Тарка®

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ТАРКА®

(ТАRKA®)

Склад

діючі речовини: трандолаприл та верапамілу гідрохлорид;

1 таблетка містить трандолаприлу 2 мг та верапамілу гідрохлориду 180 мг або

1 таблетка містить трандолаприлу 4 мг та верапамілу гідрохлориду 240 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат, повідон, гіпромелоза, натрію стеарилфумарат, целюлоза мікрокристалічна, натрію альгінат, магнію стеарат, вода очищена, гідроксипропілцелюлоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію докузат, титану діоксид (Е 171), заліза оксиди та гідроксиди (заліза оксид червоний, заліза оксид жовтий, заліза оксид чорний) (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки з модифікованим вивільненням, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

2 мг/180 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, рожевого кольору, з тисненням логотипу фірми Knoll та «182» з одного боку;

4 мг/240 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, червоно-коричневого кольору, з тисненням логотипу фірми Knoll та «244» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему. Інгібітори АПФ у комбінації з антагоністами кальцію. Трандолаприл і верапаміл. Код АТХ C09B B10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Препарат є фіксованою комбінацією антагоніста кальцію верапамілу та інгібітору АПФ трандолаприлу.

Верапаміл

Фармакологічна дія верапамілу зумовлена пригніченням току іонів кальцію через повільні кальцієві канали клітинної мембрани гладком'язових клітин судин та клітин міокарда.

Механізм дії верапамілу забезпечує нижчезазначені ефекти.

1. Артеріальна вазодилатація.

Верапаміл знижує артеріальний тиск як у стані спокою, так і при фізичному навантаженні за рахунок розширення периферичних артеріол.

Зменшення загального опору периферичних судин (постнавантаження) призводить до зменшення потреби міокарда у кисні та енергії.

2. Зменшення скорочуваності міокарда.

Негативна інотропна дія верапамілу компенсується зменшенням загального периферичного опору. Серцевий індекс при цьому не зменшується, крім хворих із дисфункцією лівого шлуночка.

Верапаміл не впливає на симпатичну регуляцію серця, оскільки не блокує бета-адренергічні рецептори. Тому обструктивний бронхiт та подібні стани не є протипоказанням для застосування верапамілу.

Трандолаприл

Трандолаприл блокує плазмову ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС). Iнгiбування АПФ спричиняє зниження рівня ангіотензину ІІ у плазмі крові та призводить до зниження вазопресорної активності та зниження секреції альдостерону. Незважаючи на те, що останнє зниження незначне, може виникати невелике підвищення концентрації калію у сироватці крові разом із втратою натрію і рідини. Iнгiбування негативного впливу ангіотензину ІІ на секрецію реніну викликає підвищення активності реніну у плазмi крові. Це сприяє периферичній вазодилатації за рахунок активації простагландинової системи. Можливо, цей механізм бере участь у гіпотензивних ефектах інгібіторів АПФ та відповідає за певні побічні реакції. У хворих із артеріальною гіпертензією застосування інгібіторів АПФ спричиняє зниження артеріального тиску як у положенні лежачи, так і в положенні стоячи, приблизно однаково, без компенсаторного збільшення частоти серцевих скорочень. Периферична артеріальна резистентність знижується без зміни або з підвищенням серцевого викиду.

Спостерігається підвищення ниркового кровотоку, i швидкість клубочкової фільтрації зазвичай залишається незміненою. Досягнення оптимального зниження артеріального тиску у деяких пацієнтів може потребувати кількох тижнів терапії. Антигіпертензивні ефекти зберігаються під час довготривалої терапії. Різка відміна терапії не супроводжувалася швидким підвищенням артеріального тиску.

Антигіпертензивний ефект трандолаприлу досягається через 1 годину після прийому дози та триває протягом щонайменше 24 годин без впливу на циркадний ритм артеріального тиску.

Клiнiчна ефективнiсть i безпека

Тарка®

Дослідження не виявили фармакокінетичних або РААС взаємодій між верапамілом та трандолаприлом. Тому синергічна активність цих двох діючих речовин, що спостерігається, зумовлена їх комплементарними фармакодинамiчними діями.

У клінічних дослідженнях препарат Тарка® був більш ефективним щодо зниження підвищеного артеріального тиску, ніж кожна з його діючих речовин окремо.

Додаткові дослідження у пацієнтів з артеріальною гіпертензією

Ефекти, що спостерігалися у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця

У рандомізованому відкритому сліпому дослідженні INVEST (INternational VErapamil SR/trandolapril STudy) було проведено оцінку летальності та захворюваності при терапії із застосуванням верапамілу SR порівняно з терапією із застосуванням атенололу у 22576 пацієнтів віком від 50 років з гіпертензією та ішемічною хворобою серця (ІХС). Пацієнтам в обох групах могли проводити титрування дози до максимально переносимої та/або призначати додатковий антигіпертензивний препарат, що не був включений у протокол дослідження. Трандолаприл було рекомендовано всім пацієнтам з нирковою недостатністю, діабетом або серцевою недостатністю незалежно від групи лікування. Період спостереження становив у середньому 2,7 року. Стратегія лікування із застосуванням верапамілу була еквівалентна терапевтичній стратегії із застосуванням атенололу у профілактиці летальності від усіх причин, інфаркту міокарда або інсульту у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та ІХС. Результати дворічного контролю артеріального тиску були схожими між групами. Більше 80 % пацієнтів потребували застосування двох або більше препаратів для досягнення цільового рівня артеріального тиску. Трандолаприл застосовували одночасно з верапамілом 63 % пацієнтів та
52 % пацієнтів - одночасно з атенололом. Більше 70 % пацієнтів у дослідженні INVEST досягли цільового рівня артеріального тиску (< 140/90 мм рт. ст.). Пацієнти з артерiальною гiпертензiєю з високим ризиком, наприклад, з діабетом або захворюванням нирок, повинні були досягти ще більшого зниження рівня артеріального тиску, щоб їх стан можна було вважати контрольованим. У цілому досвід небажаних явищ був мінімальним, а частота їх виникнення - аналогічна при обох стратегіях лікування. У пацієнтів, які на момент включення у дослідження не мали цукрового діабету, частота вперше виявленого цукрового діабету була нижчою у групі верапамілу SR порівняно з групою атенололу (7,0 % проти 8,2 %, відношення ризиків - 0,85, р < 0,01).

Дослідження для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та діабетичною нефропатією

У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) та VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) вивчали застосування комбінації інгібітора АПФ з блокатором рецепторів ангіотензину ІІ (БРА). Дослідження ONTARGET проводили з участю пацієнтів з серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням, або з цукровим діабетом ІІ типу, що супроводжувався ознаками ураження органів-мішеней. Дослідження VA NEPHRON-D проводили з участю пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією. Ці дослідження не виявили істотного корисного впливу на ниркові та/або серцево-судинні наслідки та летальність, у той час як спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. Ці результати стосуються також і інших інгібіторів АПФ і БРА, враховуючи їхні подiбнi фармакодинамічні властивості. Тому інгібітори АПФ та БРА не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження для пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом ІІ типу або нирковою недостатністю (при швидкості клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м2)

Дослідження ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) полягало у тестуванні переваг включення аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або БРА у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та супутнім хронічним захворюванням нирок або серцево-судинним захворюванням, або з обома супутніми захворюваннями. Дослідження було припинено достроково через підвищений ризик несприятливих наслідків. У групі аліскірену частіше, ніж у групі плацебо, виникали серцево-судинний летальний наслідок та інсульт, а також частіше повідомляли про побічні реакції та серйозні побічні реакції (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і ниркова дисфункція).

Фармакокінетика.

Тарка®

Оскільки кінетична взаємодія між верапамілом і трандолаприлом або трандолаприлатом не встановлена, відносно даного комбінованого препарату в цілому застосовують індивідуальні кінетичні параметри цих двох лікарських засобів.

Таблетки препарату двошарові: один шар розроблений для уповільненого вивільнення верапамілу гідрохлориду, інший - для негайного вивільнення трандолаприлу.

Верапаміл

Верапамілу гідрохлорид являє собою рацемічну суміш, що складається з рівних частин

R-енантіомеру та S-енантіомеру. Верапаміл активно метаболізується. Норверапаміл є одним із

12 метаболітів, що визначаються у сечі, має 10-20 % фармакологічної активності верапамілу та становить 6 % виведеного препарату. Рівноважні концентрації норверапамілу та верапамілу у плазмі крові подiбнi. Рівноважна концентрація досягається через 3-4 дні після багаторазового прийому препарату 1 раз на добу.

Абсорбція

Більше 90 % верапамілу швидко абсорбується у тонкій кишці. Через екстенсивний метаболізм при першому проходженні через печінку середня біодоступність верапамілу у незміненому вигляді після одноразового прийому становить 22 % та демонструє велику варіабельність
(10-35 %). Середня біодоступність після багаторазового прийому може підвищитися до 30 %. Середній час досягнення пікової концентрації у плазмі крові становить від 4 до 15* годин. Пікова концентрація норверапамілу у плазмі крові досягається через 5-15* годин після прийому дози. Їжа не впливає на біодоступність верапамілу (* - таблетки, вкриті плівковою оболонкою).

Розподіл

Верапаміл широко розподіляється в тканинах організму, у здорових добровольців об'єм розподілу становить від 1,8 до 6,8 л/кг. Зв'язування верапамілу з білками плазми крові становить приблизно 90 %.

Метаболізм

Верапаміл екстенсивно метаболізується. У ході досліджень метаболізму in vitro встановлено, що верапаміл метаболізується за допомогою цитохрому P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C18. Встановлено, що після перорального прийому препарату у здорових добровольців чоловічої статі верапамілу гідрохлорид піддається інтенсивному метаболізму у печінці з утворенням 12 метаболітів, більшість з яких визначалася у слідових кількостях. Основні метаболіти були визначені як різні N- і O-деалкіловані продукти верапамілу. Серед цих метаболітів тільки норверапаміл спричиняє фармакологічну дію (приблизно 20 % початкової сполуки), що було встановлено у ході досліджень на собаках.

Виведення

Середній період напіввиведення після багаторазового прийому становить 8 годин. Близько 50 % введеної дози виводиться нирками протягом 24 годин, 70 % - протягом 5 днів. До 16 % дози виводиться з фекаліями. Близько 3-4 % препарату, що виводиться нирками, виводиться у незміненому стані. Загальний кліренс верапамілу майже такий самий високий, як і печінковий кровотік, і становить приблизно 1 л/год/кг (діапазон - 0,7-1,3 л/год/кг).

Особливі групи пацієнтів

Діти. Дані щодо фармакокінетики верапамілу у дітей обмежені. Після внутрішньовенного введення середній період напіввиведення верапамілу становив 9,17 години, середній кліренс -

30 л/год, тоді як у дорослих з масою тіла 70 кг він становив близько 70 л/год. Після перорального застосування препарату рівноважні концентрації у плазмі крові трохи менші у дітей порівняно з дорослими.

Пацієнти літнього віку. Вік може впливати на фармакокінетику верапамілу у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Період напіввиведення може бути подовжений у пацієнтів літнього віку. Встановлено, що антигіпертензивний ефект верапамілу не залежить від віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику верапамілу, що продемонстровано у ході порівняльних досліджень у пацієнтів з нирковою недостатністю термінальної стадії та осіб з нормальною функцією нирок. Верапаміл і норверапаміл незначною мірою видаляються за допомогою гемодіалізу.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Біодоступність і період напіввиведення верапамілу збільшуються у пацієнтів із цирозом печінки. Однак кінетика верапамілу не змінюється у хворих із компенсованим порушенням функції печінки.

Трандолаприл

Трандолаприл належить до проліків та гідролізується за допомогою естераз до активного діацидного метаболіту - трандолаприлату - спеціфічного інгібітору АПФ. Стан рівноважних концентрацій трандолаприлату досягається приблизно через 4 доби при багаторазовому прийомi трандолаприлу як у здорових добровольців, так і у молодих або літнього віку пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Абсорбція

При пероральному застосуванні трандолаприл дуже швидко всмоктується. Час досягнення піка концентрації у плазмі крові становить приблизно 1 годину. Абсолютна біодоступність трандолаприлу - близько 10 %.

Час досягнення середніх значень пікової концентрації трандолаприлату у плазмі крові становить 3-8 годин. Після прийому дози трандолаприлу абсолютна біодоступність трандалоприлату становить приблизно 13 %. Їжа не впливає на Сmax і AUC трандалоприлату.

Розподіл

Зв'язування трандолаприлу з білками плазми крові становить приблизно 80 % та не залежить від концентрації. Об'єм розподілу трандолаприлу становить близько 18 літрів. Зв'язування трандолаприлату з білками плазми крові залежить від концентрації та варіює від 65 % при концентрації 1000 нг/мл до 94 % при 0,1 нг/мл, що свідчить про насичення зв'язування зі збільшенням концентрації.

Метаболiзм

Трандолаприл гідролізується за допомогою естераз до активного діацидного метаболіту - трандолаприлату.

Виведення

У здорових добровольців трандолаприл швидко виводиться із плазми крові, середній період його напіввиведення становить менше 1 години. При багаторазовому прийомі трандолаприлу стан рівноважних концентрацій трандолаприлату досягається приблизно через 4 доби як у здорових добровольців, так і у молодих або літнього віку пацієнтів з артеріальною гіпертензією. У стані рівноважних концентрацій ефективний період напіввиведення трандолаприлату знаходиться у межах від 15 до 23 годин із залученням малої фракції введеного препарату, що, імовірно, демонструє зв'язування з білками плазми та АПФ тканин.

Після перорального прийому радіоактивно міченого трандолаприлу у чоловіків 33 % радіоактивності виявляється у сечі та 66 % - у фекаліях. Близько 9-14 % застосованої дози трандолаприлу виводиться із сечею у вигляді трандолаприлату. Незначна кількість трандолаприлу виводиться із сечею у незміненому вигляді (< 0,5 %). Загальний плазмовий кліренс трандолаприлу і трандолаприлату після застосування доз по 2 мг внутрішньовенно становить близько 52 л/год та 7 л/год відповідно. Нирковий кліренс трандолаприлату варіює у межах 0,15-4 л/год залежно від дози.

Особливі групи пацієнтів

Діти. У пацієнтів віком до 18 років фармакокінетику не досліджували.

Пацієнти літнього віку, стать. Фармакокінетика трандолаприлу досліджувалась у пацієнтів літнього віку (> 65 років) та у пацієнтів різної статі. Плазмові концентрації трандолаприлу підвищуються у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією, але концентрації трандолаприлату та пригнічення активності АПФ у пацієнтів літнього віку та молодших пацієнтів з артеріальною гіпертензією подiбнi. Фармакокінетика трандолаприлу і трандолаприлату та пригнічення активності АПФ не відрізняються у пацієнтів різної статі з артеріальною гіпертензією.

Раса. Різницю у фармакокінетиці у різних рас не досліджували.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Порівняно з пацієнтами без порушення функції нирок у пацієнтів з кліренсом креатиніну нижче 30 мл/хв та у пацієнтів на гемодіалізі концентрація трандолаприлу і трандолаприлату у плазмі крові приблизно у 2 рази вища, а нирковий кліренс знижений приблизно на 85 %. При порушенні функції нирок рекомендується регулювання дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Концентрації трандолаприлу і трандолаприлату у плазмі крові хворих на цироз печінки легкого та помірного ступеня порівняно зі здоровими добровольцями були відповідно у 9 разів та у 2 рази вищими, але інгібування активності АПФ не було порушено. Пацієнтам з печінковою недостатністю слід зменшити дози.

Клінічні характеристики

Показання

Есенціальна гіпертензія у пацієнтів, у яких артеріальний тиск нормалізується за допомогою трандолаприлу та верапамілу окремо у таких самих дозах, або при неадекватному контролі артеріального тиску при застосуванні тільки одного з активних компонентів препарату.

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючих речовин або будь-якої з допоміжних речовин.

· Застосування дітям та підліткам (< 18 років).

• Одночасне внутрішньовенне застосування блокаторів бета-адренорецепторів (за винятком проведення інтенсивної терапії).

Протипоказання у зв'язку з наявністю верапамілу гідрохлориду у препараті Тарка®.

• Кардіогенний шок.
• Атріовентрикулярна блокада ІІ або ІІІ ступеня (за вийнятком пацієнтів з функціонуючим штучним водієм ритму).
• Синдром слабкості синусового вузла (за вийнятком пацієнтів з функціонуючим штучним водієм ритму).

· Серцева недостатність зi зниженою фракцією викиду менше 35 % та/або тиском заклинювання легеневої артерії вище 20 мм рт. ст.

· Фібриляція/тріпотіння передсердь при наявності додаткових провідних шляхів (наприклад, синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, синдром Лауна-Ганонга-Левіна). У таких пацієнтів при застосуванні верапамілу гідрохлориду є ризик розвитку шлуночкової тахіаритмії, включаючи фібриляцію шлуночкiв.

• Застосування у комбінації з івабрадином (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протипоказання у зв'язку з наявністю трандолаприлу у препараті Тарка®.

• Ангіоневротичний набряк, пов'язаний з лікуванням інгібіторами АПФ, в анамнезі.
• Спадковий/ідіопатичний ангіоневротичний набряк.
• Одночасне застосування з інгібіторами НЕП такими як сакубітрил і рацекадотрил (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. «Особливості застосування», «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).
• Діаліз.
• Одночасне застосування засобів, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (при швидкості клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»).
• Цироз печінки з асцитом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Потенційні взаємодії у зв'язку з присутністю верапамілу у препараті Тарка®.

Дослідження метаболізму верапамілу гідрохлориду in vitro показали, що він метаболізується за допомогою цитохрому Р450 CYP3A4, CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9 та CYP2С18. Верапаміл проявляє себе як інгібітор ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїну (Р-gp). Повідомляли про клінічно важливу взаємодію з інгібіторами CYP3A4, що спричиняла підвищення рівня верапамілу у плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 спричиняли зниження рівня верапамілу у плазмі крові, тому необхідний моніторинг щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Празозин: підвищення Сmax празозину (~40 %) без зміни періоду напіввиведення. Адитивний гіпотензивний ефект.

Теразозин: збільшення AUC (~24 %) і Сmax (~25 %) теразозину. Адитивний гіпотензивний ефект.

Флекаїнід: мінімальний вплив на плазмовий кліренс флекаїніду (<~10 %); відсутність впливу на плазмовий кліренс верапамілу (див. також «Особливості застосування» (протиаритмічні засоби, b-адреноблокатори)).

Хінідин: зниження кліренсу хінідину при пероральному застосуванні (~35 %). Можлива артеріальна гіпотензія. Можливий набряк легенів у пацієнтів із гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією. Електрофізіологічні ефекти хінідину і верапамілу на атріовентрикулярну провідність вивчали з участю 8 пацієнтів. Верапаміл суттєво перешкоджав впливу хінідину на атріовентрикулярну провідність. Було повідомлення про підвищення рівнів хінідину на тлі терапії верапамілом.

Теофілін: зниження кліренсу при пероральному та системному застосуванні приблизно на 20 %, у курців - на 11 %.

Карбамазепін: збільшення AUC карбамазепіну (~46 %) у пацієнтів з парціальною епілепсією, що не піддаються лікуванню. Підвищення рівнів карбамазепіну, що може спричиняти побічні ефекти карбамазепіну, такі як диплопія, головний біль, атаксія або запаморочення.

Фенітоїн: зниження плазмових концентрацій верапамілу.

Іміпрамін: збільшення AUC іміпраміну (~15 %) без впливу на рівень його активного метаболіту дезипраміну.

Глібурид: збільшення Сmax (~28 %) і AUC (~26 %) глібуриду.

Колхіцин: збільшення AUC (приблизно у 2 рази) і Сmax (приблизно у 1,3 раза) колхіцину. Дозу колхіцину потрібно зменшити (див. інструкцію для медичного застосування колхіцину).

Протимікробні засоби

Кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин: можливе підвищення рівня верапамілу.

Рифампіцин: зниження AUC (~97 %), Сmax (~94 %) і біодоступності після перорального застосування (~92 %) верапамілу, може зменшити гіпотензивний ефект.

Доксорубіцин: при одночасному застосуванні доксорубіцину та верапамілу підвищується AUC (104 %) та Сmax (61 %) доксорубіцину у плазмі крові у хворих із дрібноклітинним раком легенів.

Фенобарбітал: підвищення кліренсу верапамілу при пероральному застосуванні (приблизно у 5 разів).

Буспірон: збільшення AUC та Сmax буспірону приблизно у 3,4 раза.

Мідазолам: збільшення AUC мідазоламу приблизно у 3 рази та Сmax- приблизно у 2 рази.

Метопролол: збільшення AUC (~32,5 %) і Сmax (~41 %) метопрололу у пацієнтів зі стенокардією (див. також «Особливості застосування» (протиаритмічні засоби, b-адреноблокатори)).

Пропранолол: збільшення AUC (~65 %) і Сmax (~94 %) пропранололу у пацієнтів зі стенокардією (див. також «Особливості застосування» (протиаритмічні засоби, b-адреноблокатори)).

Дигітоксин: зниження загального кліренсу дигітоксину (~27 %) та екстраренального кліренсу (~29 %).

Дигоксин: підвищення Сmax (~44 %), С12h (~53 %), Сss (~44 %) і AUC (~50 %) дигоксину у здорових добровольців. Необхідно зменшити дозу дигоксину (див. також «Особливості застосування»).

Циметидин: збільшення AUC R-верапамілу (~25 %) та S-верапамілу (~40 %) з відповідним зниженням кліренсу R- та S-верапамілу.

Циклоспорин: збільшення AUC, Сss, Сmax циклоспорину приблизно на 45 %.

Еверолімус: збільшення AUC (приблизно у 3,5 раза) і Сmax (приблизно у 2,3 раза) еверолімусу, збільшення Сtrough (приблизно у 2,3 раза) верапамілу. Може бути потрібним визначення концентрацій та корекція дози еверолімусу.

Сиролімус: збільшення AUC (приблизно у 2,2 раза) сиролімусу, збільшення AUC (приблизно у 1,5 раза) S-верапамілу. Може бути потрібним визначення концентрацій та корекція дози сиролімусу.

Такролімус: можливе підвищення рівнів цього препарату у плазмі крові.

Ліпідознижувальні засоби (інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини))

Аторвастатин: можливе підвищення рівня аторвастатину. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу приблизно на 43 %.

Ловастатин: можливе підвищення рівня ловастатину. Збільшення AUC (~63 %) і Сmax (~32 %) верапамілу.

Симвастатин: збільшення AUC симвастатину приблизно у 2,6 раза, Сmax симвастатину - у

4,6 раза.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази («статини»)

Лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (такими як симвастатин, аторвастатин або ловастатин) пацієнтів, які приймають верапаміл, слід розпочинати з найменшої можливої дози та титрувати у бік її збільшення. Були повідомлення, що одночасне застосування верапамілу та високих доз симвастатину збільшувало ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу. Якщо лікування верапамілом призначено пацієнтам, які вже приймають інгібітор ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин, аторвастатин або ловастатин), дозу статину слід зменшити та установити відповідно до концентрації холестерину в сироватці крові.

Флувастатин, правастатин та розувастатин не метаболізуються цитохромом CYP3A4 та мають меншу імовірність взаємодії з верапамілом.

Алмотриптан: збільшення AUC (~20 %) та Сmax (~24 %) алмотриптану.

Сульфінпіразон: збільшення кліренсу верапамілу при пероральному застосуванні приблизно у

3 рази, зменшення біодоступності приблизно на 60 %. Може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту.

Дабігатран: збільшення Сmax (до 90 %) та AUC (до 70 %) дабігатрану. Може підвищитися ризик кровотечі. При одночасному застосуванні з пероральним верапамілом може бути потрібним зменшення дози дабігатрану (див. інструкцію для медичного застосування дабігатрану щодо рекомендацій з дозування).

Інші пероральні антикоагулянти прямої дії (ППАК):

Підвищена абсорбція ППАК, оскільки вони є субстратами P-gp, та, якщо застосовно, також знижене виведення ППАК, які метаболізуються Cyp 3А4, можуть збільшити системну біодоступність ППАК.

Деякі дані дозволяють припустити можливе збільшення ризику кровотечі, особливо у пацієнтів з додатковими факторами ризику. Може знадобитися зменшення дози ППАК при застосуванні з пероральним верапамілом (див. інструкцію для медичного застосування щодо дозування ППАК).

Івабрадин: одночасне застосування з івабрадином протипоказане через додатковий ефект зниження частоти серцебиття верапамілом по відношенню до ефекту івабрадину (див. «Протипоказання»).

Грейпфрутовий сік: збільшення AUC R- (~49 %) та S верапамілу (~37 %), збільшення Сmax

R- (~75 %) та S-верапамілу (~51 %) без впливу на період напіввиведення та нирковий кліренс. Не слід вживати грейпфрутовий сік разом з препаратом Тарка®.

Трава звіробою: зменшення AUC R- (~78 %) та S-верапамілу (~80 %) з відповідним зниженням Сmax.

Антигіпертензивні лікарські засоби, діуретики, вазодилататори посилюють гіпотензивний ефект препарату.

Противірусні (ВІЛ) засоби: через здатність деяких противірусних (ВІЛ) засобів, таких як ритонавір, пригнічувати метаболізм плазмові концентрації верапамілу можуть підвищуватися. Необхідно проявляти обережність або зменшити дозу верапамілу.

Літій: повідомляли про підвищену нейротоксичність літію при одночасному застосуванні верапамілу гідрохлориду та літію без або з підвищенням рівнів літію у сироватці крові. Однак у пацієнтів, які постійно приймали однакову дозу літію перорально, додавання верапамілу гідрохлориду призводило до зниження рівнів літію у сироватці крові. Пацієнтам, які отримують обидва лікарські засоби, необхідно перебувати під ретельним наглядом.

Внутрішньовенні бета-блокатори: внутрішньовенні бета-блокатори не слід призначати під час лікування препаратом Тарка® (див. «Протипоказання»). Поєднання верапамілу з бета-блокаторами може спровокувати серйозне порушення атріовентрикулярної провідності, яке у деяких випадках може призвести до тяжкої брадикардії: може також виникнути серйозне пригнічення серцевої діяльності.

Нейром'язові блокатори: можливе посилення ефектів нейром'язових блокаторів. Клінічні дані та дослідження на тваринах свідчать, що верапамілу гідрохлорид може потенціювати активність нейром'язових блокаторів (курареподібних та деполяризуючих).

Ацетилсаліцилова кислота: одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти з верапамілом може збільшувати профіль побічних ефектів ацетилсаліцилової кислоти (підвищений ризик виникнення кровотечі).

Етанол (алкоголь): підвищення плазмових рівнів етанолу. Етанол підвищує ризик артеріальної гіпотензії.

Дизопіраміду фосфат: дані про можливу взаємодію між верапамілом та дизопіраміду фосфатом відсутні. Тому дизопірамід не слід застосовувати за 48 годин до або упродовж 24 годин після застосування верапамілу.

Інгаляційні анестетики: при одночасному застосуванні інгаляційних анестетиків та антагоністів кальцію, таких як верапамілу гідрохлорид, кожен з них слід ретельно титрувати, щоб уникнути надмірної депресії серцево-судинної системи.

Потенційні взаємодії в зв'язку з присутністю трандолаприлу у препараті Тарка®

Інгібітори НЕП: одночасне застосування інгібіторів АПФ з інгібіторами НЕП, такими як сакубітрил (доступний як фіксована доза у комбінації з валсартаном) і рацекадотрил, протипоказано, оскільки одночасне застосування інгібіторів АПФ та неприлізину (нейтральна ендопептідаза, НЕП) може підвищити ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. Розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Терапія діуретиками: комбінація з діуретиками або з іншими антигіпертензивними засобами може посилювати антигіпертензивний ефект трандолаприлу. У хворих, які отримують діуретики, особливо при порушенні водно-сольового балансу, на початку лікування інгібіторами АПФ може надмірно знизитися артеріальний тиск (див. розділ «Особливості застосування»). Імовірність посилення гіпотензивних ефектів препаратом Тарка® може бути мінімізована шляхом припинення прийому діуретиків перед початком терапії. Якщо припинення терапії діуретиками не є можливим, початкову дозу препарату Тарка® потрібно зменшити.

Калійзберігаючі діуретики (спіронолактон, амілорид, тріамтерен) або харчові добавки з калієм можуть збільшити ризик виникнення гіперкаліємії, особливо при нирковій недостатності. Трандолаприл може послаблювати втрату калію, спричинену тіазидними діуретиками.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол): одночасне застосування трандолаприлу із ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол) може підвищувати ризик виникнення гіперкаліємії (див. розділ «Особливості застосування»).

Поєднання з блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) або аліскіреном: дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ з БРА або аліскіреном асоціюється з підвищеною частотою виникнення побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із застосуванням одного засобу, що діє на РААС (див. «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).

Протидіабетичні засоби: як і у разі застосування інших інгібіторів АПФ, одночасне застосування протидіабетичних засобів (інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів) може призвести до посилення ефекту щодо зниження рівня глюкози в крові з підвищеним ризиком виникнення гіпоглікемії.

Літій: трандолаприл може затримувати виведення літію з організму. Слід часто контролювати плазмові концентрації літію.

Препарати золота: рідко повідомляли про нітритоїдні реакції (симптоми, що включають приплив крові до обличчя, нудоту, блювання та артеріальну гіпотензію) у пацієнтів, які проходили лікування ін'єкційними препаратами золота (натрію ауротіомалатом) одночасно з інгібітором АПФ, включаючи препарат Тарка®.

Гемодіаліз: повідомляли про анафілактоїдні реакції на поліакрилонітрильні мембрани з високою щільністю потоку, що використовувалися для гемодіалізу, у пацієнтів, яким застосовували інгібітори АПФ. Як і з іншими антигіпертензивними засобами цього хімічного класу, застосування інгібіторів АПФ потрібно уникати пацієнтам, які знаходяться на нирковому діалізі.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ): як і у разі усіх антигіпертензивних засобів, застосування НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту у підвищених дозах як протизапальний засіб, наприклад, для послаблення болю) може спричиняти послаблення гіпотензивного ефекту трандолаприлу. При додаванні або відміні НПЗЗ необхідно посилити контроль артеріального тиску у пацієнтів, які приймають трандолаприл. Крім того, описано, що НПЗЗ та інгібітори АПФ проявляють адитивний ефект щодо підвищення рівня калію у сироватці крові, в той час як функція нирок може послаблюватися. Ці ефекти є оборотними і спостерігаються, як правило, у пацієнтів із порушеною функцією нирок.

Необхідно уникати застосування НПЗЗ, включаючи ацетилсаліцилову кислоту (крім випадків, коли вона застосовується у низьких дозах як антиагрегант), разом з інгібіторами АПФ пацієнтам із серцевою недостатністю.

Інгаляційні анестетики: інгібітори АПФ можуть посилювати гіпотензивний ефект деяких інгаляційних анестетиків.

Алопуринол, цитостатики або імунодепресанти, системні кортикостероїди або прокаїнамід можуть підвищити ризик розвитку лейкопенії при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ.

Антациди можуть знижувати біодоступність інгібіторів АПФ.

Симпатоміметики можуть знижувати антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів.

Нейролептики, трициклічні антидепресанти: як і у разі усіх антигіпертензивних засобів, існує підвищений ризик розвитку ортостатичної гіпотензії при поєднанні препарату з нейролептиками або трициклічними антидепресантами.

Інгібітори mTOR: одночасне застосування інгібіторів ангіотензин-перетворювального ферменту (АПФ) з інгібіторами mTOR (мішені рапаміцину у ссавців), наприклад, темсіролімусом, сіролімусом, еверолімусом, може підвищити ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Застереження у зв'язку з присутністю трандолаприлу у препараті Тарка®

Ангіоневротичний набряк

Трандолаприл може спричиняти ангіоневротичний набряк, включаючи набряк обличчя, кінцівок, язика, голосової щілини та/або гортані. У пацієнтів негроїдної раси повідомляли про підвищену частоту розвитку ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ порівняно з європейцями. Підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку може бути у пацієнтів, які одночасно застосовують терапиію інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсіролімус) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Оскільки одночасне застосування інгібіторів АПФ та неприлізину (нейтральна ендопептідаза, НЕП) можуть підвищити ризик виникнення ангіоневротичного набряку, одночасне застосування інгібіторів АПФ та інгібіторів НЕП (такі як сакубітрил і рацекадотрил) протипоказане (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Також повідомляли про інтестинальний набряк у пацієнтів, які лікувалися інгібіторами АПФ. Можливість розвитку цієї реакції слід враховувати у пацієнтів з проявами болю в животі (з або без нудоти чи блювання).

Пацієнтам, у яких виникає ангіоневротичний набряк, слід негайно припинити терапію та перебувати під спостереженням до зникнення набряку. Ангіоневротичний набряк обличчя, як правило, проходить самостійно. Набряк, що поширюється не лише на обличчя, але й на голосову щілину, може бути небезпечним для життя через ризик виникнення обструкції дихальних шляхів. Ангіоневротичний набряк язика, голосової щілини або гортані вимагає негайного підшкірного введення 0,3-0,5 мл розчину адреналіну (1:1000) разом із проведенням інших терапевтичних заходів у разі необхідності.

Пацієнти з реноваскулярною гіпертензією

Інгібітори АПФ можна використовувати, поки не буде проведено радикальне лікування реноваскулярної гіпертензії, або у випадку, коли таку процедуру не можна застосовувати. При застосуванні інгібіторів АПФ пацієнтам з одностороннім або двостороннім стенозом ниркової артерії підвищується ризик розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. Діуретики можуть ще більше підвищити цей ризик. Порушення функції нирок може виникнути у вигляді лише невеликої зміни рівня креатиніну в сироватці крові, навіть у пацієнтів з одностороннім стенозом ниркової артерії. У таких пацієнтів лікування необхідно починати в лікарні під пильним медичним спостереженням, із застосуванням малих доз та ретельним підбором дози. Застосування діуретиків необхідно припинити, та в перші тижні лікування потрібно здійснювати моніторинг функції нирок і контроль рівня калію в сироватці крові.

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв може бути необхідним зменшення дози трандолаприлу. Обстеження пацієнтів з артеріальною гіпертензією завжди має включати оцінку функції нирок.

У пацієнтів з нирковою недостатністю, хронічною серцевою недостатністю або двобічним стенозом ниркової артерії, або однобічним стенозом ниркової артерії з однією функціонуючою ниркою (наприклад у пацієнтів із трансплантованою ниркою) існує ризик погіршення функції нирок. У деяких пацієнтів без видимих захворювань нирок при одночасному застосуванні трандолаприлу з діуретиками може підвищитися рівень азоту сечовини крові та креатиніну сироватки крові.

Протеїнурія

Протеїнурія може виникати зокрема у пацієнтів з існуючим порушенням функції нирок або при застосуванні відносно високих доз інгібіторів АПФ.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують докази, що одночасне застосування інгібіторів АПФ з блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) або аліскіреном підвищує ризик виникнення артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування цих лікарських засобів не рекомендується (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакодинаміка»). Якщо потреба у терапії подвійною блокадою є абсолютно необхідною, її слід застосовувати лише під ретельним наглядом спеціаліста та частим моніторингом функції нирок, рівнів електролітів та артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та БРА не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Гіперкаліємія

Застосування препарату може призвести до гіперкаліємії у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, особливо у тих, хто має порушення функції нирок. Факторами ризику розвитку гіперкаліємії є ниркова недостатність, одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків, засобів для лікування гіпокаліємії, цукровий діабет та/або дисфункція лівого шлуночка після інфаркту міокарда; або одночасне застосування з іншими лікарськими засобами, асоційованими зі збільшенням калію в сироватці крові (наприклад, ко-тримоксазол також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол).

Кашель

Під час лікування інгібіторами АПФ може виникнути сухий непродуктивний кашель, який зникає після припинення прийому препарату.

Вагітність

Прийом інгібіторів АПФ не можна розпочинати у період вагітності. Пацієнткам, які планують вагітність, потрібно замінити цю терапію альтернативним антигіпертензивним лікуванням, яке має встановлений профіль безпеки для застосування у період вагітності. У разі діагностування вагітності лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити, і, при необхідності, розпочати альтернативну терапію (див. «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Годування груддю

Трандолаприл/верапаміл не рекомендовано застосовувати жінкам, які годують груддю (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Симптоматична артеріальна гіпотензія.

Симптоматична артеріальна гіпотензія спостерігалася у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією після застосування початкової дози трандолаприлу або її підвищення. Ризик розвитку цього стану збільшується при порушенні водно-сольового балансу внаслідок прийому діуретиків, дотримання дієти з обмеженням солі, діалізу, дегідратації, діареї або блювання. Таким пацієнтам перед початком лікування слід припинити застосування діуретиків та відновити об'єм циркулюючої крові (ОЦК) та рівень солей. Якщо припинення терапії діуретиками не є можливим, початкову дозу препарату Тарка® потрібно зменшити.

Агранулоцитоз/пригнічення діяльності кісткового мозку

У пацієнтів, які застосовують інгібітори АПФ, спостерігалися агранулоцитоз та пригнічення діяльності кісткового мозку. Вважається, що ризик розвитку нейтропенії пов'язаний із дозою та видом прийнятого препарату і залежить від клінічного стану пацієнта. Ці реакції частіше можуть виникати у пацієнтів із нирковою недостатністю, особливо при колагенових судинних захворюваннях. У зв'язку з цим слід проводити регулярний моніторинг кількості лейкоцитів та рівнів білка у сечі у пацієнтів з колагеновими судинними захворюваннями (наприклад системний червоний вовчак, склеродермія), особливо якщо вони асоційовані з порушенням функції нирок та супутньою терапією, зокрема кортикостероїдами та антиметаболітами. Ці явища є оборотними після припинення прийому інгібітора АПФ.

Аортальний стеноз/обструкція вентрикулярного тракту відтоку

Трандолаприл не слід застосовувати при аортальному стенозі або обструкції вентрикулярного тракту відтоку.

Порушення функції печінки

Оскільки трандолаприл метаболізується до свого активного метаболіту у печінці, особливої уваги та ретельного моніторингу потребують пацієнти з порушенням функції печінки.

Хірургічне втручання/анестезія

У пацієнтів при хірургічному втручанні або протягом анестезії засобами, що спричиняють артеріальну гіпотензію, трандолаприл може блокувати утворення ангіотензину ІІ у відповідь на компенсаторне вивільнення реніну.

Десенсибілізація

Анафілактоїдні реакції (у деяких випадках небезпечні для життя) можуть виникати при застосуванні інгібіторів АПФ та супутній десенсибілізації до отрут тваринного походження.

ЛПНЩ-аферез

Життєво небезпечні анафілактоїдні реакції відзначалися у пацієнтів, які проходили
ЛПНЩ-аферез та одночасно застосовували інгібітори АПФ.

Застереження у зв'язку з присутністю верапамілу у препараті Тарка®

Гострий інфаркт міокарда

Через вміст верапамілу у препараті слід застосовувати його з обережністю пацієнтам з гострим інфарктом міокарда, ускладненим брадикардією, вираженою артеріальною гіпотензією або дисфункцією лівого шлуночка.

Серцева блокада/AV-блокада І ступеня/брадикардія/асистолія

Верапамілу гідрохлорид впливає на атріовентрикулярний та синоатріальний вузли та пролонгує час атріовентрикулярної провідності. Застосовувати з обережністю, оскільки розвиток атріовентрикулярної блокади ІІ або ІІІ ступеня (що є протипоказанням) або однопучкової, двопучкової або трипучкової блокади ніжки Гіса потребують відміни наступних доз верапамілу гідрохлориду, а також призначення відповідної терапії у разі потреби.

Верапамілу гідрохлорид впливає на атріовентрикулярний та синоатріальний вузли та дуже рідко може спровокувати виникнення атріовентрикулярної блокади ІІ або ІІІ ступеня, брадикардію та надзвичайно рідко - асистолію. Більш вірогідно, що такі симптоми будуть спостерігатися у пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла (синоатріальна вузлова хвороба), який частіше виникає у пацієнтів літнього віку.

Асистолія у пацієнтів, які не мають синдрому слабкості синусового вузла, зазвичай короткотривала (кілька секунд або менше), зі спонтанним поверненням до атріовентрикулярного вузлового або нормального синусного ритму. Якщо це явище не швидкоплинне, слід негайно розпочати відповідну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Протиаритмічні засоби, b-адреноблокатори

Взаємне посилення кардіоваскулярної дії (підвищення ступеня атріовентрикулярної блокади, значне зниження частоти серцевих скорочень, поява серцевої недостатності, значне зниження артеріального тиску). Асимптоматична брадикардія (36 уд/хв) з блукаючим водієм ритму передсердя спостерігалася у пацієнтів, які отримували супутню терапію очними краплями з тимололом (b-адреноблокатор) на тлі перорального застосування верапамілу гідрохлориду.

Дигоксин

При одночасному застосуванні верапамілу з дигоксином слід зменшити дозу дигоксину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серцева недостатність

Через вміст верапамілу у препараті перед початком лікування препаратом Тарка® необхідно компенсувати серцеву недостатність у пацієнтів із фракцією викиду більше 35 % та адекватно контролювати протягом усього періоду лікування.

Артеріальна гіпотензія

У деяких хворих, які отримують діуретики, зокрема якщо це лікування розпочалося недавно, на початку прийому трандолаприлу може надмірно знизитися артеріальний тиск.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини) - див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Захворювання, при яких уражується нейром'язова передача

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеною нейром'язовою передачею (міастенія gravis, синдром Ламберта-Ітона, прогресуюча м'язова дистрофія Дюшена).

Гіпертрофічна кардіоміопатія

У 120 пацієнтів із гіпертрофічною кардіоміопатією (більшість з яких були резистентними або інтолерантними до пропранололу), які отримували терапію верапамілом у дозах до 720 мг/добу, були відзначені серйозні побічні ефекти. У трьох пацієнтів констатовано летальний наслідок через набряк легенів; у них спостерігалася тяжка обструкція лівого вентрикулярного кровотоку і згодом дисфункція лівого шлуночка. У восьми інших пацієнтів був набряк легенів та/або тяжка артеріальна гіпотензія; у більшості цих пацієнтів спостерігався аномально високий (більше 20 мм рт. ст.) тиск заклинення у легеневих капілярах та виражена обструкція лівого вентрикулярного кровотоку. В 11 % пацієнтів спостерігалася синусова брадикардія, у 4 % - AV-блокада ІІ ступеня та у 2 % - зупинка синусового вузла. Необхідно враховувати, що ця група пацієнтів мала серйозне захворювання з високим коефіцієнтом летальності. Більшість побічних ефектів зникали після зниження дози, та лише у рідких випадках застосування верапамілу потрібно було відмінити.

Інше

Ниркова недостатність

Хоча дані підтверджених порівняльних досліджень показали, що ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику верапамілу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, було кілька повідомлень, які свідчать про те, що верапаміл пацієнтам із нирковою недостатністю слід застосовувати з обережністю та під ретельним наглядом. Верапаміл не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Печінкова недостатність

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із тяжким ступенем печінкової недостатності

Лактоза

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози (1 таблетка 2 мг/180 мг містить до 108,625 мг лактози, 1 таблетка 4 мг/240 мг містить до 110,37 мг лактози у формі лактози моногідрату).

Натрій

Цей лікарський засіб містить 1,12 ммоль (або 25,71 мг) натрію в одній дозі (таблетки 2 мг/180 мг) або 1,49 ммоль (або 34,3 мг) натрію в одній дозі (таблетки 4 мг/240 мг). Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Препарат не слід застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним. Пацієнткам, які планують вагітність, необхідно змінити даний препарат на інший антигіпертензивний лікарський засіб, що має встановлений профіль безпеки при застосуванні у період вагітності (див. «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Безпечне застосування препарату у період вагітності не підтверджене, однак були випадкові повідомлення про неонатальну гіпоплазію легень, затримку внутрішньоутробного розвитку плода, незарощену артеріальну протоку та гіпоплазію черепа як наслідок дії інгібіторів АПФ на плід.

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенності, спричиненої впливом інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності, не були переконливими; однак незначне підвищення ризику не можна виключати.

Відомо, що застосування інгібіторів АПФ під час ІІ та ІІІ триместру вагітності може призвести до фетотоксичності у людини (погіршення функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації черепа) та неонатальної токсичності (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія). При виявленні застосування трандолаприлу у ІІ триместрі вагітності слід провести ультразвукове дослідження функції нирок та кісток черепа. Немовлят, чиї матері застосовували інгібітори АПФ, необхідно ретельно оглянути щодо виявлення артеріальної гіпотензії.

Верапаміл може пригнічувати скоротливу діяльність при його застосуванні наприкінці терміну вагітності. Крім того, виходячи з його фармакологічних властивостей, не можна виключати появу брадикардії та артеріальної гіпотензії у плода.

Годування груддю. Верапамілу гідрохлорид у малих кількостях проникає у грудне молоко людини. Інформації про застосування трандолаприлу у період годування груддю немає.

У період годування груддю застосування препарату не рекомендовано, та більш прийнятне застосування лікарських засобів з краще встановленими профілями безпеки, особливо під час догляду за новонародженими або недоношеними немовлятами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Залежно від індивідуальної чутливості пацієнта здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами може бути погіршена, особливо на початку лікування. Слід враховувати можливість розвитку таких небажаних ефектів як запаморочення та втомлюваність. Препарат може підвищувати рівень алкоголю у крові та уповільнювати його елімінацію, тому ефекти алкоголю можуть посилюватися.

Спосіб застосування та дози

Дорослим застосовувати 1 таблетку 1 раз на добу, вранці, незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати цілою, не розжовуючи та запиваючи водою.

Пацієнти літнього віку. У деяких пацієнтів літнього віку може спостерігатися більш виражений ефект зниження артеріального тиску через вищу системну біодоступність порівняно з молодшими пацієнтами з артеріальною гіпертензією.

Діти.

Препарат не застосовувати дітям та підліткам (< 18 років) через відсутність клінічних досліджень у цій віковій групі.

Передозування

Найвища доза під час клінічних досліджень становила 16 мг трандолаприлу, що не призводило до появи ознак або симптомів непереносимості.

При передозуванні препарату можуть виникнути такі ознаки та симптоми, зумовлені верапамілом: виражена артеріальна гіпотензія, брадикардія, порушення серцевої провідності (наприклад атріовентрикулярний ритм з атріовентрикулярною дисоціацією та з атріовентрикулярною блокадою високого ступеня, включаючи асистолію) та негативна інотропна дія (наприклад серцева недостатність). Внаслідок передозування було зафіксовано летальні випадки. Про передозування можуть свідчити інші симптоми на тлі гіпоперфузії, наприклад метаболічний ацидоз, гіперглікемія, гіперкаліємія, ниркова дисфункція та судоми.

При передозуванні препарату можуть виникнути такі ознаки та симптоми, зумовлені трандолаприлом: тяжка артеріальна гіпотензія, шок, ступор, брадикардія, електролітні порушення, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, відчуття серцебиття, запаморочення, тривожність і кашель.

Лікування. Після передозування таблетками трандолаприлу/верапамілу необхідно провести повне промивання кишечнику. Подальшому всмоктуванню верапамілу у шлунково-кишковому тракті необхідно запобігти шляхом промивання шлунка, прийому абсорбенту (активованого вугілля) та проносного.

Крім загальних заходів (підтримання адекватного об'єму циркулюючої крові із застосуванням плазми або плазмозамінників), спрямованих на усунення тяжкої гіпотензії (наприклад шоку), також можна застосувати інотропну підтримку за допомогою допаміну, добутаміну або ізопреналіну.

Лікування передозування має бути головним чином підтримуючим. Лікування передозування верапамілу гідрохлоридом включає парентеральне введення препаратів кальцію, бета-адренергічну стимуляцію та промивання шлунково-кишкового тракту. Через можливу відстрочену абсорбцію верапамілу внаслідок уповільненого вивільнення пацієнти можуть потребувати медичного спостереження та госпіталізації на період до 48 годин. Верапамілу гідрохлорид не виводиться за допомогою гемодіалізу.

При передозуванні трандолаприлом рекомендована внутрішньовенна інфузія фізіологічного розчину. Якщо виникає гіпотензія, пацієнту необхідно прийняти протишокове положення. У разі можливості також можна розглянути застосування інфузії ангіотензину II та/або внутрішньовенне введення катехоламінів. Якщо прийом відбувся нещодавно, потрібно вжити заходів щодо видалення трандолаприлу (наприклад блювання, промивання шлунка, прийом абсорбентів і сульфату натрію). Невідомо, чи можливо вивести трандолаприл (або його активний метаболіт, трандолаприлат) за допомогою гемодіалізу. При брадикардії, стійкій до медикаментозної терапії, показано використання кардіостимулятора. Необхідно проводити частий контроль основних життєвих показників, електролітів сироватки крові та концентрацій креатиніну.

Побічні реакції

Нижче наведені побічні реакції, про які повідомляли під час проведення клінічних досліджень, з постмаркетингового застосування або IV фази клінічних досліджень. Для кожної системи органів побічні реакції класифікуються за частотою наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частоту не можна встановити з наявних даних).

Інфекції та інвазії: рідко - простий герпес; дуже рідко - бронхіт; невідомо - інфекція верхніх дихальних шляхів, фарингіт, синусит*, риніт*, глосит*, інфекція сечовивідних шляхів.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже рідко - лейкопенія, панцитопенія, тромбоцитопенія; невідомо - агранулоцитоз, зниження рівня гемоглобіну та гематокриту, гемолітична анемія*.

З боку імунної системи: нечасто - гіперчутливість.

З боку метаболізму і харчування: нечасто - гіперліпідемія; рідко - анорексія; невідомо - підвищення апетиту, гіперкаліємія, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпонатріємія, гіперурикемія, подагра, ферментні порушення.

З боку психіки: дуже рідко - агресивність, тривожність, депресія, дратівливість, невідомо - безсоння, порушення сну*, галюцинації, зниження лібідо, сплутаність свідомості*.

З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення; нечасто - тремор, сонливість; рідко - синкопе; дуже рідко - крововилив у мозок, втрата свідомості, безсоння, порушення рівноваги, гіперестезія, парестезія, дисгевзія (порушення відчуття смаку); невідомо - транзиторні ішемічні атаки*, цереброваскулярна подія, міоклонія, мігрень, екстрапірамідні розлади, параліч (тетрапарез).

З боку органів зору: дуже рідко - порушення/нечіткість зору; невідомо - блефарит, кон'юнктивальний набряк, розлади органів зору.

З боку органів слуху та лабіринту: часто - вертиго; невідомо - дзвін у вухах.

З боку серця: часто - AV-блокада I ступеня; нечасто - серцебиття; дуже рідко - стенокардія, фібриляція передсердь, брадикардія, зупинка серця, серцева недостатність, тахікардія; невідомо - інфаркт міокарда, AV-блокада ІІ або ІІІ ступеня, синусова брадикардія, зупинка синусового вузла, асистолія, аритмія, шлуночкова тахікардія, ішемія міокарда, відхилення на електрокардіограмі.

З боку судин: часто - гіпотензія, ортостатична гіпотензія, шок, гіперемія, припливи; дуже рідко - коливання артеріального тиску; невідомо - гіпертензія, ангіопатія, периферичні судинні розлади, варикозне захворювання вен, симптоматична або тяжка артеріальна гіпотензія.

Респіраторні розлади, порушення з боку органів грудної клітки та середостіння: часто - кашель; дуже рідко - астма, диспное, застійні явища у синусах; невідомо - бронхоспазм, запалення верхніх дихальних шляхів, застійні явища у верхніх дихальних шляхах, продуктивний кашель, запалення глотки, орофарингеальний біль, носова кровотеча, розлади дихання.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - запори; нечасто - біль у животі, діарея, шлунково-кишкові розлади, нудота; дуже рідко - сухість у роті/горлі, панкреатит, блювання; невідомо - дискомфорт у животі, диспепсія, гастрит, метеоризм, гіперплазія ясен, гематемезис, кишкова непрохідність, інтестинальний набряк*.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто - зміни показників функціональних тестів печінки; рідко - гіпербілірубінемія; дуже рідко - холестаз, гепатит, жовтяниця; невідомо - холестатична жовтяниця*.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто - набряк обличчя, свербіж, висипання, посилене потовиділення; рідко - алопеція, неспецифічні шкірні розлади; дуже рідко - ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, дерматит, псоріаз, кропив'янка; невідомо - синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, пурпура, екзема, акне, сухість шкіри.

З боку кістково-м'язової системи: дуже рідко - артралгія, міалгія, м'язова слабкість; невідомо - біль у спині, біль у кінцівках, біль у кістках, остеоартрит, м'язовий спазм.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто - поліурія; рідко - азотемія; дуже рідко - гостра ниркова недостатність*; невідомо - полакіурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідко - гінекомастія, еректильна дисфункція; невідомо - галакторея.

Загальні розлади: нечасто - біль у грудній клітці; дуже рідко - втомлюваність, астенія, набряк, периферичний набряк; невідомо - гіпертермія, погане самопочуття, нездужання.

Лабораторні показники: дуже рідко - підвищення рівня лужної фосфатази, калію, трансаміназ, лактатдегідрогенази, ліпази, імуноглобуліну, γ-глутамілтрансферази; невідомо - підвищення вмісту сечовини, креатиніну, пролактину у плазмі крові.

* Побічні реакції, характерні для класу інгібіторів АПФ.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка

14 таблеток у блістері, по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Аббві Дойчланд ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина/Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.