Такни

Инструкция по применению

для медицинского применения препарата

ТАКНІ

(TACNI)

Состав

действующее вещество: такролимус;

1 капсула содержит такролимусу 0,5 мг, 1 мг, 5 мг;

вспомогательные вещества: повидон, натрию кроскармелоза, лактоза безводная, магнию стеарат;

оболочка капсул по 0,5 мг: желатин, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172);

оболочка капсул по 1 мг: желатин, титану диоксид(Е 171);

оболочка капсул по 5 мг: желатин, титану диоксид(Е 171), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Фармакотерапевтична группа. Ингибитор кальциневрину. Такролімус. Код АТХ L04A D02.

Клинические характеристики.

Показание

Профилактика отторжения при алотрансплантации печенки, нырок или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к такролимусу(или других макролидов) или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Способ применения и дозы

Терапия лекарственным средством Такні требует тщательного контроля персонала, который владеет соответствующей квалификацией и имеет в распоряжении соответствующее оборудование. Это лекарственное средство могут назначать и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии, которая проводится, только врачи, которые имеют опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Случайная, неумышленная или неконтролируемая замена врачебной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимусу является опасной. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми отличиями в системном влиянии такролимусу. Пациенты должны придерживаться режима применения одной врачебной формы такролимусу с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения во врачебной форме или режиме применения должны происходить только под тщательным надзором специалиста по трансплантации(см. разделы "Особенности применения", "Побочные эффекты"). После перевода на любую другую альтернативную врачебную форму необходимо контролировать концентрацию такролимусу в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержки системной экспозиции такролимусу на адекватном уровне.

Общая информация.

Дозирование лекарственного средства Такні следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, при применении данных мониторинга уровня такролимусу в крови(см. ниже рекомендации относительно определения минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос относительно необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Лекарственное средство Такні можно применять внутривенно и перорально, дозирование можно начинать с перорального приема. В целом применение можно начинать с перорального приема, если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

В начальном послеоперационном периоде лекарственное средство Такні обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу лекарственного средства Такні можно изменять в зависимости от избранной иммуносупрессивной терапии.

Способ применения.

Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу препарата на два приема(например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после исключения их из блистерной упаковки. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью(лучше - водой). Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать натощак или по крайней мере за 1 час до или через 2-3 часы после еды.

Не отмечено заметного влияния еды на абсорбцию препарата у пациентов с пересаженной почкой.

Длительность лечения.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, длительность терапии неограничена.

Трансплантация печенки.

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Лечение такролимусом необходимо начинать с дозы 0,1-0,2 мг/кг/сутки, распределив ее на два приема(например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать приблизительно через 12 часы после окончания операции.

Если состояние пациента не позволяет пероральный прием препарата, проводится внутривенная терапия в дозе 0,01-0,05 мг/кг/сутки путем непрерывного 24-часового вливания.

Профилактика отторжения трансплантата - деть.

Начальная доза препарата представляет 0,3 мг/кг/сутки в два приема(например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет применять препарат перорально, проводят первичную внутривенную терапию такролимусом в дозе 0,05 мг/кг/сутки путем непрерывного 24-часового вливания.

Підтримуюча терапия у взрослых и детей

Во время пидтримуючеи терапии дозу такролимусу, как правило, снижают. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус как монотерапию. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимусу, потому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения применяют высшие дозы такролимусу вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если наблюдаются признаки токсичности, может возникнуть потребность в снижении дозы такролимусу.

При переводе пациентов на терапию такролимусом рекомендуются те же начальные пероральные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.

При переводе пациентов из терапии циклоспорином на лекарственное средство Такні см. информацию ниже "Особенные популяции", "Конверсия(переход) из циклоспорина на такролимус".

Трансплантация почек.

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Терапию такролимусом начинают с дозы 0,2-0,3 мг/кг/сутки, распределив ее на два приема(например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 24 часов после окончания операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принять дозу перорально, проводят первичную внутривенную терапию такролимусом в дозировании 0,05-0,1 мг/кг/сутки путем непрерывного 24-часового вливания.

Профилактика отторжения трансплантата - деть.

Терапию такролимусом начинают с дозы 0,3 мг/кг/сутки, распределив ее на два приема(например, утренний и вечерний). Если клиническое состояние пациента не позволяет принять дозу перорально, первичную дозу такролимусу 0,075-0,100 мг/кг/сутки вводят внутривенно путем непрерывного 24-часового вливания.

Підтримуюча терапия у взрослых и детей

Во время пидтримуючеи терапии дозу такролимусу, как правило, снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус как базовый компонент двойной терапии.

Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимусу и вызывать необходимость дополнительной корректировки дозы.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения применяют высшие дозы такролимусу вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если наблюдаются признаки токсичности, может возникнуть потребность в снижении дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию такролимусом рекомендуются те же начальные пероральные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.

При переводе пациентов из терапии циклоспорином на лекарственное средство Такні см. информацию ниже "Особенные популяции", "Конверсия(переход) из циклоспорина на такролимус".

Трансплантация сердца.

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Такролімус можно применять вместе с индукцией антителами(с учетом отложенного начала терапии такролимусом) или без назначения антител у клинически стабильных больных.

После индукции антителами пероральную терапию такролимусом начинают с дозы
0,075 мг/кг/сутки, распределив ее на два приема(например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток по завершению операции, только что клиническое состояние больного стабилизируется. Если клиническое состояние пациента не позволяет принять дозу перорально, проводят первичную внутривенную терапию такролимусом в дозировании 0,01-0,02 мг/кг/сутки путем непрерывного 24-часового вливания.

Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимусу начинают в течение 12 часов после трансплантации. Такой вариант терапии подходит для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов(например нарушение функции почек). В этом случае такролимус в начальной пероральной дозе 2-4 мг/сутки комбинируется из мофетилу микофенолатом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата - деть.

После трансплантации сердца у детей такролимус можно применять как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях когда индукция антителами не проводится, внутривенную первичную терапию такролимусом рекомендуется начинать с дозы 0,03-0,05 мг/кг/сутки путем непрерывного 24-часового вливания для достижения концентрации такролимусу в цельной крови на уровне 15-25 нг/мл. При возможности пациент переводится на пероральный прием препарата. Начальная доза пероральной терапии представляет 0,3 мг/кг/сутки, которые назначают через 8-12 часы с момента прекращения внутривенной инфузии.

После индукции антителами, пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,1-0,3 мг/кг/сутки, распределив ее на два приема(например, утром и вечером).

Підтримуюча терапия у взрослых и детей

Во время пидтримуючеи терапии дозирования такролимусу, как правило, снижают.

Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимусу и вызывать необходимость дополнительной корректировки дозы.

Лечение отторжения − взрослые и дети.

Для лечения отторжения применяют высшие дозы такролимусу вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию такролимусом первичную пероральную дозу 0,15 мг/кг/сутки распределяют на два приема(например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию такролимусом первичную пероральную дозу 0,2-0,3 мг/кг/сутки распределяют на два приема(например, утром и вечером).

Информация относительно перевода пациентов из терапии циклоспорином на лекарственное средство Такні изложена в разделах "Особенности применения" : корректировка дозы препарата в особенных популяциях пациентов; переход из терапии циклоспорином.

Лечение отторжения - трансплантация других органов.

Рекомендованные дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечнике базируются на ограниченных данных проспективных клинических исследований. Для лечения пациентов с трансплантацией легких дозирования лекарственного средства Такні следует начинать с 0,1-0,15 мг/кг/сутки, для пациентов с трансплантацией поджелудочной железы дозирования лекарственного средства Такні начинать с 0,2 мг/кг/сутки и при трансплантации поджелудочной железы дозирования начинать с дозы 0,3 мг/кг/сутки.

Особенные популяции

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки для поддержки минимального уровня такролимусу в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может понадобиться снижение дозы такролимусу.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимусу, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимусу рекомендовано осуществлять тщательный мониторинг функции почек(включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Пациенты пожилого возраста

Свидетельство о том, что пациентам пожилого возраста необходимы особенные дозы препарата, отсутствующие.

Конверсия(переход) из циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов из базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Терапию лекарственным средством Такні необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным средством Такні начинается через 12-24 часы после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможное влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Рекомендации относительно достижения необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови.

Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально.

С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимусу в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический имуноферментний анализ на микрочастицах(МІФА). Сравнение данных относительно концентрации такролимусу в крови, которые опубликованы в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знаний и понимания метода оценки, который применялся. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимусу в неразведенной крови используют иммунные методы.

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимусу в неразведенной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимусу в неразведенной крови следует контролировать каждые 12 часы непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку лекарственное средство Такні является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировки режима дозирования может занять несколько дней к тому моменту, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать приблизительно 2 разы на неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, и потом периодически во время пидтримуючеи терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимусу в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместимого приложения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимусу в неразведенной крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Результаты анализа клинических испытаний дают возможность допустить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимусу в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные относительно концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печенки и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, во время пидтримуючеи терапии после трансплантации печенки, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Деть. В целом для достижения соответствующих уровней препарата в крови детям, как правило, нужные дозирования в 1,5-2 разы более высоки, чем взрослым.

Побочные реакции

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые применяются одновременно после трансплантации, профиль явлений побочных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно.

Большинство явлений побочных реакций, нижеприведенных, оборотно и/или исчезают при снижении дозы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, ишемические коронарные расстройства, тахикардия, кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушения периферического кровообращения, артериальная гипотензия, желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярна аритмия, ускоренное сердцебиение, отклонение в параметрах ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок, перикардиальное потовыделение, отклонение в параметрах эхокардиограммы.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонение в показателях анализа эритроцитов, коагулопатия, отклонение в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения, тромботична тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, тремор, судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружения, нарушения почерка, расстройства нервной системы, запятая, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушение вещания и артикуляции, амнезия, гипертонус, миастения.

Со стороны органов зрения : нечеткость зрения, фотофобия, расстройства со стороны глаз, катаракта, слепота.

Со стороны органов слуха и равновесия : шум в ушах, снижение слуха, нейросенсорная глухота, нарушение слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральное потовыделение, фарингит, кашель, закладка носа, ринит, дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма, острый респираторный дистрес-синдром.

Со стороны желудочно-кишечной системы: диарея, тошнота, зажигательные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы слизистой оболочки ротовой полости, асцит, блюет, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, симптомы диспепсии, запор, метеоризм, ощущение вздутия и распирание в животе, жидкие стулья, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, паралитическая кишечная непроходимость(паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, нарушение евакуаторной функции желудка, частичная непроходимость(субилеус), панкреатические псевдокисты.

Со стороны мочевыводящей системы: нарушение функции почек, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевий некроз, токсичная нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры, анурия, гемолитический уремический синдром, нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны кожи и подкожной ткани : зуд, сыпь, аллопеция, акнет, повышенное потовыделение, дерматит, фотосенсибилизация, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей : артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине, расстройства со стороны суставов.

Со стороны эндокринной системы: гирсутизм.

Расстройства метаболизма и пищеварения : гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения, обезвоживания, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Инфекции и инвазия : на фоне терапии такролимусом, как и другими мощными иммунодепрессантами, часто повышается риск развития инфекционных заболеваний(вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Вероятное ухудшение хода ранее диагностированных инфекционных болезней. Возможное возникновение как локальных, так и системных инфекций. У пациентов, которые получали имуносупресанти, в том числе такролимус, отмеченные случаи развития нефропатии, ассоциируемой с ВК-вірусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ), ассоциируемой из JC- вирусом.

Травмы, отравления и процедурные осложнения : первичная дисфункция трансплантата.

Известные случаи медицинских ошибок, в частности случайного, неумышленного или бесконтрольного перевода пациента из одной врачебной формы такролимусу(стандартной или пролонгированной) на другую. Иногда это вызывало отторжение трансплантата(частоту нельзя установить исходя из имеющихся данных).

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: у пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимусу сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе вирус Епштейна-Барра(EBV) - ассоциируют лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Общие расстройства и осложнения : астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличения массы тела, нарушения терморегуляции, полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущения сдавления в груди, ощущение тревоги, ухудшения самочувствия, повышения уровня лактатдегидрогенази в крови, снижение массы тела, жажда, потеря равновесия(падение), сжимающая боль в грудной клетке, язвы, снижения подвижности, увеличения массы жировой ткани.

Со стороны иммунной системы: у пациентов, которые получали такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидни реакции(см. раздел "Особенности применения").

Гепатобіліарні расстройства: повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печенки, застой желчи и желтуха, поражение клеток печенки и гепатит, холангит, тромбоз печеночной артерии, венооклюзийна болезнь печенки, печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : дисменорея, маточное кровотечение.

Психические расстройства: бессонница, тревожность, спутывание сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства, психотические расстройства.

Передозировка

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечено несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались такие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, блюет, инфекционные заболевания, крапивница, летаргия, повышение уровня азота мочевины крови и концентрации креатинина в сыворотке крови, увеличения уровня аланинаминотрансферази.

Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки проводят стандартные поддерживающие процедуры и симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови, можно допустить, что использование диализа при передозировке такролимусу не будет эффективным. У отдельных больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снизив токсичные концентрации препарата. В случае развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка та/або прием адсорбентов(таких как активированный уголь), если этих мероприятий употреблено через небольшое время после передозировки.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Известно, что такролимус может проникать через плаценту. Ограниченное использование препарата беременным реципиентам трансплантатов не выявило повышенного риска негативного влияния на ход или результаты беременности, в отличие от других иммуносупрессивных средств. Однако, сообщалось о случаях спонтанного аборта. Применение такролимусу в период беременности возможно в случае, когда отсутствует более безопасная альтернатива и возможная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимусу рекомендуется контролировать состояние младенцев, матери которых во время беременности принимали такролимус(в частности обратить внимание на почечную функцию). Существует риск преждевременных родов(<37 недели), а также появления гиперкалиемии в новорожденных, однако, уровни калия нормализуются спонтанно.

Фертильность. У крыс отмечалось негативное влияние такролимусу на мужскую фертильность, отмечались снижения количества сперматозоидов и их подвижность.

Кормление груддю. Согласно клиническим данным, такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку нельзя исключать негативное влияние на новорожденного, женщины, которые принимают такролимус, должны прекратить кормление груддю.

Деть. Для достижения соответствующих уровней препарата в крови детям, как правило, нужные дозы в 1,5-2 разы более высоки, чем взрослым.

Особенности применения.

Известные случаи медицинских ошибок, включая случайное, неумышленно или бесконтрольный перевод пациента из одной врачебной формы такролимусу(стандартной или пролонгированной) на другую. Это вызывало серьезные нежелательные явления, включая отторжение трансплантата, или другие побочные эффекты, которые могут быть результатом недостаточного или чрезмерного влияния такролимусу. Следует применять пациентам одну врачебную форму такролимусу с соответствующим режимом суточного дозирования; изменения врачебной формы или режима должны проводиться лишь под тщательным контролем опытных трансплантологив.

В начальный период после проведения трансплантации необходимо осуществлять постоянный мониторинг таких параметров, как: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и визуальный статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролиты(особенно калий), показатели функции печенки и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определения белков в плазме крови. При выявлении клинически значимых изменений следует рассмотреть целесообразность корректировки иммуносупрессивного режима.

При применении в комбинации из такролимусом препаратов, которые могут вступать с ним во взаимодействие, в частности мощных ингибиторов CYP3A4(например кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A4(например рифампин, рифабутин) при необходимости проводят мониторинг уровня такролимусу в крови для корректировки его дозы с целью поддержки одинаковой степени действия препарата.

Через риск возникновения взаимодействия, которое может привести к снижению концентрации такролимусу у крови и ослабления его терапевтического действия, не рекомендуется сопутствующее применение лекарственных средств, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum).

Необходимо избегать одновременного применения такролимусу и циклоспорину. Больные, которым к терапии такролимусом применяли циклоспорини, должны находиться под тщательным надзором врача.

Следует избегать применения больших доз калия или калийзберигаючих мочегонных препаратов. Использование такролимусу в комбинации с некоторыми препаратами, которые имеют нефротоксические или нейротоксичные свойства, повышает риск проявления упомянутых свойств.

Вакцинация.

Імуносупресанти могут влиять на реакцию организма на вакцинацию, потому эффективность вакцин во время лечения такролимусом может снижаться. Следует избегать введения живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства.

У пациентов, которые получали такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицинский важным осложнением, которое может привести к состоянию, что загрожуюе жизни или серьезного состояния. Следует немедленно при появлении подозреваемых проявлений или симптомов назначить адекватное лечение.

Через вероятность существенного изменения уровня такролимусу в крови во время диареи в этот период рекомендуется проводить дополнительное определение концентрации такролимусу в организме пациента.

Расстройства со стороны сердца.

В отдельных случаях у пациентов, которые принимали такролимус, наблюдались гипертрофия желудочка или гипертрофия межжелудочковой перегородки сердца, которые регистрировались как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были оборотными и развивались преимущественно у детей с минимальными концентрациями такролимусу в крови, которые были значительно выше рекомендованных максимальных уровней. Отмечены также другие факторы, которые повышают риск развития вышеприведенных клинических состояний, среди которых, : раньше перенесенные заболевания сердца, прием кортикостероидов, гипертензия, дисфункции почек или печенки, инфекции, излишек жидкости в организме и отеки.

Следовательно, пациенты с наличием указанных факторов, в частности дети и больные, которые получают мощную иммуносупрессивную терапию, должны находиться под постоянным надзором, который предусматривает использование таких процедур, как эхокардиография или электрокардиограмма к и после трансплантации(например сначала через 3 месяцы, а потом через 9-12 месяцы). В случае развития приведенных расстройств следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы такролимусу или о переходе на другой имуносупресант.

Такролімус может вызывать удлинение интервала QT без признаков нарушений ритма сердца типа "пируэт"(двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом продленного интервала QT или подозрением на это состояние следует быть особенно осторожными.

Лимфопролиферативные расстройства и злокачественные образования.

В пациентов, которые лечились такролимусом, возможное развитие лимфопролиферативных заболеваний, ассоциируемых с вирусом Епштейна-Барр(EBV). При переводе на терапию такролимусом пациенты не должны одновременно получать антилимфоцитарное лечение. У младенцев(до 2 лет) с негативным капсидним антигеном вируса Епштейна-Барр(EBV - VCA) отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Поэтому этой категории пациентов к началу применения такролимусу необходимо провести серологическое исследование на EBV - VCA. Во время лечения рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции(ПЛР). Позитивная EBV- ПЛР может храниться в течение нескольких месяцев и сама по себе не является подтверждением наличия лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.

Так же, как и при применении других мощных иммуносупрессивных препаратов, риск развития вторичного рака неизвестен.

Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, через риск развития злокачественных изменений на коже следует ограничить влияние солнечных лучей и УФ-випромінювання, защищая кожу одеждой и используя кремы с высокой степенью защиты.

Оппортунистичные инфекции.

Пациенты, которые применяют иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, имеют повышенный риск развития инфекционных заболеваний(бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных). Среди этих инфекций отмечают нефропатию, ассоциируемую с ВК-вірусом, а также ассоциируемую из JC- вирусом прогрессирующую мультифокальную лейкоенцефалопатию(ПМЛ).

Такие инфекции чаще всего связаны с глубоким притеснением иммунной системы и могут вызывать тяжелые или летальные последствия, что необходимо принимать во внимание при установлении дифференциального диагноза у пациентов с признаками нарушения функции почек или неврологическими симптомами на фоне иммуносупрессивной терапии.

Такролімус несовместимый с поливинилхлоридом(PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Такролімус нельзя применять как препарат первой линии при трансплантации костного мозга между HLA- совместимыми сибсами.

Синдром оборотной постериорной энцефалопатии.

Есть сообщение о возникновениях у пациентов, которые получают лечения такролимусом, синдрома обратной задней энцефалопатии. Если на фоне терапии такролимусом у пациента наблюдаются симптомы, характерные для синдрома обратной задней энцефалопатии, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, проводят радиологическое исследование(МРТ - магнитно-резонансную томографию). При подтверждении диагноза рекомендуется установить надлежащий контроль артериального давления и судорог и срочно прекратить системный прием такролимусу. В большинстве пациентов происходит полная нормализация состояния после применения соответствующих мероприятий.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии.

У пациентов, которые получали такролимус, сообщались случаи истинной эритроцитарной аплазии(ІЕА). У всех пациентов сообщались факторы риска IEA, такие как инфекция парвовирусу В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с IEA.

Особенные категории пациентов.

Опыт применения препарата пациентам неевропеоидной расы и больным с высоким иммунологическим риском(например ретрансплантация, признаки тест-антигенових антител(PRA)) являются ограниченными.

Через наличие в составе препарата лактозы не следует применять Такні пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Такролімус может вызывать зрению и неврологические расстройства. Это влияние может усиливаться при одновременном приложении с алкоголем. Влияние такролимусу на способность руководить автотранспортными средствами и механизмами не изучался, пациентам не следует руководить автомобилем или работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Метаболические взаимодействия. Такролімус в значительной степени метаболизуеться печеночным микросомальним цитохромом Р4503A4 изоензимом(CYP3A4). Сопутствующее принятие лекарственных или растительных препаратов, какие ингибують или индуктируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимусу и таким образом уменьшить или повысить уровни такролимусу в крови.

При одновременном применении веществ, которые потенциально могут изменять метаболизм CYP3A4, сурово рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимусу в крови, а также удлинением интервала QT(ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, и соответственно, при необходимости, прервать или изменить дозу такролимусу, для поддержки эквивалентной экспозиции такролимусу(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Ингибиторы метаболизма. Для следующих лекарственных средств клинически показанная возможность увеличения уровня такролимусу в крови.

Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидний антибиотик эритромицин, ингибиторами ВИЧ протеазы(например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеазы HCV(например, телапревир, боцепревир). Одновременное использование этих веществ может повлечь необходимость уменьшать дозы такролимусу почти у всех пациентов.

Более слабые взаимодействия наблюдались из клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, етинилестрадиолом, омепразолом и нефазодоном и лекарственных средств, которые содержат экстракт лимонника(Schisandra sphenanthera), известную как южная магнолия виноградной лозы или южная ягода с пъятьмя вкусами.

В исследованиях іn vitro следующие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма такролимусу : бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимусу в крови, потому следует избегать его приложения.

Лансопразол и циклоспорин потенциально могут ингибувати процесс CYP3A4- опосредствованного метаболизма такролимусу и тем же увеличить показатели концентрации такролимусу в крови.

Такролімус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими препаратами, которые являются высокоаффинными к белкам крови(например нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное влияние такролимусу, включают взаимодействия с прокинетичним лекарственным средством метоклопрамидом, из циметидином и магній-алюміній-гідроксидом.

Индукторы метаболизма. На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимусу в крови могут уменьшить следующие препараты:

сильные взаимодействия наблюдались из рифампицином, фенитоином, лекарственных средств на основе зверобоя; при этом может быть необходимым увеличения дозы такролимусу почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Підтримуючі дозы кортикостероидов пожмут концентрацию такролимусу в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, что применяются для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровни такролимусу в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрации такролимусу в крови.

Влияние такролимусу на метаболизм других лекарственных средств.

Такролімус - известный ингибитор CYP3A4, потому одновременное применение такролимусу с лекарственными средствами, какие метаболизуються с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда одновременно применяется такролимус. Кроме того, может иметь место синергичный эффект/дополнительное нефротоксическое влияние. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимусу не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимусу пациентам, которые раньше получали циклоспорин(див.роздил "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Для такролимусу было показано, что данный лекарственное средство может повлечь повышение уровня фенитоину в крови.

Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особенное внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции.

На данное время накоплены недостаточные знания о взаимодействии между такролимусом и статинив. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинив в значительной степени не изменяется при одновременном приложении из такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбиталу и феназону.

Другие взаимодействия, которые приводят к клинически вредным последствиям.

Одновременное применение такролимусу с лекарственными средствами, для которых установленная нефротоксическое или нейротоксичное действие может увеличить эти эффекты(например, аминогликозиды, ингибиторы гирази, ванкомицин, сульфаметазол-триметоприм, НПЗП, ганцикловир или ацикловир).

Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицину В и ибупрофену в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийзберигаючих диуретиков(например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. раздел "Особенности применения").

Імуносупресанти могут повлиять на ответ на вакцинацию, потому эффект от проведения вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин(см. раздел "Особенности применения").

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. На молекулярном уровне действие такролимусу предопределяется связыванием с цитозольним белком(FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12- такролимус специфически и конкурентно связывается из кальциневрином и ингибуе его, что приводит к кальцийзалежного ингибування
Т-клітинних сигнальных путей трансдукции, таким способом предотвращая транскрипции дискретной группы цитокиновых генов.

Такролімус - высокоактивный иммуносупрессивный препарат, что доказано лабораторными и клиническими опытами.

В частности, такролимус подавляет формирования цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата. Такролімус сдерживает активацию Т-клітин и пролиферацию В-клітин, зависимую от Т-хелперів, а также формирование лимфокина(таких как интерлейкини- 2, - 3 и гамма-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкину- 2.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта. При пероральном приеме капсул такролимусу максимальная концентрация(Сmах) в крови наблюдается приблизительно через 1-3 часы. У некоторых пациентов препарат неотрывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Среднее значение биодоступности такролимусу находится в диапазоне 20-25 %.

После перорального применения(0,3 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печенки в большинстве больных равновесные концентрации такролимусу устанавливались в течение 3 суток. Такролімус в дозе 0,5 мг, 1 мг и 5 мг в форме твердых капсул при его использовании у здоровых добровольцев показал свою биоэквивалентность при условии применения соответствующей дозы.

Скорость и степень абсорбции такролимусу увеличивается при его приеме натощак. Одновременное употребление еды, особенно с высоким содержанием жиров, снижает скорость и степень абсорбции такролимусу. Еда, богатая на углеводы, имеет несколько меньшее влияние на абсорбцию такролимусу.

У пациентов с трансплантатом печенки в стабильном состоянии биодоступность такролимусу снижалась при пероральном применении препарата после употребления еды с умеренным содержимым жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетичной кривой AUC(27 %), максимальной концентрации Сmaх(50 %) и увеличение tmaх(173 %) в неразведенной крови.

В исследовании пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии при пероральном применении такролимусу сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражено. Было отмечено снижение площади под фармакокинетичной кривой AUC(2-12 %) и максимальной концентрации Сmaх(15-38 %) и увеличение tmaх(38-80 %) в неразведенной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимусу.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. В связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь адекватно оценить системное влияние препарата.

Распределение и экскреция. Распределение такролимусу после него внутривенного введения является двухфазным. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами, при этом соотношение распределения цельная кровь плазменная концентрация представляет около 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается(> 98,8 %) с белками, преимущественно с сывороточным альбумином и α-1-кислим гликопротеином.

Такролімус экстенсивно распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций представляет приблизительно 1300 л(здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови представляет в среднем 47,6 л.

Такролімус - препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается за концентрациями препарата в неразведенной крови, представляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печенки и почек значения этого параметра представляли 4,1 л/час и 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печенки значения общего клиренса приблизительно в 2 разы является выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печенки. Следует принять во внимание такие факторы, которые приводят к повышенному клиренсу, : низкий уровень гематокрита и белка(приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимусу) или повышение метаболизма в результате приема кортикостероидов.

Период полувыведения такролимусу является длительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови представляет приблизительно 43 часы. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печенки период полувыведения в среднем представляет 11,7 часы и 12,4 часы соответственно сравнительно с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

Метаболизм и биотрансформация. Такролімус в значительной степени метаболизуеться в печенке, подавляющим образом печеночным микросомальним цитохромом Р450-3A4. Кроме этого происходит интенсивный метаболизм такролимусу в стенках кишечнику.

Выявлено несколько метаболитив. Во время изучения in vitro было установлено, что лишь один из них имеет иммуносупрессивную активность, подобную такой в такролимусу. Другие метаболити имеют слабое иммуносупрессивное действие или не имеют ее вообще. В системном кровотоке присутствующий лишь один из неактивных метаболитив в небольшой концентрации. Следовательно метаболити не влияют на фармакологическую активность такролимусу.

Экскреция.

После внутривенного и перорального введения 14С-міченого изотопа такролимусу установлено, что основная часть меченого препарата выводится с фекалиями. Приблизительно 2 % препарату выводится с мочой. Менее 1 % неизмененного такролимусу было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что он практически полностью метаболизуеться к выведению из организма и основным путем элиминации является желчь.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: капсулы 0,5 мг: корпус и крышка твердой капсулы цвета слоновой кости, содержимое − белый порошок; капсулы 1 мг: корпус и крышка твердой капсулы белого цвета, содержимое − белый порошок; капсулы 5 мг: корпус и крышка твердой капсулы красного цвета, содержимое − белый порошок.

Срок пригодности. 2 годы. После раскрытия пакета хранить не больше 1 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсулы в блистере, по 5 блистеры в запаянном пакете вместе с вологопоглинаючим пакетиком в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Лабораторіез Цинфа С.А.

Местонахождение. Ронцесваллес Авеню с/н. 31699 Оллокі(Наварра), Испания.

Олаз Чипе, 10, Полігоно Арета, 31620 Хуарте(Наварра), Испания.