Теваграстим

Инструкция по применению

ТеваГрастим

(TevaGrastimâ)

Состав

действующее вещество: филграстим;

1 предварительно наполненный шприц(0,5 мл раствора) содержит филграстиму 30 млн МО(300 мкг);

1 предварительно наполненный шприц(0,8 мл раствора) содержит филграстиму 48 млн МО(480 мкг);

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, полисорбат 80, натрию гидроксид, сорбит(Е 420), вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор бесцветный и прозрачный.

Фармакотерапевтична группа. Колонієстимулюючі факторы. Філграстим.

Код АТХ L03A A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Человеческий гранулоцитарный колонiєстимулюючий фактор(Г-КСФ) − это глiкопротеїн, что регулирует образование функцiонально активных нейтрофiлiв i их выход в кровь iз кiсткового мозга.

ТеваГрастим, что мiстить рекомбiнантний Г-КСФ(филграстим), значительно збiльшує число нейтрофiлiв в периферичнiй кровi уже в першi 24 часы пiсля введение iз небольшим збiльшенням числа моноцитiв. Фiлграстим производится по технологии рекомбiнантної ДНК с помощью Е.соli(К802). У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенiєю ТеваГрастим может вызывать незначительное збiльшення циркулирующих еозинофiлiв и базофiлiв сравнительно с исходным уровнем; в некоторых из этих больных наблюдалась эозинофилия или базофилия к началу лечения. ТеваГрастим дозозависимый увеличивает число нейтрофiлiв при использовании рекомендованных доз. Нейтрофилы, которые производятся в ответ на применение филграстиму, демонстрируют нормальную или пiдвищену функциональную активность, которая подтверждается анализами хемотаксичной и фагоцитарной функций. Потом закiнчення лiкування филграстимом число нейтрофiлiв в периферичнiй крови снижается на 50 % в течение 1-2 днiв i возвращается до нормального уровня в течение 1-7 днiв.

Філграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть i тривалiсть нейтропенiї и фебрильной нейтропенiї у больных, якi проходят хiмiотерапiю цитостатиками. Лiкування филграстимом значительно уменьшает длительность фебрильной нейтропенiї, потребность в антибiотикотерапiї и госпiталiзацiї потом iндукцiйної хiмiотерапiї при остром мiєлолейкозi или миелоаблативний терапии с дальнейшей пересадкой костного мозга. Влиянию препарата на частоту лихорадки и iнфекцiйних осложнений выявлено не было. Препарат не уменьшает длительность лихорадки у больных, якi проходят миелоаблативну терапию с дальнейшей пересадкой костного мозга.

Применение филграстиму как самостiйно, так i пiсля химиотерапии мобiлiзує вихiд гемопоетичних ствольных клiтин в периферический кровообiг. Аутологiчну трансплантацiю периферических ствольных клiтин кровi(ПСКК) проводят пiсля высокодозовой цитотоксической терапiї или замiсть трансплантацiї кiсткового мозга, или как дополнение к ней. Инфузия ПСКК убыстряет возобновление кроветворения, уменьшая длительность риску геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

В сравнении с аллогенной трансплантацией костного мозга, применения аллогенных ПСКК, мобилизованных с помощью филграстиму, выявило у реципиентов более ускоренное возобновление кроветворения, которое привело к значительному сокращению времени возобновления количества тромбоцитов.

Ретроспективное европейское исследование, которое оценивало использование Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острыми формами лейкоза, выявило повышенный риск реакций "трансплантат против хозяина", а также повышенный риск связанной с лечением смертности и общей смертности у больных, которые принимали Г-КСФ. Другое ретроспективное международное исследование пациентов с острой и хронической формами миелоидного лейкоза не выявило повышенного риска реакций "трансплантат против хозяина", а также связанной с лечением смертности и общей смертности у больных. Метаанализ исследований аллогенных трансплантатов, включая 9 проспективных рандомизированных исследований, 8 ретроспективные исследования и одно исследование "случай-контроль", не выявил влияния препарата на риск острой или хронической реакции "трансплантат против хозяина" или связанных с лечением случаев ранней смерти.

Назначение здоровым донорам ТеваГрастиму по 10 мкг/кг массы тела/сутки подкожно ежедневно в течение 4-5 дней обычно дает возможность при проведении 2 лейкаферезов получить количество ПСКК, которое равняется 4×106 CD34+-клітин/кг массы тела реципиента.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией(урожденной, периодической или идиопатической) ТеваГрастим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, уменьшает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.

Назначение ТеваГрастиму пациентам с Вич-инфекцией дает возможность поддерживать нормальный уровень нейтрофилов, который способствует планомерному проведению противовирусной та/або миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.

Как и другие гемопоетични факторы роста, ТеваГрастим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Эффективность и безопасность ТеваГрастиму была оценена в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях фазы ІІІ рака груди, легких и неходжкинской лимфомы. Не было значимой разницы между ТеваГрастимом и референтным препаратом относительно длительности тяжелой нейтропении и частоты фебрильной нейтропении.

Фармакокинетика.

Рандомизированные, слепые, одиндозовые, перекрестные клинические исследования за участием
196 здоровые добровольцы продемонстрировали сопоставимость фармакокинетичного профиля ТеваГрастиму и референтого препарату при подкожном или внутривенном приложении.

Как при подкожном, так и при внутривенном введении препарата элиминация ТеваГрастиму происходит по правилам кинетики 1-го порядка.

Среднее значение периода полувыведения ТеваГрастиму из сыворотки крови представляет около 3,5 часа, клиренс равняется 0,6 мл/хв/кг. При длительном применении ТеваГрастиму(до 28 дней) потом аутологичной трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции и увеличения периода полувыведения.

При внутривенном и подкожном введении ТеваГрастиму наблюдается позитивная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз ТеваГрастиму его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Объем распределения представляет около 150 мл/кг.

У онкобольных фармакокинетичний профиль ТеваГрастиму был сопоставим с таким референтного препарата при одноразовом и повторном подкожном приложении.

Клинические характеристики

Показание

· Сокращение длительности нейтропении и уменьшения частоты фебрильной нейтропении у больных, которые получают цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний(за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластичного синдрома).

· Сокращение длительности нейтропении у больных, которые получают миелоаблативну терапию с дальнейшей трансплантацией костного мозга, с высоким риском пролонгированной тяжелой нейтропении.

· Мобилизация периферических стволовых клеток крови(ПСКК).

· Долговременная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и длительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой урожденной, периодической или идиопатической нейтропенией(абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов ≤ 0,5×109/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.

· Уменьшение риску бактериальных инфекций при стойкой нейтропении(абсолютное количество нейтрофилов не больше 1,0×109/л) у пациентов с развернутой стадией Вич-инфекции в случае неэффективности других средств контроля нейтропении.

Противопоказание

ТеваГрастим противопоказанный лицам с известной гиперчувствительностью к гранулоцитарному колониестимулюючего фактору человека или другим компонентам ТеваГрастиму.

Особенные меры безопасности

Утилизацию остатков неиспользованного препарата необходимо проводить согласно национальным требованиям. На шприцы без устройства для безопасного введения не нужно одевать колпачок на уже использованную иглу. Использованные шприцы складывают в контейнер с крепкими стенками и держат его в недоступном для детей месте. Заполненный контейнер уничтожают согласно национальным требованиям. Запрещается выбрасывать использованные шприцы в мусорное ведро.

У шприцев с устройством для безопасного введения защитный пристрийпопереджуе возможность нанесения ранений после использования, потому не нуждается никаких особенных мероприятий утилизации. Шприцы с устройством для безопасного введения уничтожают согласно национальным требованиям.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Безопасность и эффективность введения филграстиму в один и тот же день с миелосупрессивными цитотоксическими препаратами не установлены. Через чувствительность миелоидних клеток, которые делятся быстро, к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии назначать филграстим меньше чем за 24 часы до или раньше, чем через 24 часы после введения этих препаратов не рекомендуется. При одновременном назначении филграстиму и 5-фторурацилу тяжесть нейтропении может увеличиться.

Возможное взаимодействие с другими гемопоетичними факторами роста и цитокинами не изучалась в клинических исследованиях.

Учитывая тот факт, что литий стимулирует выход нейтрофилов, возможное усиление действия филграстиму при комбинированном приложении. Хотя исследования такого взаимодействия не проводились, не существует доказательств вредного влияния этого взаимодействия.

Особенности применения

Не следует назначать ТеваГрастим для увеличения дозирования цитотоксической химиотерапии сверх установленных пределов.

Не следует назначать ТеваГрастим пациентам с тяжелой формой врожденной нейтропении(синдром Koстмана) с цитогенетическими нарушениями.

Больные с злокачественными миелоидними опухолями

Рост злокачественных клеток

Філграстим может вызывать рост миелоидних клеток in vitro. Аналогичные эффекты возможны и для некоторых немиелоидних клеток in vitro.

Безопасность и эффективность применения филграстиму больным с миелодиспластичним синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены. ТеваГрастим не рекомендуется к применению при этих заболеваниях. Особенное внимание нужно обращать на дифференциальную диагностику бластного криза при хроническом миелолейкозе и острого миелолейкоза.

Безопасность и эффективность применения филграстиму больным со вторичным острым миелолейкозом исследованы недостаточно, потому назначать им лекарственное средство ТеваГрастим следует с осторожностью.

Не установлены безопасность и эффективность применения филграстиму при de novo остром миелолейкозе у больных, в возрасте до 55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов(t(8;21), t(15;17) и inv(16)).

Другие меры безопасности

Больным с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, которые получают непрерывное лечение препаратом ТеваГрастим в течение больше 6 месяцев, показанный контроль плотности костного вещества.

Сообщалось о редких нежелательных реакциях со стороны легких, в частности интерстициальную пневмонию, при применении Г-КСФ. Риск может быть выше у пациентов, которые недавно имели легочный инфильтрат или пневмонию. При лечении филграстимом возможное развитие респираторного дистрес-синдрому взрослых(РДСД), первыми признаками которого могут быть кашель, лихорадка и одышка, в сочетании с легочным инфильтратом, который оказывается рентгенологически, и расстройств функции дыхания. В этом случае следует отменить ТеваГрастим и назначить необходимое лечение.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Сообщалось о случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров после применения гранулоцитарного колониестимулюючего фактора человека, это состояние сопровождалось гипотонией, гипоальбуминемией, отеком и загустеванием крови. Состояние пациентов, в которых выявлены признаки синдрома повышенной проницаемости капилляров, необходимо тщательным образом контролировать и обеспечить им стандартное симптоматическое лечение, которое может включать интенсивную терапию.

Онкологические больные

Лейкоцитоз

В менее чем 5 % больных, которые получали ТеваГрастим в дозах свыше 0,3 МО(3 мкг/кг на сутки), число лейкоцитов увеличивалось до 100×109/л и больше. Любых побочных явлений, которые непосредственно были связаны с таким лейкоцитозом, не описано. Учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом ТеваГрастим нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов после прохождения лечения превысит ожидаемый минимум 50×109/л, препарат ТеваГрастим следует немедленно отменить. Однако если филграстим применяется для мобилизации ПСКК, препарат отменяют или снижают дозу при превышении количества лейкоцитов 70×109/л.

Риск, связанный с высокодозовой химиотерапией

Особенную осторожность следует обнаруживать при лечении больных, которые получают высокодозовую химиотерапию, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов обнаруживали более выраженную токсичность, приводя к развитию сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций.

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, предопределенным миелосупрессивной химиотерапией. В результате возможности применения высших доз химиопрепаратов(например, полные дозы в соответствии с схемами) больной может поддаваться высшему риску развития тромбоцитопении и анемии, потому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и гематокрит. С особенной осторожностью следует применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, которые могут повлечь тяжелую тромбоцитопению.

Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстиму, уменьшает выраженность и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Другие меры безопасности

Действие филграстиму у больных со значительно сниженным количеством миелоидних клеток-предшественников не изучалось. Препарат увеличивает количество нейтрофилов путем влияния, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с незначительным количеством клеток-предшественников(например, в тех кто поддавался интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень увеличения количества нейтрофилов может быть снижена.

Сообщалось о развитии реакции "трансплантат против хозяина"(ТПХ) с летальными последствиями у больных, которые применяли гранулоцитарный колониестимулюючий фактор потом

аллогенной трансплантации костного мозга.

Сообщалось о повышенной гемопоетичну активности костного мозга в ответ на лечение гранулоцитарным колониестимулюючим фактором, что проявлялась во временно позитивных результатах сканирования костей. Это следует учитывать при интерпретации результатов сканирования костей.

Больные, которые проходят мобилизацию периферических стволовых клеток крови(ПСКК)

Мобилизация

Проспективное рандомизированное сравнение двух рекомендованных методов мобилизации(лишь филграстим или в комбинации с миелосупрессивной терапией) на одной и той же популяции больных не проводилось. Индивидуальные особенности больных в разных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34+-клітин утруждают непосредственное сравнение результатов этих исследований. Поэтому оптимальный метод рекомендовать трудно. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от цели лечения больного.

До назначения цитотоксических средств

У больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации ПСКК до рекомендованного минимального уровня(2,0×106 CD34+-клітин/кг) или ускорения нормализации количества тромбоцитов.

Некоторые цитостатики имеют особенную токсичность относительно клеток-предшественников гемопоэза и могут негативно влиять на их мобилизацию. Такие препараты, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались в течение длительного времени до попыток мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалану, карбоплатину или кармустину совместимо с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особенное внимание следует обратить на количество стволовых клеток, активированных у таких больных к высокодозовой химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями являются недостаточными, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, которые не требуют применения клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных периферических стволовых клеток крови

Оценивая количество ПСКК, мобилизованных у больных с помощью филграстиму, следует уделить особенное внимание метода количественного определения. Результаты протокового цитометрического анализа количества CD34+-клітин отличаются в зависимости от конкретной методики, потому следует с осторожностью относиться к рекомендациям из их количества, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Скорость нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии зависит от количества введенных в реинфузию CD34+-клітин. Рекомендованное минимальное количество ПСКК представляет 2,0×106 CD34+-клітин/кг. Количество клеток-предшественников, больше этого значения, судя по всему, сопровождается более быстрой нормализацией, тогда как количество, меньше указанной, более медленной нормализацией состава крови.

Здоровые доноры, которые проходят мобилизацию ПСКК

Мобилизация ПСКК не обеспечивает прямую клиническую пользу для здоровых доноров и должна рассматриваться лишь как аллогенная трансплантация стволовых клеток.

Мобилизация ПСКК может проводиться у доноров лишь в случае соответствия обычным клиническим и лабораторным критериям донорства клеток-предшественников гемопоэза, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных болезней.

Безопасность и эффективность применения филграстиму здоровым донорам в возрасте до 16 лет или свыше 60 лет не оценивались.

Транзиторная тромбоцитопения(количество тромбоцитов менее 100×109/л) после применения филграстиму и проведения лейкафереза наблюдается в 35 % доноров. Кроме того, были зарегистрированы 2 случаи тромбоцитопении менее 50×109/л после проведения процедуры лейкафереза.

При необходимости проведения больше чем одного лейкафереза особенное внимание нужно обращать на доноров, в которых количество тромбоцитов к лейкаферезу представляет менее 100×109/л.

Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75×109/л при назначении антикоагулянтов и известных нарушениях гемостазу.

Препарат следует отменить или дозу препарата уменьшить, если количество лейкоцитов больше 70×109/л.

За донорами, которые принимали филграстим для мобилизации ПСКК, нужно наблюдать к нормализации гематологических показателей.

У доноров, которые получают Г-КСФ, наблюдались временные цитогенетические нарушения. Значимость этих изменений относительно развития злокачественных гематологических опухолей неизвестна. Долгосрочный надзор по состоянию здоровья таких доноров длится. Кроме того, не исключенный риск стимуляции злокачественного миелоидного клонам. Центрам аферезу рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение за донорами ПСКК в течение по крайней мере 10 годы для обеспечения дальнейшего сбора данных относительно безопасности применения препарата.

Распространены, но обычно асимптоматичные случаи спленомегалии и одиночные случаи разрыва селезенки были зафиксированы у здоровых доноров и пациентов, которые применяли Г-КСФ. Несколько случаев разрыва селезенки были смертельными. В связи с этим у таких пациентов рекомендуется контролировать размеры селезенки(пальпация, УЗД). Следует иметь в виду возможность разрыва селезенки при жалобах на боль в верхней левой части живота или в левом плече.

В постмаркетинговый период сообщалось о редких легочных побочных реакциях(кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтрат в легких, диспноэ и гипоксия) у здоровых доноров. В случае подозрения на легочные побочные реакции или их подтверждении лечения филграстимом необходимо прекратить и назначить соответствующее лечение.

Реципиенты аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммунологическому взаимодействию аллогенных ПСКК и реципиента свойственный больший риск развития острой реакции "трансплантат против хозяина" сравнительно с трансплантацией костного мозга.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией(ТХН)

Исследование состава крови

Необходимо тщательным образом контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у больного оказывается тромбоцитопения(количество тромбоцитов стабильно ниже за 100000/мм3), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Возможны и другие изменения формулы крови, в том числе анемия и временное увеличение количества миелоидних клеток-предшественников, которые требуют ее тщательного контроля.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластичний синдром

Особенную осторожность следует обнаруживать в случае диагностики тяжелых хронических нейтропений. Необходимо дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластична анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. К началу лечения следует провести полный клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

В клинических исследованиях лишь у небольшого количества(3 %) больных с тяжелой хронической нейтропенией, которые получали филграстим, наблюдались миелодиспластичний синдром(МДС) или лейкоз. Мієлодиспластичний синдром и лейкоз являются обычными осложнениями данного заболевания; их связь с лечением филграстимом не определена. В около 12 % больных с исходной нормальной цитогенетикой при повторных исследованиях оказались аномалии, в том числе моносомия 7. Если у больных из ТХН появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательным образом оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии миелодиспластичного синдрома(МДС) или лейкоза препарат ТеваГрастим следует отменить. На сегодня не установлено, или способствует длительное лечение филграстимом развития цитогенетических аномалий, МДС и лейкозу у больных с тяжелой хронической нейтропенией. Таким больным рекомендуется регулярно(приблизительно каждые 12 месяцы) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Иные случаи

Следует исключить такие причины временной нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом. Во время клинических исследований в 31 % больных с тяжелой нейтропенией при пальпации оказывалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема оказывается вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение селезенки; трем процентам больных была нужная спленэктомия. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно, для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно осуществить пальпацию живота.

У незначительного количества больных оказывались гематурия та/або протеинурия, для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата новорожденным и больным с аутоимунной нейтропенией не установлены.

Вич-инфекция

Исследование клеток крови

Следует тщательным образом контролировать количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро оказывается лечебный эффект и количество нейтрофилов значительно увеличивается. Рекомендуется проводить контроль количества нейтрофилов в первые 2-3 дни лечения филграстимом ежедневно, потом - в первые две недели лечения не реже 2 раз на неделю и во время пидтримуючего лечения - по меньшей мере один раз на неделю или на 2 недели.

Если доза 30 млн МО(300 мкг) на сутки вводится пациенту не ежедневно, спустя некоторое время начинаются сильные колебания количества нейтрофилов. Для определения уменьшения количеству нейтрофилов или действительного минимального их уровня рекомендуется брать для анализа образцы крови пациента непосредственно перед введением дежурной дозы препарата.

Риск в связи с высокодозовой миелосупрессивной терапией

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, предопределенным миелосупрессивной химиотерапией. В результате возможности применения вместе с филграстимом большего количества химиопрепаратов или их высоких доз, больной может поддаваться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, в связи с чем рекомендуется регулярно определять количество клеток крови(см. выше).

Инфекции и злокачественные заболевания, которые вызывают миелосупресию

Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга возбудителями оппортунистичных инфекций(такими как бактерии группы Mycobacterium avium) или опухолями(лимфома). Таким больным, кроме назначения филграстиму, следует применять специфическое лечение. Влияние филграстиму на нейтропению, вызванную инфекционными возбудителями или злокачественными опухолями костного мозга, исследованный недостаточно.

Больные с серповидноклеточной анемией

Даны о кризисах серпообразных клеток при применении филграстиму для лечения больных с серповидноклеточной анемией, иногда даже смертельные. Поэтому больным с серповидноклеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью и только после тщательного сравнения преимуществ и рисков от его использования.

Другое

1 мл раствора ТеваГрастим содержит 50 мг сорбита. Больным с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не рекомендовано применять препарат.

1 предварительно наполненный шприц ТеваГрастиму содержит менее чем 1 ммоль(23 мг) натрию, то есть практически свободный от натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Нет адекватных данных относительно применения филграстиму беременным. Существуют сообщения о прохождении филграстиму через плацентный барьер. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Філграстим не следует применять в период беременности, кроме жизненно необходимых случаев.

Кормление груддю. Неизвестно, или проникает ТеваГрастим в грудное молоко человека. Поэтому не рекомендуется применение препарата в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Філграстим имеет минимальное или среднее влияние на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациент чувствует усталость, рекомендуется быть пристальным во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение должно проходить в сотрудничестве с онкологическим центром, который имеет необходимое диагностическое оборудование, и специалистами по достаточному опыту работы в сфере гематологии и лечения с применением гранулоцитарного колониестимулюючего фактора человека. Процедуры мобилизации и аферезу клеток должны проводить специалисты с достаточным опытом работы в этой отрасли и при наличии адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Препарат ТеваГрастим при необходимости разводят 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы для инфузий.

Разведение к конечной концентрации меньше чем 0,2 млн МО(2 мкг) /мл не рекомендуется ни при каких условиях.

Раствор должен быть визуально проверен перед применением. Только прозрачный раствор без видимых частиц может быть использован.

Если ТеваГрастим разводится к концентрации менее 1,5 млн МО(15 мкг) /мл, для предотвращения адсорбции необходимо добавлять сывороточный альбумин человека в таком количестве, чтобы конечная концентрация представляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы ТеваГрастиму менее 30 млн МО(300 мкг) к конечному объему раствора 20 мл следует прибавить 0,2 мл 20 % раствора альбумина человека.

ТеваГрастим не содержит консервантов. Поэтому через возможный риск микробной контаминации шприцы с препаратом предназначены только для одноразового приложения.

Разведен 5 % раствором глюкозы ТеваГрастим совместимый со стеклом и рядом пластмасс, в том числе с поливинилхлоридом(ПВХ), полиолефином(спивполимер полипропилену и полиэтилену) и полипропиленом.

Химическая и физическая стабильность разведенного раствора для инфузий - 24 часы при температуре от 2 до 8 °С. С микробиологической точки зрения, препарат следует применять немедленно. Если препарат не был введен сразу после разведения, время и условия хранения до использования являются ответственностью пользователя и обычно представляют не больше 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, если только разведение не было проведено в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Случайное одноразовое замораживание шприцев не влияет на стабильность ТеваГрастиму.

Обычная цитотоксическая химиотерапия

Рекомендованная доза ТеваГрастиму составляет 0,5 млн МО(5 мкг) /кг массы тела один раз на сутки. Первую дозу следует вводить не раньше чем через 24 часы после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Препарат ТеваГрастим можно вводить путем ежедневных подкожных инъекций или ежедневных коротких(30-минутных) внутривенных инфузий на 5 % растворе глюкозы. Желательнее является подкожный путь введения, поскольку даны из клинических испытаний одиндозового приложения о том, что при внутривенном введении длительность эффекта филграстиму может уменьшаться. Клиническая релевантнисть этих данных относительно многодозового применения нез' яcована. Путь введения зависит от индивидуальных клинических данных пациента. В рандомизированных клинических исследованиях подкожно вводили дозу 23 млн МО(230 мкг) /м2/сутки(4,0-8,4 мкг/кг массы тела на сутки).

Профиль беспечности и эффективности филграстиму одинаков для взрослых и детей, которые проходят курс цитотоксической химиотерапии.

Для подкожного введения:

1a 1b

2a 2b

Шприц без устройства для безопасного введения и предотвращения ранений

иглой или повторного использования(рис. 1а, 1b)

Шприц с устройством для безопасного введения и предотвращения

ранений иглой или повторного использования(рис. 2а, 2b)

3 4

Подавляющие участки тела для подкожного введения(рис. 3, 4)

5

6 7

Подкожное введение препарата(рис. 5-7)

1. Продезінфікуйте место введения салфеткой, смоченной в спиртовом растворе. Зажмите участок кожи между большим и указательным пальцами, не сжимая ее(рис. 5).

2. Введите иглу на всю длину в кожу(рис. 6 для введения шприца без защитного устройства; рис. 7 для введения шприца с защитным устройством).

3. Слегка потяните на себя поршень шприца, чтобы проверить, или при введении не проколот кровеносный сосуд. В случае, если вы заметили кровь в шприце, вытяните иглу и введите ее повторно в другой участок кожи.

Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время.

Для избежания боли лучше за все ежедневно менять место введения.

Шприцы без устройства для безопасного введения

Вводить препарат необходимо медленно и равномерно, зажав кожу между пальцами.

После введения препарата, сначала вытягивают иглу, а потом отпускают кожу.

Для каждой следующей инъекции используют отдельный шприц. Запрещается повторное введение ТеваГрастиму, что остался в шприце.

8

Шприцы с устройством для безопасного введения

Вводить препарат необходимо медленно и равномерно, зажав кожу между пальцами, к полному введению дозы и остановке движения поршня шприца.

Запрещается прикладывать чрезмерную силу при нажатии на поршень.

После введения препарата, вытягивают иглу, продолжая нажимать пальцем на поршень, а потом отпускают кожу(рис. 8).

После того как палец снимут из поршня, защитное устройство шприца быстро опустится на иглу, чтобы закрыть ее.

Для каждой следующей инъекции используют отдельный шприц. Запрещается повторное введение ТеваГрастиму, что остался в шприце.

Препарат ТеваГрастим вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не превысит ожидаемый минимум и не достигнет диапазона нормальных значений. У больных, которые получают цитотоксическую химиотерапию по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозу, длительность терапии представляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза длительность применения препарата ТеваГрастим может увеличиться до 38 дней. Длительность лечения препаратом ТеваГрастим зависит от типа, доз и схемы цитотоксической химиотерапии, которую применяют.

Обычно временное увеличение количества нейтрофилов наблюдается через 1-2 дни после начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию лекарственным средством ТеваГрастим до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемого минимума и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечения преждевременно, к изменению количества нейтрофилов.

Мієлоаблативна терапия с дальнейшей трансплантацией костного мозга

Рекомендованная начальная доза составляет 1,0 млн МО(10 мкг) /кг массы тела на сутки путем 30-минутной или непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии.

Для внутривенной и подкожной инфузии препарат ТеваГрастим разводят 20 мл 5 % раствора глюкозы.

Первую дозу ТеваГрастиму следует вводить не раньше чем через 24 часы после проведения цитотоксической химиотерапии и не позже чем через 24 часы после трансплантации костного мозга.

После максимального снижения количества нейтрофилов суточная доза корректируется в зависимости от изменения количества нейтрофилов(см. табл. 1)

Таблица 1.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови

Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов, которые получают миелосупрессивную или миелоаблативну терапию с дальнейшей аутологичной трансплантацией ПСКК

Для мобилизации периферических стволовых клеток крови(ПСКК) рекомендованная доза представляет 1,0 млн МО(10 мкг) /кг на сутки в виде непрерывной 24-часовой подкожной инфузии или путем подкожной инъекции 1 раз в сутки в течение 5-7 дней подряд. Для инфузии лекарственное средство ТеваГрастим разводят 20 мл 5 % раствора глюкозы. Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза назначения препарата ТеваГрастим в той же дозе необходимо продолжать к завершающему лейкаферезу.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендованная доза представляет 0,5 млн МО(5 мкг) /кг на сутки путем ежедневных подкожных инъекций, начиная с первого дня по завершению химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не изменится и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода роста количества нейтрофилов из менее 0,5×109/л до больше 5,0×109/л. Больным, которые не получали интенсивную химиотерапию, иногда достаточно лишь одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови(ПСКК) у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК

Рекомендованная доза - 1,0 млн МО(10 мкг) /кг на сутки подкожно в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня до 6-го дня с целью получения 4×106 CD34+-клітин/кг массы тела реципиента.

Тяжелая хроническая нейтропения(ТХН)

Урожденная нейтропения

ТеваГрастим назначают в начальной дозе 1,2 млн МО(12 мкг) /кг на сутки путем подкожной инъекции одноразово или за несколько введений.

Идиопатическая или периодическая нейтропения

ТеваГрастим назначают в начальной дозе 0,5 млн МО(5 мкг) /кг на сутки подкожно одноразово или за несколько введений.

Коррекция дозы

Препарат ТеваГрастим вводят ежедневно путем подкожной инъекции к достижению стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5×109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов нужно длительное ежедневное введение препарата. Через 1 или 2 недели лечение начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое, в зависимости от эффекта терапии. Дальше каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5×109/л до 10×109/л. Больным с тяжелыми инфекциями можно использовать схему с более быстрым увеличением дозы. В клинических исследованиях 97 % пациенты дали полный ответ после введения дозы
≤ 2,4 млн МО(24 мкг) /кг на сутки. Безопасность применения филграстиму при длительном лечении больных из ТХН дозами, выше, чем 2,4 млн МО(24 мкг) /кг на сутки, не установленная.

Пациенты с Вич-инфекцией

Для возобновления количества нейтрофилов

Рекомендованная начальная доза представляет 0,1 млн МО(1 мкг) /кг на сутки ежедневно путем одноразовой подкожной инъекции с увеличением дозы максимально до 0,4 млн МО(4 мкг) /кг на сутки до нормализации количества нейтрофилов(больше 2,0×109/л). В клинических исследованиях больше 90 % пациентов ответило на это дозирование, достигнув возобновления количества нейтрофилов в среднем за 2 сутки.

Незначительному количеству пациентов(менее 10 %) хватило дозы до 0,1 млн МО(1 мкг) /кг на сутки для возобновления количества нейтрофилов.

Для поддержания нормального количества нейтрофилов

После устранения нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МО(300 мкг) на сутки подкожно через день. На дальше может быть нужна индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента для поддержания количества нейтрофилов больше 2,0×109/л. В клинических исследованиях доза 30 млн МО(300 мкг) на сутки с 1 по 7 день была достаточной для поддержания количества нейтрофилов больше 2,0×109/л со средней частотой введения 3 разы на неделю. Иногда для поддержания количества нейтрофилов больше 2,0×109/л нужно длительное применение препарата.

Применение детям с тяжелой хронической нейтропенией(ТХН) и онкологическими заболеваниями

65 % пациенты, которые участвовали в программе клинических исследований лечения ТХН, были в возрасте до 18 лет. Эффективность лечения была очевидна для этой возрастной группы, которая включала большинство пациентов с урожденной нейтропенией. Не было разницы в профилях безопасности для детей, которые лечились от тяжелой хронической нейтропении.

Клинические исследования продемонстрировали одинаковую эффективность и безопасность филграстиму для взрослых и детей, которые получали цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендации относительно дозирования для детей такие же, как и для взрослых, которые получают миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Применение больным пожилого возраста

Клинические исследования ТеваГрастиму включали небольшое количество пациентов пожилого возраста, но специальных исследований применения этой группе больных не проводилось, таким образом, специфических рекомендаций относительно дозирования сделать невозможно.

Применение больным с нарушением функции почек или печенки

Больные с тяжелыми нарушениями функции почек или печенки не нуждаются коррекции дозы, поскольку исследования продемонстрировали, что их фармакокинетични и фармакодинамични показатели подобны таким у здоровых добровольцев.

Деть

Данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность лечения ТеваГрастимом идентичны как для взрослых, так и для детей, которые получают цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендованная доза для детей и взрослых, которые получают миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинаковая.

Передозировка

О случаях передозировки ТеваГрастимом не сообщалось, потому действие препарата при передозировке не установлено. Потом отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 % в течение 1-2 дней и потом возвращается к норме в течение
1-7 дни.

Побочные реакции

В клинических исследованиях участвовал 541 онкологический больной и 188 здоровые добровольцы, которым применяли ТеваГрастим. Профиль безопасности ТеваГрастиму в этих клинических исследованиях отвечал референтному препарату.

После применения гранулоцитарного колониестимулюючего фактора у онкобольных, которые проходили химиотерапию, и здоровых доноров, которые проходили мобилизацию ПСКК, наблюдались нераспространенные случаи(от ≥ 1/1000 к < 1/100) синдрома повышенной проницаемости капилляров, которые могут представлять угрозу жизни в случае отсутствия своевременного лечения.

На основе опубликованной информации сообщалось о побочных реакциях с частотой:

очень распространены: > 1/10

распространены: > 1/100, < 1/10

нераспространены: > 1/1000, < 1/100

редкие: > 1/10000, < 1/1000

очень редкие: < 1/10000;

неизвестная частота - нельзя оценить из имеющихся данных

В каждой подгруппе за частотой побочные реакции размещены в порядке уменьшения серьезности.

У онкологических больных

В клинических исследованиях самой частой побочной реакцией, которая наблюдалась при применении филграстиму в рекомендованных дозах, был от легкого или умеренного(в 10 % пациентов) к тяжелому(у 3 % пациентов) костно-мышечная боль, которая в большинстве случаев устранялась обычными аналгетиками. Реже побочные явления включали расстройства мочеиспускания(главным образом, слабую или умеренную дизурию).

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, филграстим не увеличивал частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, что с одинаковой частотой отмечались у больных, которые получали филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, блюет, аллопецию, диарею, утомляемость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожные сыпи, боль за грудиной, общую слабость, боль в горле, запоры и неопределенную боль.

При лечении филграстимом в рекомендованных дозах наблюдалось оборотное, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентраций лактатдегидрогенази, щелочной фосфатазы, мочевой кислоты и g- глутамилтрансферази в сыворотке соответственно в 50 %, 35 %, 25 % и 10 % больных.

Изредка возможно временное снижение артериального давления, которое не нуждается лечения.

Сообщалось о развитии реакции "трансплантат против хозяина"(ТПХ) с летальными последствиями у больных, которые применяли гранулоцитарный колониестимулюючий фактор потом

аллогенной трансплантации костного мозга.

Иногда у больных, которые получали высокодозовую химиотерапию с дальнейшей аутологичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, включая вено-окклюзионную болезнь и нарушение водного обмена. Их связи с применением филграстиму установлено не было.

В одиночных случаях у больных, которые получали филграстим, наблюдался кожный васкулит, механизм которого не выяснен.

Отмечались случаи синдрома Світа(острый фебрильний нейтрофильный дерматоз). В этих случаях связок с применением филграстиму неизвестен, поскольку значительная их часть наблюдалась у больных лейкозом, а синдром Світа характерен для этого заболевания.

В отдельных случаях наблюдалось обострение ревматоидного артрита.

Сообщалось о псевдоподагре у онкобольных, которые получали филграстим.

Сообщалось о редких побочных реакциях со стороны легких, включая интерстициальную пневмонию, отек легких, легочный инфильтрат, который иногда приводил к дыхательной недостаточности или дистрес-синдрому взрослых, которые могут иметь летальное следствие.

Реакции аллергического типа, включая анафилаксию, кожную сыпь, крапивницу, ангиоедему, диспноэ и артериальную гипотензию, наблюдались в начале или при дальнейшем применении препарата. Таких реакций было больше после внутривенного применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов, который свидетельствует о причинно-следственной связи. Необходимо отменить применение препарата пациентам, в которых появились серьезные аллергические реакции.

Сообщалось об одиночных случаях кризиса серпообразных эритроцитов у пациентов с заболеванием серпообразных эритроцитов.

Таблица 2.

У здоровых доноров при мобилизации периферических стволовых клеток крови(ПСКК)

У здоровых доноров ПСКК нежелательные реакции на филграстим чаще всего оказывались слабой или умеренно выраженной болью в костях и мышцах. У 41 % донора наблюдался лейкоцитоз(больше 50×109/л), а в 35 % - после введения филграстиму и проведения лейкафереза оказывалась преходящая тромбоцитопения(количество тромбоцитов менее 100×109/л).

У отдельных здоровых доноров, которые получали филграстим, наблюдалось клинически бессимптомное транзиторное небольшое увеличение концентраций щелочной фосфатазы, лактатдегидрогенази, аспартат-аминотрансферази и мочевой кислоты.

Очень редко наблюдались симптомы обострения артрита и тяжелые аллергические реакции. Сообщалось о головной боли у здоровых доноров ПСКК, вероятно связанный с применением филграстиму.

В очень редких случаях у здоровых доноров ПСКК и пациентов, которые получали гранулоцитарный колониестимулюючий фактор, происходил разрыв селезенки. Было зафиксировано распространенное, но в целом бессимптомное возникновение спленомегалии.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о побочных реакциях со стороны дыхательной системы у здоровых доноров(кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтрация легких, диспноэ, гипоксия).

Таблица 3.

У больных из ТХН

Побочные эффекты, связанные с лечением филграстимом тяжелой хронической нейтропении, имеют тенденцию к уменьшению их частоты со временем. Самой частой побочной реакцией, которую приписывают филграстиму, является боль в костях и общая костно-мышечная боль.

Другие побочные явления включают увеличение селезенки, которое у небольшого количества больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению.

Описаны головная боль и диарея вскоре после начала лечения филграстимом меньше чем в 10 % больных. Также были отмечены анемия и носовые кровотечения.

Наблюдалось преходящее и клинически бессимптомное увеличение сывороточных концентраций мочевой кислоты, лактатдегидрогенази и щелочной фосфатазы, а также преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.

Побочные явления, возможно связанные с лечением филграстимом, которые отмечались меньше чем в 2 % больных из ТХН, включали реакции в месте инъекции, головную боль, увеличение печенки, боль в суставах, аллопецию, остеопороз и сыпи.

При длительной терапии в 2 % больных на ТХН наблюдали кожный васкулит, а очень редко - протеинурию/гематурию.

Таблица 4.

У ВИЧ-инфицированных

Клиническими исследованиями установлено, что единственной нежелательной реакцией, которую можно отнести на счет филграстиму, является боль в костях и мышцах, как правило, слабый или умеренный. Частота симптомов приблизительно такова же, как у онкологических больных.

Меньше чем у 3 % пациентов, которые лечились филграстимом, отмечалось небольшое или среднее увеличение селезенки благоприятным клиническим ходом; гиперспленизма, как и спленэктомии, не было ни у кого из больных. Поскольку при Вич-инфекции и СПИДЕ селезенка обычно бывает увеличенная, связь этого явления с приемом филграстиму остается незъясованим.

Таблица 5.

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров, которые наблюдались преимущественно у онкобольных, больных с сепсисом, которые применяли полихимиотерапию или аферез.

Срок пригодности. в 2,5 году.

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке.

Несовместимость.

ТеваГрастим не следует разводить растворами хлориду натрия.

ТеваГрастим не следует смешивать с другими препаратами, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и рядом пластмасс.

Упаковка. По 0,5 мл(30 млн МО) или по 0,8 мл(48 млн МО) в стеклянном шприце одноразового использования с перманентно присоединенной иглой и защитным колпачком, из или без устройства для безопасного введения и предотвращения ранений иглой или повторного использования.

1 шприц в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

Тева Фарма Б.В.

Тева Фармацевтікал Індастріз Лтд.

Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.

Ул. Элле Хурвіц 18, Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.