Тактрол

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТАКТРОЛ

(TACTROL®)

Состав

действующее вещество: финголимод;

1 капсулу твердая содержит финголимоду в виде финголимоду гидрохлорида 0,5 мг;

вспомогательные вещества:

содержимое капсулы : крахмал прежелатинизований, натрию лаурилсульфат;

капсульная оболочка: титану диоксид(Е 171), желатин, железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула с непрозрачным корпусом белого цвета с надписью "TEVA 7820" и крышкой желтого цвета с надписью "TEVA 7820", наполненная белым или почти белым порошком с небольшими агломератами.

Фармакотерапевтична группа. Селективные имуносупресанти. Код АТХ L04A A27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Фінголімод ― это модулятор сфінгозин-1-фосфатних рецепторов. Фінголімод метаболизуеться сфингозинкиназой к активному метаболиту ― финголимоду фосфата. Фінголімоду фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с сфінгозин-1-фосфатними(S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P- рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе(ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P- рецепторов на лимфоцитах, финголимоду фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. В исследованиях на животных показано, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая прозапальни клетки Th17, в ЦНС, где они могут участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследование на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать через взаимодействие из
S1P- рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамічні эффекты

В течение 4‒6 год после применения первой дозы финголимоду 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается приблизительно до 75 % от начальной. При непрерывном ежедневном приложении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества около 500 клеток/мкл, или приблизительно 30 % от начального количества. В 18 % пациентов достигнуто минимального количества < 200 клетки/мкл по крайней мере одноразово. Низкий уровень лимфоцитов хранится при постоянном ежедневном приложении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и эти клетки главным образом испытывают действие финголимоду. Приблизительно 15‒20 % Т-лімфоцитів имеют фенотип ефектора памяти, клеток, которые являются важными для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, регулярно не проходит через лимфоидные органы, они не испытывают действия финголимоду. Рост количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а характерное нормальное количество достигается в течение 1‒2 месяцев. Постоянное применение финголимоду приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, приблизительно до 80 % от начального количества. Моноциты не испытывают влияния финголимоду.

Фінголімод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 год после приема дозы, а 70 % негативного хронотропного эффекта достигается в 1-й день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к начальной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуктируемое финголимодом, может быть откорректировано применением атропина или изопреналину. Также был продемонстрирован умеренный позитивный хронотропный эффект сальметеролу при ингаляционном приложении. В начале лечения финголимодом наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствующий рост частоты фибрилляции/трепетания передсердь или желудочковых аритмий, или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциирует со снижением сердечных выбросов. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельнисть частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не испытывают влияния при лечении финголимодом.

Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах по 0,5 и 1,25 мг в течение 2 недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым в соответствии с показателями объема форсированного выдоха(FEV1) и скорости форсированного выдоха(FEF) на уровне 27‒75 %. Однако одноразовое введение финголимоду в дозе ≥ 5 мг(что в 10 разы превышает рекомендованную дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный прием финголимоду в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Лица, которые получают лечение финголимодом, имеют нормальную бронходилататорну реакцию на ингаляционные β-агонисти.

Фармакокинетика.

Даны относительно фармакокинетики были получены во время исследований при участии здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом есть финголимоду фосфат.

Абсорбция

Абсорбция финголимоду происходит медленно(Тmax ― 12‒16 год) и экстенсивно(> 85 %). Предсказуемая абсолютная биодоступность при пероральном приложении представляет 93 %.
Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1‒2 месяцев после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровни приблизительно в 10 разы выше, чем после применения первой дозы.

Прием еды не влияет на Сmax или экспозицию(AUC) финголимоду. Cmax финголимоду фосфата была несколько увеличена на 34 %, а AUC не изменилась. Поэтому препарат Тактрол можно применять независимо от приема еды.

Распределение

Фінголімод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови ― 86 %. Фінголімоду фосфат имеет меньший показатель увлечения клетками крови ―< 17 %. Фінголімод и финголимоду фосфат активно связываются с белками(> 99 %).

Фінголімод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения представляет приблизительно 1200 ± 260 л. Доказано, что при одноразовом внутривенном введении дозы меченого радиоактивным йодом аналога финголимоду, последний попадает в головной мозг. У пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, которые получали перорально финголимод по 0,5 мг/сутки, среднее количество финголимоду(и финголимоду фосфату) в еякуляти в равновесном состоянии было приблизительно в 10 000 разы более низкой от принятой дозы.

Биотрансформация

Биотрансформация финголимоду у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфориляции к фармакологически активного(S) -енантиомера финголимоду фосфата. Фінголімод выводится путем окислительной биотрансформации, которая преимущественно катализируется CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и дальнейшего распада, подобно жирным кислотам, к неактивным метаболитив. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидних аналогов финголимоду также наблюдалось. Основной фермент, который участвует в метаболизме финголимоду, частично определен: им может быть или CYP4F2, или CYP3A4.

После одноразового перорального приема [14C] финголимоду основными родственными с финголимодом компонентами в крови, что установлено за их частью в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, есть финголимод
( 23 %), финголимоду фосфат(10 %) и неактивные метаболити [метаболит M3 карбоновой кислоты(8 %), метаболит церамида M29(9 %) и метаболит церамиду M30(7 %)].

Выведение

Плазменный клиренс финголимоду представляет 6,3 ± 2,3 л/год, а средний мнимый конечный период полувыведения(Т½) представляет 6‒9 дни. Уровни финголимоду и финголимоду фосфату снижаются аналогично в терминальной фазе, как следствие ― период полувыведения подобен.

После перорального применения приблизительно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитив. Фінголімод и финголимоду фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в калении, где количество каждого представляет менее 2,5 % от дозы. Через 34 дни выведение принятой дозы представляет 89 %.

Линейность

Концентрации финголимоду и финголимоду фосфату растут практически пропорционально дозе после многократного применения доз по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика финголимоду и финголимоду фосфату не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкого к тяжелой степени.

У пациентов с нарушениями функции печенки легкой, средней или тяжелой степени(класс А, В и С за Чайлдом ‒ Пью) не наблюдали изменений Cmax финголимоду, но AUC росла на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс C за Чайлдом ‒ Пью) Cmax финголимоду фосфата была снижена на 22 %, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимоду фосфата не была оценена у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Мнимый период полувыведения финголимоду оставался неизмененным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но продлился приблизительно на 50 % у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью.

Фінголімод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(класс C за Чайлдом ‒ Пью). Фінголімод следует применять с осторожностью пациентам с легкими и средней тяжести нарушениями функции печенки.

Нарушение функции почек тяжелой степени приводит к повышению Cmax и AUC финголимоду на 32 % и 43 % соответственно и повышение Cmax и AUC финголимоду фосфата на 25 % и 14 % соответственно, а мнимый период полувыведения финголимоду остается неизмененным. Исходя из этих данных, можно сделать вывод, что доза финголимоду 0,5 мг целесообразная для применения пациентам с почечной недостаточностью. Системная экспозиция 2 метаболитив(M2 и M3) увеличивается в 3 и 13 разы соответственно. Токсичность этих метаболитив полностью не характеризовала.

Исследование при участии пациентов с нарушением функции почек от легкого к тяжелой степени не проводились.

Клинический опыт и результаты исследований из фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Следует с осторожностью применять лекарственное средство Тактрол пациентам в возрасте от 65 лет.

Деть

Есть ограниченное количество данных относительно трансплантации почки у детей в возрасте от 11 лет. Сравнение этих данных с данными относительно взрослых здоровых добровольцев имеет ограниченное значение, и невозможно сделать обоснованные выводы относительно фармакокинетичних свойств финголимоду у детей.

Клинические характеристики

Показание

Тактрол показан в качестве монотерапии, которая модифицирует рецидивирующий ход рассеянного склероза в таких группах взрослых пациентов, :

- пациенты с высокой активностью

К этой группе относятся пациенты, в которых полный и адекватный(не менее года) курс лечения по меньшей мере одним препаратом, который модифицирует заболевание(исключения и информация о периоде вымывания приведенные в разделах "Особенности применения" и "Фармакологические свойства"), не показал терапевтического эффекта;

- пациенты из швидкопрогресуючим тяжелым ремитуючим ходом рассеянного склероза

Наличие двух или больше инвалидизуючих обострений на протяжении года или выявление на МРТ головного мозга одного или больше гадолиниепидсилених очагов или увеличения количества
Т2-гіперінтенсивних очагов сравнительно с предыдущим МРТ.

Противопоказание

Синдром иммунодефицита.

Противопоказано пациентам с повышенным риском развития оппортунистичных инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом(включая пациентов, которые проходят иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом к терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции(гепатиты, туберкулез).

Противопоказано пациентам с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за Чайлдом - Пью).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Инфаркт миокарда, который случился в период последних 6 месяцы.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт.

Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, которая требует госпитализации.

Сердечная недостаточность класса ІІІ/ІV.

Атриовентрикулярная блокада ІІ степени типа Мобітц 2 или атриовентрикулярная блокада ІІІ степени, в данное время или в анамнезе.

Синдром слабости синусного узла(если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTс ≥ 500 мс.

Одновременное приложение с антиаритмичными средствами класса Іа и классу ІІІ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение

Предусматривается, что в случае противоопухолевой, иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии(включая кортикостероиды) повышается риск иммуносупрессии. Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластические, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты через риск возникновения адитивного влияния на иммунную систему. Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, которые влияют на иммунную систему, такими как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. Следует учитывать длительность их влияния и механизм действия для избежания непредвиденного адитивного иммуносупрессивного влияния на фоне начала применения финголимоду. Существуют данные, что одновременное лечение при рецидиве рассеянного склероза коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось росту частоты развития инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения препаратом Тактрол, а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых атенуйованих вакцин может приводить к возникновению инфекций и потому не рекомендованное(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Препараты, которые индуктируют развитие брадикардии или снижают атриовентрикулярную проводимость

Было исследовано лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, которые снижают частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимоду из атенололом у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15 % снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения финголимодом, этого эффекта не наблюдалось при применении дилтиазему. Противопоказанное лечение пациентов, которые получают блокаторы β-адренорецепторив или другие средства, которые могут снизить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмичные препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, ивабрадин, дигоксин, антихолинестеразни средства или пилокарпин, через адитивний влияние на частоту сердечных сокращений.

Введение одной дозы финголимоду вместе с изопротеренолом или атропином не изменяло влияния препарата. Кроме того, применение атенололу, дилтиазему и финголимоду не изменяло фармакокинетику последнего.

Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Тактрол, следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно перевода пациента на препараты, которые не снижают частоту сердечного ритма или атриовентрикулярную проводимость, или относительно соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга по крайней мере на протяжении ночи, если применение препарата, который снижает частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Препараты, которые продлевают интервал QT

Фінголімод не изучался у пациентов, которые получали препараты, которые продлевают интервал
QT. Препараты, которые продлевают интервал QT, связаны со случаями развития пируетной тахикардии у пациентов с брадикардией. Поскольку начало лечения финголимодом сопровождается снижением частоты сердечных сокращений и может привести к удлинению интервала QT, у пациентов, которые принимают препараты, которые продлевают интервал QT, ассоциируемые со случаями пируетной тахикардии(например циталопрам, хлорпромазин, галоперидол, метадон, эритромицин), следует проводить Экг-мониторинг на протяжении ночи в условиях стационара.

Фармакокінетичний влияние других лекарственных средств на финголимод

Фінголімод метаболизуеться главным образом при участии CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно в случае выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влиянию мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимоду. Сопутствующее применение финголимоду из кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции финголимоду и финголимоду фосфата(AUC) в 1,7 раза благодаря ингибиции CYP4F2. Пациенты, которые одновременно принимают финголимод и системный кетоконазол, должны быть под постоянным надзором через высший риск развития побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимоду одновременно с такими средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4(ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азола, некоторыми макролидними средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепину в дозе 600 мг 2 разы на сутки в равновесном состоянии и одноразовой дозы финголимоду 2 мг снижали AUC финголимоду и его метаболиту приблизительно на 40 %. Клиническая значимость этого влияния не установлена. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, ефавиренц и зверобой, могут снижать AUC финголимоду и его метаболиту по меньшей мере такой же мерой. Клиническая значимость этого возможного снижения не установлена. Поскольку это может влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать сопутствующее применение этих средств. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетину, пароксетину(мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепину(мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимоду фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не имели клинически значимого влияния на финголимод и финголимоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови через перераспределение их во вторичные лимфоидные органы, показатель содержимого лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состоянию лимфоцитов, если пациент получает лечение финголимодом. К началу лечения финголимодом следует сделать общий анализ крови.

Фармакокінетичні взаимодействия финголимоду с другими веществами

Транспортные белки. Маловероятно, что финголимод взаимодействует со средствами, какие метаболизуються главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных транспортных белков.

Циклоспорин. При одновременном применении финголимоду с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимоду отмечено не было. Таким образом, не предусматривается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами изоферменту CYP3A4.

Пероральные контрацептивы. В результате сопутствующего применения финголимоду с пероральными контрацептивами(етинилестрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивных средств выявлено не было. Данных врачебных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, которые содержат другие прогестагени, нет, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на экспозицию последних.

Особенности применения

Брадіаритмія

Начало лечения препаратом Тактрол сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связан с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности есть отдельные сообщения о транзиторной полной атриовентрикулярной блокаде(АВ-блокаду), которая спонтанно исчезает. Через риск развития брадиаритмии и атриовентрикулярных блокад нужно контролировать состояние пациентов во время начала лечения.

После применения первой дозы снижения частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 год и достигает максимума приблизительно на 6 часы Этот эффект после применения хранится на протяжении нескольких следующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. Второй период снижения частоты сердечных сокращений в течение 24 год после приема первой дозы предопределен суточной вариабельнистю частоты сердечных сокращений. У некоторых пациентов снижения частоты сердечных сокращений в течение второго периода является выраженнее, чем снижение, которое наблюдается в течение первых 6 часы Частота сердечных сокращений ниже 40 уд/хв наблюдалась редко. Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов развивались артериальная гипотензия, головокружение, слабость, ощущение сердцебиения и/или боль в грудной клетке, что исчезали в течение первых 24 год после начала лечения. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к начальной в среднем в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться до начального уровня до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и асимптомними. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 год при продолжении лечения. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуктируемое финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналину.

Атриовентрикулярные блокады

Начало лечения препаратом Тактрол связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, как правило, атриовентрикулярной блокадой I степени(длительные P - R- интервалы на ЭКГ). Атриовентрикулярная блокада II степени, как правило, тип Мобітц 1(Венкебах), наблюдалась в менее чем 0,2 % случаи у пациентов, которые получали 0,5 мг финголимоду. Аномалии проводимости обычно были временными, бессимптомными, как правило не нуждались лечения и принятия мер в течение первых 24 год лечение. Одиночные случаи переходного процесса, когда спонтанно снимается полностью атриовентрикулярная блокада, были зарегистрированы во время постмаркетингового использования финголимоду.

До применения препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать ЭКГ и измерять артериальное давление. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с погодинним измерением частоты пульса и артериального давления в течение 6 год для выявления симптомов брадикардии. Рекомендован длительный(в реальном времени) Экг-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

В случае развития симптомов пислядозовой брадиаритмии, если нужно, следует назначить надлежащее лечение и наблюдать за пациентом к исчезновению симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства после первого приема препарата, следует проводить мониторинг состояния пациента на протяжении ночи в условиях медицинского заведения.

Если частота сердечных сокращений на 6-й часу является самой низкой с момента применения первой дозы(максимальное фармакодинамична действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 год и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится опять. Кроме того, если через 6 год частота сердечных сокращений < 45 удары за минуту или на ЭКГ есть признаки АВ-блокади II степени или высшего класса, или интервал
QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг(по крайней мере на протяжении ночи) к исчезновению проявлений. Появление в любое время АВ-блокади III степени также требует расширенного мониторинга(по крайней мере на протяжении ночи).

Очень редко приходили сообщения об инверсии зубца T у пациентов, которые получали лечение финголимодом. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциируемых признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если есть подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Через риск развития серьезных нарушений сердечного ритма лекарственное средство Тактрол противопоказано назначать пациентам с атриовентрикулярной блокадой II степени(тип Мобітц 2) или выше, синдромом слабости синусного узла, синоатриальной блокадой, симптоматической брадикардией или рецидивирующим синкопе в анамнезе и пациентам со значительным удлинением интервала QT [QTc > 470 мс(женщины) или > 450 мс(мужчины)]. Поскольку пациенты с ишемической болезнью сердца(в том числе со стенокардией), нарушением мозгового кровообращения, инфарктом миокарда в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым апноэ во сне, что не лечились, могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначать им препарат Тактрол противопоказано. Лечение финголимодом таких больных следует рассматривать лишь в том случае, если ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.

Рекомендуется к началу лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга состояния пациента, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере на протяжении ночи.

Применение финголимоду пациентам с аритмиями, которые требуют лечения антиаритмичными препаратами класса Ia(такими как хинидин, дизопирамид) или классу III(такими как амиодарон, соталол), не исследовали. Антиаритмичные препараты класса Ia
и классу III ассоциируют со случаями пируетной тахикардии(torsades de pointes) у пациентов с брадикардией. Поскольку начало применения финголимоду сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, препарат Тактрол противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами.

Опыт применения препарата Тактрол пациентам, которые получают сопутствующую терапию блокаторами β-адренорецепторив, блокаторами кальциевых каналов, которые снижают частоту сердечных сокращений(такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими средствами, которые уменьшают частоту сердечных сокращений(такими как дигоксин, антихолинестеразни средства или пилокарпин), ограниченный. Поскольку в начале лечения финголимодом также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, сопутствующее применение этих средств во время начала лечения препаратом Тактрол может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Через возможное адитивний влияние на частоту сердечных сокращений лечения препаратом Тактрол в большинстве случаев не следует назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию этими средствами. Назначение препарата Тактрол этим пациентам возможно, лишь если ожидаемая польза преобладает риск. В случае назначения лечения препаратом Тактрол рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, которые не снижают частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере на протяжении ночи.

В пострегистрационный период применения финголимоду наблюдались случаи АВ-блокади и АВ-блокади с узловой экстрасистолией в течение 6 год наблюдения после приема первой дозы. Также наблюдались отдельные явления задержки начала действия в течение
24 год после первого приема препарата, включая временную асистолию и летальный случай по неизвестной причине. Интерпретация этих случаев усложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии та/або другими имеющимися заболеванием. Связь этих явлений с применением финголимоду остается неопределенной. Также были сообщения о случаях синкопе после приема первой дозы финголимоду.

Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 год для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема препарата возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом, пока симптомы не исчезнут.

Влияние финголимоду на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть опять при возобновлении лечения препаратом Тактрол и зависит от длительности перерыва и времени от начала лечения препаратом. После применения первой дозы необходимо организовать надзор за пациентом в ночное время в стационаре, а также проводить мониторинг состояния пациента и после введения второй дозы финголимоду. Мониторинг состояния пациента после первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения на:

- 1 день или больше в течение первых 2 недель лечения;

- больше чем на 7 дни в течение 3-й и 4-й недели лечения;

- больше чем 2 недели после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую длительность, чем указано выше, то лечение следует продолжать из применения следующей дозы.

Удлинение интервала QT

Сообщалось о влиянии финголимоду в дозах по 1,25 или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалось негативное хронотропное действие финголимоду : лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTc с верхним пределом
≤ 13,0 мс. Связку между зависимостью доза или экспозиция/ответ финголимоду и удлинениям интервала QTc нет. Повышенной частоты возникновения отклонений в интервале QTc, если это абсолютное изменение или изменение сравнительно с исходным уровнем, связанных с применением финголимоду, не выявлено.

Клиническая значимость этих данных неизвестна. Значимого действия препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT не участвовали в исследованиях. Назначения лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, пациентам с релевантными факторами риска, например гипокалиемией или урожденным удлинением интервала QT, лучше избегать.

Инфекции

Основным фармакодинамичной действием лекарственного средства Тактрол является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20‒30 % от начальных значений. Оно возникает в результате обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани. Поэтому финголимод повышает риск развития инфекций, в том числе очень серьезных.

К началу лечения препаратом Тактрол должны иметься в наличии результаты последнего общего анализа крови(то есть проведенного в течение 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и по меньшей мере ежегодно в дальнейшем, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов < 0,2 × 109/л, следует временно прекратить лечение к нормализации показателя.

Начало лечения препаратом Тактрол следует отложить для пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии к ее завершению.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития серьезных инфекций во время применения финголимоду, вызванных оппортунистичным патогеном, в частности вирусным(например вирус Джона Каннінгема [вирус JC], вирус простого герпеса 1 и 2, вирус ветреной оспы), грибковым(например дрожжеподобные грибы) и бактериальным(например атипичные микобактерии). Пациенты с симптомами и признаками, которые отвечают любым из этих инфекций, должны немедленно пройти диагностическое обследование и получить необходимое лечение.

Герпесвірусні инфекции

В пострегистрационный период применения финголимоду сообщалось о случаях развития серьезных угрожающих для жизни инфекций, таких как дисеминована ветреная оспа или простой герпес, включая случаи энцефалита и полиорганной недостаточности. Один из этих случаев был летальным. Необходимо включить дисеминовани герпетические инфекции в дифференциальную диагностику у пациентов, которые получают финголимод и имеют атипичный рецидив рассеянного склероза или полиорганную недостаточность.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях саркомы Капоші. Саркома Капоші ― это ангиопролиферативне заболевание, связанное с заражением вирусом герпеса человека 8-го типа(HHV - 8). Пациенты с симптомами и признаками, которые отвечают саркоме Капоші, должны немедленно пройти диагностическое обследование и получить лечение.

Тестирование на антитела к вирусу ветреной оспы/ вакцинация

К началу терапии препаратом Тактрол следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella zoster virus(вирусу ветреной оспы). Рекомендуется, чтобы к началу терапии препаратом Тактрол пациенты, в которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветреной оспы или отсутствующий задокументирован полный курс вакцинации против вируса ветреной оспы(VZV), прошли тест на выявление антител к вирусу ветреной оспы. Рекомендуется, чтобы к началу лечения препаратом Тактрол пациенты с негативными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививки от ветреной оспы, после чего начало лечения препаратом Тактрол следует отложить на 1 месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Действие лекарственного средства Тактрол на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистичных. Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения пациентам с симптомами инфекционного заболевания, которое возникло во время лечения. В течение лечения препаратом Тактрол пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Следует рассмотреть временное прекращение применения препарата Тактрол в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед возобновлением терапии следует провести оценку соотношения польза/риск.

Криптококові инфекции

Сообщалось об отдельных случаях развития криптококового менингита(грибковой инфекции) и дисеминованих криптококових инфекций во время постмаркетингового периода. Криптококові инфекции, как правило, развивались после приблизительно 2 лет лечения финголимодом, но могли появиться раньше. Связь между риском развития криптококовой инфекции и длительностью лечения неизвестна. Пациенты с симптомами и признаками, которые отвечают криптококовому менингиту(например с головной болью, которая сопровождается изменениями психического состояния, такими как спутывание сознания, галлюцинации та/або изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококового менингита лечения финголимодом нужно прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведенные консультации с другими врачами(например с врачом-инфекционистом), если возобновление лечения финголимодом является необходимым.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия

В пострегистрационный период во время лечения финголимодом у пациентов с рассеянным склерозом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ). ПМЛ ― это оппортунистичная инфекция, которую вызывает вирус Джона Каннінгема(вирус JC), который развивается исключительно у пациентов с ослабленным иммунитетом и может привести к смерти или тяжелой инвалидности. ПМЛ наблюдалась у пациентов, которые раньше не принимали натализумаб, о котором известно, что он может вызывать ПМЛ, а также не принимали никаких иммуносупрессивных или иммуномодулирующих препаратов одновременно. Пациенты не имели других выявленных системных заболеваний, которые привели к ухудшению функции иммунной системы, хотя 1 больной имел в анамнезе рак, который лечили с помощью химиотерапии за несколько лет до приема финголимоду. Эти случаи наблюдались у пациентов, которые получали финголимод по меньшей мере 2 годы. Связь между риском развития ПМЛ и длительностью лечения неизвестна. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, которые получают финголимод, не изучался. Также следует учитывать то, что негативный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможность развития вирусной инфекции JC в будущем. Перед началом лечения финголимодом нужно иметь результаты МРТ на выходном уровни(как правило, МРТ проводят не раньше чем за 3 месяцы до начала лечения). Во время проведения стандартной МРТ(в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особенное внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий из наблюдения пациентов, которые находятся в группе риска развития ПМЛ. В случае возникновения подозрения на ПМЛ нужно немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию финголимодом к исключению подозреваемой ПМЛ. Результаты МРТ могут указывать на развитие заболеванием к появлению клинических признаков или симптомов. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, они развиваются в течение периода от нескольких дней до несколько недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неловкость конечностей, нарушения зрения и изменения в мышлении, памяти и ориентации, которая приводит к спутыванию сознания и изменения личности.

После прекращения лечения выведения финголимоду из организма может длиться до 2 месяцев, потому в течение этого периода следует продолжать наблюдение относительно выявления инфекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2 месяцев потом отмены лечения финголимодом.

Макулярный отек

Фінголімод увеличивает риск развития макулярного отека. Сообщалось о развитии макулярного отека у пациентов, которые получали лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, из или без возникновения симптомов со стороны органа зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3‒4 месяцев лечения.

Таким образом, через 3‒4 месяцы после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует обследовать глазное дно, включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен. Частота развития макулярного отека также больше у больных рассеянным склерозом с увеитом в анамнезе. Действие лекарственного средства Тактрол не изучалось у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендовано у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения, через 3-4 месяцы после начала лечения и периодически в течение лечения.

Симптомы макулярного отека включали размытость и снижение остроты зрения. Рутинное офтальмологическое обследование выявило у некоторых пациентов макулярный отек без симптомов нарушения зрения. Макулярный отек, как правило, частично или полностью исчезает при применении лечения или без него после прекращения приема препарата. Некоторые пациенты имели остаточную потерю остроты зрения даже после устранения макулярного отека. В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития макулярного отека у пациентов, которые принимали финголимод, как правило в течение первых 6 месяцы лечение.

Продолжение применения финголимоду пациентам с макулярным отеком не оценивалось. В случае развития макулярного отека у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о возобновлении терапии после исчезновения макулярного отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента. Риск рецидива после возобновления терапии оценен не был.

Функция печенки

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферази(АлАТ), а также гамма-глутамилтрансферази(ГГТ) и аспартатаминотрансферази(АсАТ) у больных рассеянным склерозом, которые получали финголимод. Наблюдалось повышение уровня АлАТ больше чем в 3 разы сверх верхнего предела нормы(ВМН) у пациентов, которые получали лечение финголимодом в дозе 0,5 мг. Также наблюдалось 5-разовое превышение ВМН в части пациентов, которые получали финголимод. Лечения финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 разы превышал ВМН. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимоду. Увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдались в течение первых 12 месяцы. Повышены уровни трансаминаз в плазме крови возвращались к нормальным приблизительно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях поражения печенки(гепатоцеллюлярный та/або холестатический гепатит) при применении финголимоду.

Действие финголимоду не исследовалось у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки(классу С за Чайлдом - Пью). Лекарственное средство Тактрол этим пациентам назначать нельзя.

Через иммунодепрессивные свойства финголимоду начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии к ее завершению.

Последние(то есть получены в течение последних 6 месяцы) результаты анализов из определения уровней трансаминаз и билирубина должны иметься в наличии к началу лечения препаратом Тактрол. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечение и потом периодически. Если уровни печеночных трансаминаз больше чем в 5 разы превышают ВМН, следует проводить более частый мониторинг, который включает измерение содержимого билирубина и щелочной фосфатазы(ЛФ) в плазме крови. При повторном подтверждении повышенных уровней печеночных трансаминаз больше чем в 5 разы сравнительно с ВМН лечения препаратом Тактрол следует прекратить и возобновить только в случае нормализации уровней трансаминаз.

У пациентов с симптомами, которые свидетельствуют по нарушение функции печенки, такими как тошнота, блюет, боль в абдоминальном участке, утомляемость, анорексия или желтуха та/або темная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения печенки следует отменить препарат Тактрол(например, если активность печеночных трансаминаз больше чем в 5 разы превышает ВМН и/или повышенный уровень билирубина в плазме крови). Решение о возобновлении терапии будет зависеть от того, или определена другая причина поражения печенки, и от пользы возобновления терапии для пациента сравнительно с рисками рецидива дисфункции печенки.

Хотя данных, которые подтверждают рост риска повышения показателей печеночных проб при применении финголимоду у пациентов с уже имеются заболеванием печенки, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тактрол пациентам, которые имеют значимое заболевание печенки в анамнезе.

Влияние на серологические тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, которые получали лечение препаратом Тактрол. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, нужен сбор большего объема крови через уменьшение количеству циркулирующих лимфоцитов.

Влияние на артериальное давление

Пациенты с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не были допущены к участию в предмаркетинговых клинических исследованиях, потому следует принимать особенные меры предосторожностей во время лечения препаратом Тактрол пациентов с неконтролируемой гипертензией.

У пациентов с рассеянным склерозом, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического артериального давления приблизительно на 3 мм рт. ст. и диастоличного артериального давления приблизительно на 1 мм рт. в., который впервые отмечался приблизительно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение хранилось при продолжении лечения. О развитии артериальной гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у пациентов, которые получали финголимод в дозе 0,5 мг. Следовательно, во время лечения препаратом Тактрол следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Респираторные эффекты

Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объему форсированного выдоха(FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода(DLCO) наблюдалось при применении финголимоду с 1-го месяца лечения и хранилось стабильными впоследствии. Действие финголимоду не изучалось у больных рассеянным склерозом с нарушениями со стороны дыхательной системы. Лекарственное средство Тактрол следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хроническим обструктивным заболеванием легких.

Во время терапии финголимодом рекомендуется спирометрическая оценка функции внешнего дыхания и значений DLCO, если это клинически необходимо.

Синдром оборотной задней энцефалопатии

Зарегистрированные редкие случаи синдрома оборотной задней энцефалопатии(PRES) при применении препарата в дозе 0,5 мг(см. раздел "Побочные реакции"). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, блюет, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно имеют оборотный характер, но могут прогрессировать к ишемическому инсульту или кровоизлиянию в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необоротным неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат Тактрол.

Предыдущее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Пациенты, которые получали финголимод, не получали сопутствующую противоопухолевую, некортикостероидную иммуносупрессивную или иммуномодулирующую терапию, что применяются для лечения рассеянного склероза. Предусматривается, что одновременное применение финголимоду с любой из этих терапий, а также с кортикостероидами повышает риск иммуносупрессии.

Фінголімод имеет иммуносупрессивный эффект у пациентов со склонностью к инфицированию, включая оппортунистичные инфекции, которые могут быть летальными, и повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Врачи должны тщательным образом наблюдать за пациентами, особенно теми, которые имеют факторы риска, такие как предыдущая иммуносупрессивная терапия. Если подозревается развитие опасных явлений, врач должен рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности финголимоду при переводе пациентов из терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на финголимод. При переводе пациентов из другого препарата, который модифицирует заболевание, на Тактрол необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, во избежание адитивного иммунного эффекта и в то же время минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови к началу применения препарата Тактрол, чтобы убедиться, что эффект предыдущей терапии на иммунную систему(то есть цитопения) уже устранен.

Интерферон бета, глатирамеру ацетат или диметилфумарат

Обычно прием препарата Тактрол можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета, глатирамеру ацетату. Для диметилфумарату период вымывания должен быть достаточным для возобновления показателей общего анализа крови перед началом лечения препаратом Тактрол.

Наталізумаб или терифлуномид

Следует проявлять бдительность относительно потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов из натализумабу или терифлуномиду на препарат Тактрол. Рекомендуется тщательным образом определять сроки начала лечения в каждом конкретном случае.

Период выведения натализумабу обычно длится до 2‒3 месяцев после прекращения применения.

Терифлуномід также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации плазменный клиренс терифлуномиду может представлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как отмечено в короткой характеристике терифлуномиду, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или же как альтернатива ― период вымывания не менее 3,5 месяца.

Алемтузумаб

Алемтузумаб имеет глубокий и длительный иммуносупрессивный эффект. Поскольку фактическая длительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Тактрол после применения алемтузумабу, кроме случаев, когда польза от такого лечения явно преобладает риски для конкретного пациента.

Решение относительно сопутствующего применения пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательным образом взвесить.

Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять финголимод вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Базально-клеточная карцинома

Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы(БКК) и других новообразований кожи, в том числе злокачественной меланомы, плоскоклеточной карциномы, саркомы Капоші и карциномы Меркеля, у пациентов, которые получали финголимод. Рекомендуется усиленное наблюдение относительно возникновения поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения, по крайней мере через 1 год, а потом по меньшей мере 2 разы на год, в зависимости от клинической потребности. В случае выявления подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует риск возникновения злокачественных новообразований кожи, пациентов, которые получают финголимод, следует предупреждать об избежании чрезмерного влияния солнечного света. Эти пациенты не должны получать сопутствующую фототерапию из УФ- B- излучением или PUVA- фотохимиотерапию.

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Тактрол необходим
6-недельный интервал без медикаментозного лечения, учитывая период полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока. Количество лимфоцитов, как правило, возвращается к нормальному диапазону значений в течение 1‒2 месяцев после прекращения лечения. Возобновление лечения в течение этого периода времени будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимоду. Применение имуносупресантив вскоре потом отмены лекарственного средства Тактрол может приводить к адитивного влиянию на иммунную систему, потому необходимая осторожность.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста/ контрацепция у женщин

Перед началом лечения препаратом Тактрол женщины репродуктивного возраста должны быть поинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом. Поскольку выведение финголимоду из организма с момента прекращения лечения занимает около 2 месяцев, потенциальный риск для плода может храниться, потому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования применения финголимоду беременным женщинам. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует получить негативный результат теста на беременность. Во время лечения женщинам не следует беременеть, рекомендуется применение эффективной контрацепции. Если женщина забеременела во время приема препарата Тактрол, рекомендуется прекратить его приложение.

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и изъяны органов, в частности общий артериальный ствол и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод(сфінгозин-1-фосфат рецептор), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза. Нет данных относительно влияния финголимоду на родовую деятельность и результат родов.

Период кормления груддю

Фінголімод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, что в 2‒3 разы превышали концентрации в плазме крови материнских особей. Через возможность серьезных побочных реакций на финголимод у младенцев на период применения препарата женщинам следует прекратить кормить груддю.

Фертильность

Имеющиеся данные не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Нет данных относительно влияния на период родов и на фертильность у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тактрол не влияет или незначительно влияет на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами.

Однако головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии препаратом Тактрол. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под надзором в течение 6 часа

Способ применения и дозы

Лечение должно быть начато и проводиться под надзором врача, который имеет опыт лечения рассеянного склероза.

Дозирование

Рекомендованная доза лекарственного средства Тактрол ― 1 капсула по 0,5 мг внутренне 1 раз в сутки. Доза финголимоду свыше 0,5 мг связана с большей частотой развития побочных реакций и не дает дополнительную пользу. Препарат Тактрол можно применять независимо от приема еды. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану. Пациенты, которые начинают принимать финголимод, и те, кто возобновляет лечение после прекращения в течение больше 14 дней, нуждаются мониторинга первого приема дозы.

Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения :

- на 1 день или больше в течение первых 2 недель лечения;

- больше чем на 7 дни в течение 3-й и 4-й недель лечения;

- больше чем на 2 недели после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую длительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить применением следующей дозы.

Дозирование для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Применение финголимоду у пациентов с рассеянным склерозом и нарушением функции почек не изучалось. Согласно имеющимся данным, нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушением функции почек от легкого к тяжелой степени.

Нарушение функции печенки

Препарат Тактрол не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки(класс С за Чайлдом - Пью). Хотя нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушениями функции печенки от легкого к умеренной степени, следует с осторожностью начинать лечение таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Тактрол следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности.

Пациенты с сахарным диабетом

Применения финголимоду у больных рассеянным склерозом с сопутствующим сахарным диабетом не изучали. Лекарственное средство Тактрол следует применять с осторожностью пациентам с сахарным диабетом, поскольку возможное повышение риска возникновения макулярного отека. Следует проводить регулярные офтальмологические обследования этих пациентов для выявления макулярного отека.

Деть.

Безопасность и эффективность применения финголимоду для детей(в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные не дают возможность дать рекомендации относительно дозирования.

Передозировка

Разовые дозы, что до 80 раз выше рекомендованной дозы(0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. После приема дозы 40 мг в 5 из 6 лиц сообщалось о легком ощущении сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей.

Фінголімод может индуктировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часа Негативный хронотропный эффект препарата Тактрол хранится больше 6 год и постепенно уменьшается в течение следующих дней лечения. Были полученные сообщения о медленной атриовентрикулярной проводимости вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, которая исчезала спонтанно.

Если передозировка происходит при первом применении препарата Тактрол, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным мониторингом ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления по крайней мере в течение первых 6 год в условиях стационара.

Кроме того, если через 6 год частота сердечных сокращений представляет < 45 удары за минуту или если на ЭКГ через 6 год после приема первой дозы выявлена АВ-блокаду II степени или выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить по крайней мере на протяжении ночи и к исчезновению выявленных признаков. Появление АВ-блокади III степени когда-либо также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг на протяжении ночи.

Диализ или замещение плазмы крови не приводит к выведению финголимоду из организма.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями(частота ≥ 10 % и больше, чем в группе плацебо) при применении финголимоду в дозе 0,5 мг были: головная боль, повышение уровня трансаминаз печенки, диарея, кашель, грипп, синусит, боль в спине, боль в животе и боль в конечностях. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению терапии у пациентов, которые получали финголимод 0,5 мг, были повышение уровня трансаминаз в плазме крови и базально-клеточная карцинома.

Ниже приведенные даны о побочных реакциях, которые наблюдались при применении финголимоду в дозе 0,5 мг. Побочные явления приведенные в соответствии с частотой возникновения: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100); редко(≥ 1/10 000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10 000); неизвестно(не может быть установлено по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия :

очень часто ― инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит;

часто ― инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, висивкоподибний лишай;

нечасто ― пневмония;

неизвестно ― прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия, криптококови инфекции, в том числе криптококовий менингит.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неуточнены(включая кисты и полипы) :

часто ― базально-клеточная карцинома;

нечасто ― злокачественная меланома;

редко ― лимфома, сквамозно-клеточная карцинома;

неизвестно ― карцинома Меркеля; саркома Капоші.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы :

часто ― лимфопения, лейкопения;

нечасто ― тромбоцитопения.

Нарушение со стороны иммунной системы:

неизвестно ― реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и отек Квінке после начала лечения.

Психические нарушения:

часто ― депрессия;

нечасто ― подавленное настроение.

Нарушение со стороны нервной системы:

очень часто ― головная боль;

часто ― головокружение, мигрень;

редко ― синдром оборотной задней энцефалопатии(PRES).

Нарушение со стороны органов зрения :

часто ― нечеткость зрения;

нечасто ― макулярный отек.

Кардиальные нарушения:

часто ― брадикардия, атриовентрикулярная блокада;

очень редко ― инверсия зубца T.

Нарушение со стороны сосудистой системы:

часто ― артериальная гипертензия.

Респираторные, торакальни и медиастинальные нарушения:

очень часто ― кашель;

часто ― диспноэ.

Нарушение со стороны пищеварительной системы:

очень часто ― диарея;

нечасто ― тошнота.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки :

часто ― экзема, аллопеция, зуд.

Нарушение со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани :

очень часто ― боль в спине.

Системные нарушения и осложнения в месте введения :

часто ― астения;

неизвестно ― периферические отеки.

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований, :

очень часто ― рост активности печеночных ферментов(рост уровня АлАТ, гамма-глутамилтрансферази, АсАТ);

часто ― рост уровней триглицеридов в крови;

нечасто ― уменьшение количеству нейтрофилов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Общая частота возникновения инфекций при применении финголимоду в дозе 0,5 мг была подобной такой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и меньшей мерой инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, которых лечили финголимодом.

Несколько случаев дисеминованой герпетической инфекции, в частности летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности о вирусных инфекциях(включая вирус ветреной оспы [VZV], вирус Джона Каннінгема [JCV], какой вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоенцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV]), грибковых инфекциях(в том числе вызваны дрожжеподобными грибами, включая криптококовий менингит) или бактериальных инфекциях(в частности при участии атипичных микобактерий).

Макулярный отек

Макулярный отек наблюдался у пациентов, которые получали лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг и в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3‒4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижения остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомними и диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек, как правило, уменьшался или исчезал спонтанно потом отмены финголимоду. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека является повышенной у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе. Применение финголимоду у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, которое ассоциируется с повышенным риском развития макулярного отека, не изучали. Сообщалось, что лечение финголимодом в дозе 2,5 мг и 5 мг пациентов после трансплантации почки сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 разы.

Брадіаритмія

Начало лечения препаратом Тактрол сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может ассоциировать с задержкой атриовентрикулярной проводимости. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 год после начала лечения с уменьшением средней частоты сердечных сокращений ― 12‒13 удары за минуту ― во время применения финголимоду 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов за минуту редко наблюдалась у пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к начальной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущения сердцебиения, которые исчезали в течение первых 24 год после начала лечения.

Атриовентрикулярная блокада I степени(пролонгированный интервал PR на ЭКГ) возникала после начала лечения у пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг, у пациентов при лечении интерфероном бета-1а для внутримышечного приложения. Атриовентрикулярная блокада II степени наблюдалась у пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной атриовентрикулярной блокады, которая миновала спонтанно, наблюдались через 6 год после приема первой дозы финголимоду. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 год после начала лечения. Состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, однако может быть необходимым назначения изопреналину при асимптомний атриовентрикулярной блокаде II степени типа Мобітц 1 у пациентов, которые применяют финголимод дозе 0,5 мг.

Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 год после приема первой дозы возникали одиночные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай по незъясованой причине. В этих случаях применялись также сопутствующие лекарственные средства та/або пациенты имели другие болезни. Связь таких явлений с приемом финголимоду не определена.

Артериальное давление

Сообщалось, что применение финголимоду в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, приблизительно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического артериального давления и приблизительно на 1 мм рт. ст. ― диастоличного артериального давления, что наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение хранилось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которое могло нуждаться лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема финголимоду.

Функция печенки

Сообщалось о повышении уровней печеночных ферментов у больных рассеянным склерозом, которые получали финголимод. У пациентов, которые применяли финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение плазменных уровней АлАТ больше чем в 3 или 5 разы сравнительно с ВМН. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, которое подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. Повышение уровней трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцы. Уровни АлАТ возвращались к норме в течение приблизительно 2 месяцев после прекращения применения финголимоду. У небольшого количества пациентов, в которых уровни АлАТ повышались больше чем в 5 разы сравнительно с ВМН и которые продолжали лечение финголимодом, уровни АлАТ возвращались к нормальным в течение приблизительно 5 месяцев.

Нарушение со стороны нервной системы

Наблюдались редкие случаи со стороны нервной системы, которые возникали у пациентов при лечении финголимодом в высоких дозах(1,25 или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острому дисеминованого энцефаломиелиту(ГДЕМ).

Сосудистые реакции

У пациентов, которые применяли финголимод в высших дозах(1,25 мг), что выше рекомендованных для лечения рассеянного склероза, редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий, ишемический и геморрагический инсульт. Подобные реакции были зарегистрированы при применении финголимоду в пострегистрационный период, хотя причинная связь не была установлена.

Респираторная система

Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объему форсированного выдоха(FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода(DLCO) наблюдались при применении финголимоду в первый месяц лечения и хранились стабильными впоследствии.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом разных видов, включая летальный случай у пациента из В-клітинною лимфомой, позитивной на вирус Эпштейна, - Барр(EBV). Вероятность возникновения лимфомы(В-клітин и Т-клітин) была выше, чем ожидалась в общей популяции. О нескольких случаях Т-клітинної лимфомы сообщалось в период постмаркетингового наблюдения. Связь между развитием лимфомы и применением финголимоду остается неопределенной.

В пострегистрационный период сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек при применении финголимоду.

Гемофагоцитарний синдром

Сообщалось об очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома(HPS) с летальным следствием у пациентов, которые получали финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, которое было описано в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и разными аутоимунними заболеваниями.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это дает возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистам в отрасли здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальные системы отчетности о нежелательных реакциях.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсулы в блистере, по 4 блистеры в коробке.

По 10 капсулы в блистере, по 3 блистеры в коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Тева Фармацевтікал Індастріз Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ул. Элле Хурвіц 18, Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.