Стригем

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

стриГЕМ

(StriGEM)

Состав

действующее вещество: гемцитабину гидрохлорид;

1 флакон содержит гемцитабину гидрохлорид эквивалентно 200 мг или 1000 мг гемцитабину;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), натрию ацетат безводен, натрию гидроксид, кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах.

Гемцитабін делает значительное цитотоксическое действие на разные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабін имеет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, которые проходят фазу синтеза ДНК(S- фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. Цитотоксическое действие гемцитабину in vitro зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях.

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабину зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабину наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабину на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он делает значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия.

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабін(dFdC) - пиримидиновий антиметаболит, какой метаболизуеться внутриклеточный под воздействием нуклеозидкинази к активным дифосфатних(dFdCDP) и трифосфатних(dFdCTP) нуклеозидив. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабину предопределено ингибуванням синтезу ДНК двумя активными метаболитами - дифосфатним и трифосфатним нуклеозидами. Во-первых, дифосфатний нуклеозид ингибуе рибонуклеотидредуктазу, что катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфати(dCTP) для синтеза ДНК. Інгібування этого фермента вызывает уменьшение концентрации дезоксинуклеозидив вообще и, в частности, концентрации дезоксинуклеозидтрифосфатив. Во-вторых, dFdCTP конкурируют из dCTP при построении ДНК(самопотенциювання).

Кроме того, небольшое количество гемцитабину может присоединяться к РНК. Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP усиливает присоединение трифосфатних нуклеозидив к цепи ДНК. Ипсилон ДНК-полімерази несостоятельные устранять гемцитабин и возобновлять цепи ДНК, что синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитив гемцитабину к ланцюгiв ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, который приводит к полному ингибування дальнейшего синтеза ДНК(скрытое окончание цепи) и зaпрограмованої гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика гемцитабину исследовалась в процессе 7 исследований с участием 353 пациентов. В исследованиях участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Среди этих пациентов приблизительно в 45 % был диагностирован немелкоклеточный рак легких, а в 35 % пациентов - рака поджелудочной железы. Следующие фармакокинетични параметры были получены при применении доз в диапазоне от 500 до 2592 мг/м2, которые вводились путем инфузии на протяжении часового интервала от 0,4 до 1,2 часа.

Пиковые концентрации в плазме крови(данные получены за 5 минуты до завершения введения инфузии) представляли от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м2 на протяжении 30 хв превышали 5 мгк/мл через приблизительно 30 хв по завершению инфузии и превышали 0,4 мкг/мл еще через 1 час.

Распределение.

Объем распределения в центральной камере представляет 12,4 л/м2 в женщин и 17,5 л/м2 - у мужчин(межиндивидуальная вариабельнисть представляет 91,9 %). Объем распределения в периферической камере представлял 47,4 л/м2 и не зависел от пола. Связывание с протеинами плазмы крови незначительно и им можно пренебречь.

Период полувыведения.

В зависимости от возраста и пола период полувыведения представляет от 42 до 94 мин. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабину почти полностью завершается через 5-11 часы от начала введения инфузии. При применении гемцитабину 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Метаболизм.

Гемцитабін быстро метаболизуеться цитидиндезаминазой в печенке, почках, крови и в других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабину образуются гемцитабину моно-, ди- и трифосфати(dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболити не оказываются в плазме крови или мочи. Основной метаболит 2 '- дезокси- 2', 2 '- дифторуридин(dFdU) - неактивный и оказывается в плазме крови и мочи.

Выведение.

Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 л/год/м2 до 92,2 л/год/м2, в зависимости от возраста и пола(межиндивидуальная вариабельнисть представляет 52,2 %). Клиренс у женщин приблизительно на 25 % более низкий сравнительно с клиренсом у мужчин. Невзирая на скорость клиренса, он снижается с возрастом у мужчин и женщин. При применении гемцитабину в рекомендованной дозе 1000 мг/м2 в виде инфузии на протяжении 30 хв низший клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы гемцитабину.

Выведение с мочой. Менее 10 % препарата выделяется в неизмененном виде.

Почечный клиренс представлял 2-7 л/ч/м2.

На протяжении недели после введения препарата выводится от 92 % до 98 % введенной дозы, 99 % от введенной дозы выводится с мочой, в основном в виде dFdU и 1 % - с калом.

Комбинированная терапия гемцитабину из паклитакселом.

Комбинированная терапия гемцитабину из паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия гемцитабину из карбоплатином.

Комбинированная терапия гемцитабину из карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабину.

Нарушение функции почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени(скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/хв до 80 мл/хв) не имеет длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабину.

Клинические характеристики

Показание

Рак мочевого пузыря. Стригем в комбинации из цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Стригем показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Рак легeнiв немелкоклеточный. Стригем в комбинации из цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Стригем как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Стригем в комбинации из карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Стригем показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который представлял не менее 6 месяцев, после предыдущей терапии в первой линии препаратами платины.

Рак молочной железы. Стригем в комбинации из паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Предыдущая химиотерапия должна включать антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак желчных протоков. Гемцитабін показан для лечения больных раком желчных протоков.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления груддю.

Особенные меры безопасности

Особенности пpuготування раствора для инфузий.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора в глаза может повлечь сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательным образом промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специфических исследований взаимодействия не проводилось.

Радиотерапия.

Сопутствующая радіотерanія(вместе или ≤7 дни потом). Токсичность, вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабину, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизирующую активность. В процессе одного испытания, когда Стригем в дозе 1000 мг/м2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с недрібноклiтинним раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально загpозливого для жизни пациента мукозиту, в частности в виде езофагітy и пневмониту, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах(медиана лечения объемом 4,795 см3). В процессе следующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в процессе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применялось вместе с введением гемцитабину(600 мг/м2, 4 разы) и цисплатину(80 мг/м2, 2 разы) на протяжении 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения Стригему с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия(>7 дни). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении Стригему свыше 7 дней к или после облучения, кроме случаев проявления "радиационной памяти". Данные показывают, что применение гемцитабину можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии(например, эзофагиты, околевать и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабину.

Другие.

Совместимое применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется через риск возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения

Увеличения длительности инфузии и частоты введения доз повышают токсичность.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабін может ослаблять функцию костного мозга, который проявляется лейкоцитопениею, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, которые получают гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гpанулоцитiв. Дозу Стригему можно уменьшать или отложить введение препарата в случае выявления притеснения костного мозга(миелосупресии). В то же время миелосупресия является короткодлительной и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо считаться с риском возникновения кумулятивного притеснения костного мозга в случае назначения гемцитабину с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получены недостаточно данные, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабину при метастазах в печенке, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печенки может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей(включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радіотерaпія.

В процессе сопутствующей радиотерапии(вместе или ≤ 7 дни потом) сообщали о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, которые получают лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Зафиксированы случаи развития синдрома обратной задней энцефалопатии(PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, которые применяли гемцитабин как монотерапию или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. В большинстве пациентов, которые получали гемцитабин и в которых зафиксированы случаи синдрома обратной задней энцефалопатии(PRES), наблюдались острая артериальная гипертензия и эпилептические нападения, также у пациентов могут быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутывание сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние(синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии(МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии(PRES) является обратным состоянием при условии применения надлежащих мероприятий пидтримуючеи терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии(PRES) развивается в процессе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение пидтримуючих мероприятий, в частности контроль артериального давления, противосудорожная терапия.

Сердечно-сосудистая система.

Через риск развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабину, особенное внимание следует уделять при назначении Стригему пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром капиллярной пропитки.

Сообщалось о синдроме капиллярной пропитки у пациентов, которые получали гемцитабин при монотерапии или при комбинированном приложении с другими препаратами для химиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром капиллярной пропитки обычно поддается лечению, но зафиксированы и летальные последствия. Это состояние возникает через повышенную системную сосудистую проницаемость, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстициальный. Зафиксированы такие клинические признаки: генерализован отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма артериальной гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков синдрома капиллярной пропитки и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярной пропитки может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистрес-синдромом у взрослых.

Респираторная система.

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный(такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистрес-синдром взрослых(РДСД)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения Стригемом. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Гемолітико-уремічний синдром(ГУС).

Клинические данные, связанные с ГУС, редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, которые получали Стригем. ГУС потенциально опасный для жизни. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков микроангиопатичной гемолитической aнeмiї, например при быстром снижении вмістy гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогенази. Почечная недостаточность может не бyти оборотной даже в случае прекращения терапии, и может появиться потребность в диализе.

Фертильность.

В процессе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождения детей в процессе и на протяжении 6 месяцев после терапии. Принимая во внимание возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры относительно сохранения спермы перед началом лечения.

Натрий.

1 флакон Стригему, дозирование по 200 мг и по 1000 мг, содержит соответственно 12,5 мг(0,54 ммоль) и 62,5 мг(2,72 ммоль) натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Нет адекватных данных относительно применения гемцитабину беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Нужно рекомендовать женщинам не беременеть в процессе лечения гемцитабином, а также сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабину.

Период кормления груддю.

Неизвестно, или проникает гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании. Поэтому следует прекратить кормление груддю на протяжении лечения гемцитабином.

Фертильность.

В процессе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, которые получают лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождения детей в процессе терапии и на протяжении 6 месяцев после терапии. Принимая во внимание возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры относительно сохранения спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований относительно изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилось. Поскольку Стригем может вызывать сонливость, от легкой к умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

Способ применения и дозы

Гемцитабін применяет лишь врач, который имеет опыт противораковой химиотерапии.

Рекомендованные дозы.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное приложение. Взрослые. Рекомендованная доза Стригему - 1000 мг/м2, вводят путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации из цисплатином. Цисплатин вводят в рекомендованной дозе 70 мг/м2 в 1-й день потом Стригему или в 2-й день каждого 28 - денногo циклу. Потом этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендованная доза Стригему представляет 1000 мг/м2, что вводится путем внyтpішньовенногo вливания на протяжении 30 хв 1 раз в неделю на протяжении 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из щотижневиx инфузий на протяжении 3 недель подряд с перерывом каждой 4-й недели. 3меншення дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза представляет 1000 мг/м2 и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю на протяжении 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении якогoсь одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное приложение. Взрослые. Рекомендованная доза представляет 1250 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии на протяжении 30 хв в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводить рекомендованной дозой 75-100 мг/ м2 1 раз на 3 недели цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное приложение. Взрослые. Стригем в комбинации из паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел(175 мг/м) вводить в 1-й день на протяжении 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин(1250 мг/м) на протяжении 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабину и паклитакселу у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов, по меньшей мере 1,500(х10/л).

Рак яичников.

Комбинированное приложение. Взрослые. Стригем в комбинации из карбоплатином рекомендовано вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла потом Стригему вводить карбоплатин в дозе, которая обеспечивает AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза Стригему - 1000 мг/м2, которую следует вводить внутривенно на протяжении 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, потом 1 неделю - перерыв. Этот 4-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное приложение. Взрослые. Стригем в комбинации из цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, дальше вводить Стригем в дозе 1250 мг/м2. Стригем вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшать дозу с каждым циклом или на протяжении какого-то одного цикла можно в зависимости от степени тoксичності, которой испытывает пациент.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью.

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печенки. Уменьшение дозы с каждым циклом или на протяжении какого-то одного циклy можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В целом, при выявлении негематологической токсичности значительной степени(степень ІІІ или IV), кроме тошноты или блюет, дозу Стригему можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности на усмотрение врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет откорректирована, от лечения следует воздержаться.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, которые применяют Стригем, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно представлять не менее 1500(х106/л), а тромбоцитов - 100000(х106/л).

На протяжении цикла лечения.

В случае необходимости дозу Стригему можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градацией:

Таблица 1

Модификация дозы Стригему на протяжении цикла лечения за показаниями: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном приложении из цисплатином

* От введения дозы на протяжении цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500(х106/л), а тромбоцитов - 50000(х106/л).

Таблица 2

Модификация дозы Стригему на протяжении цикла лечения за показаниями: рак молочной железы при комбинированном приложении из паклитакселем

* Введение дозы не будет возобновлено на протяжении цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500(х106/л), а тромбоцитов - 100000(х106/л).

Таблица 3

Модификация дозы Стригему на протяжении цикла лечения за показаниями: рак яичников при комбинированном приложении из карбоплатином

* Введение дозы не будет возобновлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500(х106/л), а тромбоцитов - 100000(х106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью на протяжении следующих циклов, для всех показаний.

Дозу Стригему необходимо снизить до 75 % от первобытной дозы, которая вводилась в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности :

• Абсолютное количество гранулоцитов < 500 х 106/л на протяжении свыше 5 суток.
• Абсолютное количество гранулоцитов < 100 х 106/л на протяжении свыше 3 суток.
• Фебрильна нейтропения.
• Количество тромбоцитов < 25 000 х 106/л.
• Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности больше чем на 1 неделю.

Метод применения.

Стригем хорошо переносится на протяжении проведения инфузии, его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Особенные группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получены недостаточно данные, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста(˃65 годы). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований считать, что необходимые корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованные для всех пациентов.

Деть. Гемцитабін не рекомендовано применять детям в связи с тем, что недостаточно данных из эффективности и безопасности в этой группе пациентов.

Инструкции из приготовления раствора(но дальнейшего разведения, если это необходимо). Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Стригем является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для Стригему после приготовления раствора представляет 40 мг/мл. Возобновление в концентрациях, которые превышают 40 мг/мл, может привести к неполному растворению препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведение нужно осуществлять в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора прибавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, который содержит 200 мг порошка гемцитабину, или не мeнше 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, который содержит 1000 мг порошка гемцитабину. Общий объем после растворения представляет 5,26 мл(флаконы, которые содержат 200 мг гемцитабину) и 26,3 мл(флаконы, которые содержат 1000 мг гемцитабину). Это обеспечивает концентрацию гемцитабину 38 мг/мл, который также учитывает объем замещения лиофилизата. Взболтать, чтобы растворить. Возможное дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу потом пригoтyвання или еще развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым.

3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частей и изменение расцветки. В случае наличия посторонних частей раствор нельзя применять. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Деть.

Безопасность и эффективность применения гемцитабину детям не установлены.

Передозировка

Известного антидота на случай передозировки гемцитабину нет.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Побочные реакции, связанные с лечением Стригемом, о которых чаще всего сообщалось: тошнота, как с блюет так и без, повышения уровня печеночных трансаминаз(АлАт и АсАт), а также щелочной фосфатазы наблюдались приблизительно в 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщалось приблизительно в 50 % пациентов; одышка наблюдалась в 10-40 % пациентов(наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались в 25 % пациентов, а в 10 % они сопровождались зудом.

Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Даны, полученные в процессе клинических исследований.

В таблице 4 поданы побочные реакции и частота их появления, полученные в процессе исследований. В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке уменьшения серьезности, с частотой: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(<1/10000).

Таблица 4

Комбинированное приложение при рака молочной железы.

Частота случаев явлений гематологической токсичности степени ІІІ и IV, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабину из паклитакселем, хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциируемое с повышенной частотой возникновение инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильна нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабину из паклитакселем. Слабость, которая не ассоциирует с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Таблица 5

Побочные явления ІІІ и IV степени при монотерапии паклитакселем сравнительно с комбинированным применением гемцитабину из паклитакселем

* Нейтропения IV степени, которая длилась свыше 7 дней, наблюдалась в 12,6 % пациентов при комбинированном приложении и в 5 % пациентов при применении только паклитакселу.

Комбинированное приложение при рака мочевого пузыря.

Таблица 6

Побочные явления ІІІ и IV степени при применении МВДЦ(метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) сравнительно с комбинированным применением гемцитабину из цисплатином

Комбинированное приложение при рака яичников.

Таблица 7

Побочные явления ІІІ и IV степени при монотерапии карбоплатином сравнительно с комбинированным применением гемцитабину из карбоплатином

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном приложении в сравнении с применением одного карбоплатину.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Стригем является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Упаковка

По 200 мг или 1000 мг препарата в стеклянном флаконе, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обтискним колпачком, снаряженным крышкой флип-оф, что обеспечивает контроль первого открытия.

По 1 флакону в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРІЗ ЛІМІТЕД(OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Плот № 284-Б, Боммасандра Джігані Линк Роад, Індастріал Ареа, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Индия

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

Заявитель

М.БІОТЕК ЛТД

M.BIOTECH LTD

Местонахождение заявителя

Гледстоун Хауз, 77-79 Пусть Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великая Британия

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom