентов возрастом ≥ 65 годы, в которых развились нежелательные явления, была похожей. Сравнительно с пациентами в возрасте < 65 годы пациенты в возрасте ≥ 65 лет были более склонны к развитию серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению применения лекарственного средства, уменьшения дозы и прерывания лечения.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в темном и сухом месте в оригинальной упаковке и не удалять поглотитель влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Белые непрозрачные флаконы из полиэтилена высокой плотности с крышками пропилена, которые имеют защиту от открытия детьми, по 120 капсулы в флаконе. Каждый флакон содержит поглотитель влаги из силикагеля.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Производитель для упаковки и выпуска серии :

" Глаксо Веллком С. А"., Испания/

«Glaxo Wellcome S.A.», Spain.

Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности

" Глаксо Веллком С. А"., Авеніда де Екстремадура 3, 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Испания/

«Glaxo Wellcome S.A.», Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.