Соксплат

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

соксплат

(Soxplat)

Состав

действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл раствора содержит 5 мг оксалиплатину; 1 флакон содержит 50 мг или 100 мг, или 200 мг оксалиплатину;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксаліплатин.

Код АТХ L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оксаліплатин - противоопухолевый препарат, который принадлежит к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс из 1,2-диаминоциклогексаном(DACH) и оксалатом.

Оксаліплатин - единственный энантиомер (цис-[(1R,2R) -1,2-циклогександиамин- N, N'] оксалато(2-)-O, O'] платины.

Оксаліплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на разных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксаліплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на разных клеточных линиях, стойких к цисплатину.

В комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) наблюдалось синергичное цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Исследования механизма действия(хотя препарат еще недостаточно изучен) свидетельствуют о том, что водород производен, который образуется в результате биотрансформации оксалиплатину, взаимодействует из ДНК путем образования внутришне- и межниточных перекрестных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, которая приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффекту.

Эффективность оксалиплатину(85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации из 5-ФУ/фолиновой кислотой(ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в процессе трех клинических исследований:

− в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование(III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациенты были рандомизированы на две группы, : те, кто получал только 5-ФУ/ФК(LV5FU2, N =3D 210), и те, кто получал комбинацию оксалиплатину из 5-ФУ/ФК(FОLFОХ4, N =3D 210);

− в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование(III фаза) при участии 821 пациента, которые раньше получали противоопухолевое лечение комбинацией иринотекану(СРТ- 11) и 5-ФУ/ФК и которые были невосприимчивы к нему. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК(LV5FU2, N =3D 275), только оксалиплатин(N =3D 275), комбинация оксалиплатину из 5-ФУ/ФК(FОLFОХ4, N =3D 271);

− в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование(II фаза) без контрольной группы при участии пациентов, которые раньше получали противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и были невосприимчивы к нему, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатин и 5-ФУ/ФК(FОLFОХ4, N =3D 57).

Два рандомизированных клинических исследования, EFC2962 с участием больных, которые получали терапию первой линии, и EFC4584, в котором участвовали пациенты, которые проходили предыдущее лечение, продемонстрировали значительно высшее процентное соотношение терапевтического ответа и продленное выживание без прогресса заболевания(PFS - progression free survival) /время до прогресса заболевания(TTP − time to progression) сравнительно с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В процессе исследования EFC4584, к которому привлекались пациенты, которые проходили предыдущее лечение и были невосприимчивы к нему, разница показателя среднего общего выживания(OS - overall survival) между комбинацией оксалиплатину и 5-ФУ/ФК не достигла статистически достоверного уровня.

Таблица 1

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 сравнительно с схемой LV5FU2

* NA: не применяется.

Таблица 2

Медиана выживания без прогресса заболевания(ВБП) /медиана времени к прогрессу(ЧДП) : схема FOLFOX4 сравнительно с схемой LV5FU2

* NA: не применяется.

Таблица 3

Медиана общего выживания(ЗВ) : сравнение схемы FOLFOX4 с схемой LV5FU2

* NA: не применяется.

Среди пациентов, которые имели симптомы заболевания в начале исследования и которые раньше получали противоопухолевые препараты(ЕFС4584), достоверно позитивная динамика симптомов наблюдалась больше в группе, которая получала оксалиплатин из 5-ФУ/ФК, чем в группе, которая получала лечение только 5-ФУ/ФК(27,7 % сравнительно с 14,6 % р =3D 0,0033).

У пациентов, которые не получали предыдущего лечения(EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами ни относительно одного показателя качества жизни. Однако показатели качества жизни, что определяют общее положение здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучшими в контрольной группе и худшими в группе пациентов, которые получали оксалиплатин, через тошноту и блюет.

При назначении адъювантной терапии во время сравнительного исследования III фазы MOSAIC(EFC3313) 2246 пациенты были рандомизированы в группы(899 пациенты из II стадией заболевания/Duke's B2 и 1347 пациенты из III стадией заболевания/Duke's C) для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и дальнейшей монотерапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N =3D 1123 (B2/C =3D 448/675) или комбинации оксалиплатину и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N =3D 1123 (B2/C) =3D 451/672).

Таблица 4

EFC3313: 3-летнее выживание без рецидива заболевания(ІТТ-аналіз) * для всех групп пациентов

* Медиана дальнейшего наблюдения по завершению лечения представляла 44,2 месяца(за всеми пациентами наблюдали на протяжении по меньшей мере 3 годов по завершению лечения).

Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество относительно 3-летнего выживания без рецидива заболевания(disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК(FOLFOX4) сравнительно с терапией 5-ФУ/ФК(LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летнее выживание без рецидива заболевания(ІТТ-аналіз) * в зависимости от стадии болезни

* Медиана дальнейшего наблюдения по завершению лечения представляла 44,2 месяца(за всеми пациентами наблюдали на протяжении по меньшей мере 3 годов по завершению лечения).

Общее выживание(ITT- анализ). На время проведения анализа 3-летнего выживания без рецидива заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациенты остались живыми в терапевтической группе FOLFOX4 сравнительно с 83,8 % пациенты в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риску летальных случаев на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы(соотношение риска =3D 0,9).

Цифровые значения равнялись 92,2 % сравнительно с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии(Duke's B2) (соотношение риска =3D 1,01) и 80,4 % сравнительно с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием IIІ стадии(Duke's C) (соотношение риска =3D 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей во время двух исследований И фазы(69 пациенты) и двух исследований ІІ фазы(166 пациенты). Лечения в целом получили 235 детей(в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, которые получали лечение, не была установлена. Набор в оба исследования ІІ фазы был прекращен из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей. Во время клинических исследований была показанная эффективность оксалиплатину(85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации из 5-ФУ/ФК у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитив не определена. Фармакокинетика ультрафильтрует платины, то есть смеси всех видов неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часового вливания оксалиплатину в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели в течение 1-5 курсов и оксалиплатину в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели в течение 1-3 курсов нижеприведена.

Таблица 6

Резюме результатов оценивания фармакокинетичних параметров платины в ультрафильтрати плазмы крови после многократного введения оксалиплатину в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели

Средние значения AUC0 - 48 и Cmax были определены за 3 курсом(85 мг/м2) или 5 курсом(130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss, клиренса и клиренса R0 - 48 были определены за 1 курсом.

Значение Cкінцева, Cmаx, AUC, AUC0 - 48, Vss и клиренсу определяли путем некомпартментального анализа.

t1/2α, t1/2β и t1/2Y определяли путем компартментального анализа(комбинированные 1-3 курсы).

В конце 2-часовой инфузии 15 % введенной платины находятся в системном кровообращении, а остатку 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необоротное связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что полупериод существования этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрати плазмы крови как при применении 85 мг/м2 каждые 2 недели, так и при применении 130 мг/м2 каждые 3 недели, состояние равновесия достигалось в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно.

Биотрансформация in vitro является результатом деградации неэнзима и не наблюдаются признаки метаболизма диаминоциклогексанового(DACH) кольца за счет цитохрома P450.

Оксаліплатин подлежит значительной биотрансформации и не оказывается в неизмененном виде в ультрафильтрати плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. В более поздние промежутки времени в системном кровотоци оказывались отдельные цитотоксические метаболити, включая монохлор-, дихлор- и диаквапохидни DACH- платины, рядом с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часы после введения.

До 5-го дня приблизительно 54 % всей дозы оказывается в моче и менее 3 % - в фекалиях.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатину изучали у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксаліплатин вводился в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек(CLcr> 80 мл/хв, N =3D 12) и пациентам с легкой(CLcr =3D 50-80 мл/хв, N =3D 13 ) и средней(CLcr =3D 30-49 мл/хв, N =3D 11) степенью почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности(CLcr <30 мл/хв, N =3D 5). Медиана экспозиции препарата представляла 9, 4, 6 и 3 циклы соответственно, а фармакокинетични даны во время цикла 1 были получены в 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрати плазмы(УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса(CL) и Vss при увеличении степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени : точечная оценка(90 % ДІ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции сравнительно с нормальной функцией почек для AUC/доза представляла 1,36(1,08; 1,71), 2,34(1,82; 3,01) и 4,81(3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатину в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП представлял 0,74(0,59; 0,92), 0,43(0,33; 0,55) и 0,21(0,15; 0,29), а для Vss - 0,52(0,41; 0,65), 0,73(0,59; 0,91) и 0,27(0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26 % при легком, на 57 % - при среднем, на 79 % - при тяжелом степенях почечной недостаточности сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при легком, на 65 % - при среднем и на 84 % - при тяжелой степени почечной недостаточности сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение периода беты полувыведения платины в УФП при увеличении степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Невзирая на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией были небольшим, эти данные вызывают обеспокоенность относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, их следует непременно учитывать назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью(см. разделы "Противопоказания", "Особенные меры безопасности" и "Способ применения и дозы").

Клинические характеристики

Показание

В комбинации из 5-фторурацилом и фолиновой кислотой оксалиплатин рекомендуется для:

− адъювантной терапии колоректального рака III стадии(стадия C за классификацией Дюка) после полного удаления первичной опухоли;

− лечение метастазирующего колоректального рака.

Противопоказание

− Повышенная чувствительность к оксалиплатину или к одному из вспомогательных веществ препарата в анамнезе;

− период кормления груддю;

− миелосупресия(количество нейтрофилов <2x109/л та/або количество тромбоцитов <100x109/л) к началу первого курса лечения;

− периферическая сенсорная нейропатия, которая сопровождается функциональными нарушениями к началу первого курса лечения;

− тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина <30 мл/хв).

Особенные меры безопасности

При манипуляциях с препаратом следует придерживаться правил работы с цитостатиками.

Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер пресечений для гарантии защиты работника и ее окружения.

Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, которые гарантируют защиту окружающей среды и, в первую очередь, персоналу, который работает с этими лекарственными средствами. Необходимое наличие специально назначенного участка для осуществления подготовительных операций. В отведенной для этого участку запрещено жечь, употреблять еду или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством: медицинскими халатами со значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особенная осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных о необходимости избежания работы с цитотоксическими веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо вести себя с соблюдением этих мер пресечений и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой(см. "Утилизация").

При попадании концентрата оксалиплатину, возобновленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательным образом промыть водой пораженный участок.

При попадании концентрата оксалиплатину, возобновленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательным образом промыть водой пораженный участок.

Утилизация.

Любые остатки препарата и все предметы, которые применялись для растворения и введения оксалиплатину, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, учитывая действующие нормативные акты относительно уничтожения токсичных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

У больных, которые получали разовую дозу оксалиплатину 85 мг/м2 непосредственно к назначению 5-ФУ, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-ФУ.

Во время исследований іn vitro не наблюдалось существенного замещения оксалиплатину, связанного с белками плазмы, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрию.

Особенности применения

Нарушение функции почек. За пациентами с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательным образом наблюдать с целью выявление побочных реакций и корегувати дозу в зависимости от уровня токсичности(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Реакции гиперчувствительности. Необходимое тщательное наблюдение состояния больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе. В случае возникновения реакции на оксалиплатин, подобно анафилактической, инфузию препарата нужно немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное применение оксалиплатину таким больным противопоказано. Приходили сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае екстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Следует тщательным образом контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатину, особенно в случае применения его в комбинации с лекарственными средствами, которые характеризуются специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а потом периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного.

Больным, в которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия(см. раздел "Побочные реакции"), следующее введение препарата следует проводить не раньше чем через 6 часы. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента относительно необходимости избежания холода и глотания свежей/холодной еды и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. Если возникают неврологические симптомы(например, парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатину должна базироваться на длительности и степени тяжести этих симптомов :

− если симптомы хранятся больше 7 дней и сопровождаются болью, следующую дозу оксалиплатину следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2(лечение метастазов) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия);

− если парестезия без функциональных нарушений хранится к следующему циклу лечения, следующую дозу оксалиплатину следует уменьшить с 85 до 65 мг/м2(лечение метастазов) или до 75 мг/м2(адъювантная терапия);

− если парестезия с функциональными нарушениями хранится к следующему циклу, лечение оксалиплатином следует прекратить;

− если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической невропатии могут храниться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться в течение больше 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратной задней лейкоенцефалопатии(RPLS). Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоенцефалопатии(RPLS, также известного как PRES(синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, которые получали оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS - редкое обратное неврологическое заболевание, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутыванием сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами(см. раздел "Побочные реакции"). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ(магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, блюет, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатину, которая проявляется в виде тошноты и блюет, нуждается применения протиблювальних средств с профилактической та/або лечебной целью(см. раздел "Побочные реакции").

Сильный пронос та/або блюет могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечнику, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушения функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатину из 5-ФУ.

В случае развития гематологической токсичности(количество нейтрофилов <1,5x109/л или количество тромбоцитов <75x109/л) начало следующего курса откладывают к установлению допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить к началу терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом.

Пациентов необходимо поинформировать, что в случае развития диареи/блюющего, мукозиту/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатину и 5-ФУ следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозиту/стоматита, который сопровождается или не сопровождается нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить к наступлению регрессии мукозиту/стоматита к степени тяжести, что меньший или равняется 1, та/або к установлению количества нейтрофилов >1,5x109/л. Если оксалиплатин комбинируют из 5-ФУ(из ФК или без нее), в связи с токсичностью 5-ФУ обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее 4 степени(за классификацией ВОЗ), нейтропении 3-4 степени(количество нейтрофилов <1x109/л) или тромбоцитопении 3-4 степени(количество тромбоцитов <50x109/л) при снижении дозы 5-ФУ также необходимо снизить дозу оксалиплатину на 25 %.

Легочные проявления. В случае возникновения респираторных симптомов незъясованой этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочный инфильтрат на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином к исключению интерстициального пневмонита путем проведения дополнительных обследований легких(см. раздел "Побочные реакции").

Печеночные проявления. В случае нарушений функции печенки по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределенных метастазами в печенке, следует считаться с возможностью возникновения одиночных случаев сосудистых нарушений в печенке, вызванных действием препарата.

Фертильность. Во время доклинических исследований были выявлены генотоксични эффекты оксалиплатину. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатину и в течение 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервирования спермы к началу терапии, поскольку оксалиплатин может повлечь необоротную бесплодность. Женщины должны избегать беременностей во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Доныне нет данных относительно безопасности применения оксалиплатину для лечения беременных. При испытаниях на животных наблюдалась токсичность относительно репродуктивной системы. Оксаліплатин не рекомендуется назначать во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатину для лечения беременной можно рассматривать лишь после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения ее согласия.

Во время приема препарата пациенты должны применять надлежащие мероприятия контрацепции. Необходимо продолжать их приложение после окончания лечения: женщинам - в течение 4 месяцев, мужчинам - в течение 6 месяцев.

Оксаліплатин может иметь негативное влияние на фертильность.

Период кормления груддю. Проникновение оксалиплатину в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормления груддю противопоказанное.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование относительно влияния препарата на способность руководить автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

При применении препарата могут возникнуть побочные реакции(головокружение, тошнота, нарушение зрения, в частности временная потеря зрения, что проходят после прекращения терапии, блюет и другие неврологические симптомы, которые влияют на ходу и равновесие). Следовательно, препарат может влиять на способность руководить автомобилем.

Поэтому таким пациентам в период приема препарата следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, которые нуждаются концентрации внимания.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендованная доза оксалиплатину при назначении адъювантной терапии представляет 85 мг/м2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые 2 недели в течение 12 курсов(6 месяцы).

Рекомендованная доза оксалиплатину при лечении метастазирующего колоректального рака представляет 85 мг/м2 внутривенно, которую вводят повторно каждые 2 недели к прекращению прогресса заболевания или к появлению признаков непереносимой токсичности. Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациентом(см. раздел "Особенности применения").

Оксаліплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидини, например, перед введением 5-ФУ.

Оксаліплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл, вводят в виде 2-6-часовой внутривенной инфузии; 0,7 мг/мл отвечает наивысшей концентрации, которая применяется в клинической практике при дозе оксалиплатину 85 мг/м2.

Оксаліплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ. Для схемы лечения, которое повторяется каждые 2 недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-ФУ и непрерывной инфузии 5-ФУ.

Способ применения. Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для раствора для инфузии следует применять лишь рекомендованный растворитель - раствор глюкозы 5 %.

Оксаліплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не нуждается гипергидратации.

Оксаліплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы, для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл вводят в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.

Инфузию оксалиплатину нужно всегда вводить раньше, чем инфузию 5-ФУ.

В случае образования кровоподтека введения препарата нужно немедленно прекратить.

Пациенты группы риска.

Больные с нарушениями функции почек. Оксаліплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(см. разделы "Фармакологические свойства. Фармакодинамика" и "Противопоказание"). У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендованная доза оксалиплатину представляет 85 мг/м2(см. разделы "Фармакологические свойства. Фармакодинамика" и "Особенности применения").

Больные с нарушениями функции печенки. В процессе исследования при участии пациентов с печеночной недостаточностью разной степени частота и тяжесть гепатобилиарних расстройств были связаны с прогрессом заболевания и отклонениями в функции печенки, которые существовали(не проводили специальной коррекции доз для больных с нарушениями функции печенки).

Лица пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатину при его приложении как монотерапии или комбинированной терапии из 5-ФУ у больных в возрасте от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для лиц пожилого возраста.

Деть. Соответствующих показаний для применения оксалиплатину детям не существует. Эффективность применения оксалиплатину как монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена(см. раздел "Деть").

Инструкции относительно применения и утилизации. При приготовлении растворов оксалиплатину необходимо придерживаться мер пресечений, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами(детальнее см. в разделе "Особенные меры безопасности").

Специальные меры пресечений относительно введения.

− Никогда не применять препарат в неразбавленном виде.

− Оксаліплатин можно применять одновременно с ФК с помощью Y- подобной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом введения инъекции(внутривенная инфузия 85 мг/м2 оксалиплатину, разведенного в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы, назначается одновременно с внутривенной инфузией ФК, разведенной в 5 % растворе глюкозы, в течение 2-6 часов). Соксплат и ФК не следует сочетать в одном и том же флаконе для инфузий. ФК не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. ФК необходимо разводить изотоническими растворами для инфузий, такими как 5 % раствор глюкозы, но никогда не разводить или щелочными физрастворами. После введения оксалиплатину систему для вливания следует промыть.

− Оксаліплатин всегда нужно назначать перед фторопиримидинами(например, 5-ФУ). После введения оксалиплатину систему для вливания следует промыть. Для получения дополнительной информации относительно препаратов, которые можно комбинировать из оксалиплатином, следует обратиться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

− Использовать лишь рекомендованные растворители(см. ниже).

Концентрат для раствора для инфузий.

Перед применением проводят визуальный контроль. Можно применять лишь прозрачный раствор без частей.

Препарат предназначен лишь для одноразового приложения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией.

Отбирают из флакона необходимое количество концентрата для раствора для инфузий и разводят 5 % раствором глюкозы до 250-500 мл для получения концентрации оксалиплатину от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатину продемонстрирована при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл. Вводят в виде внутривенной инфузии.

Перед применением раствора проводят его визуальный контроль. Можно применять лишь прозрачный раствор без частей.

Препарат предназначен лишь для одноразового приложения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Для разведения никогда не использовать растворы, которые содержат хлориды или раствор хлорида натрия.

Совместимость раствора оксалиплатину для инфузий тестировалась со стандартными поливинилхлоридными системами для введения.

Инфузия.

Применение оксалиплатину не нуждается прегидратации. Оксаліплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатину в комбинации из 5-ФУ инфузия оксалиплатину должна предшествовать введению 5-ФУ.

Деть

Препарат предназначен для применения только взрослыми. Эффективность и безопасность применения препарата Соксплат детям не установлены, потому не следует назначать препарат этой категории пациентов.

Передозировка

В случае передозировки можно ожидать усиления действия побочных эффектов.

Лечение: гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации. Антидот оксалиплатину неизвестен.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК чаще всего наблюдались гастроинтестинальни побочные эффекты(диарея, тошнота, блюет и мукозит), гематологические расстройства(нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы(острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные эффекты в целом чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым ходом при комбинации оксалиплатину из 5-ФУ/ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, отмеченные в таблице 7, наблюдались в процессе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта.

Частота побочных эффектов, отмеченных в таблице 7, определялась с помощью таких критериев: очень часто(>1/10); часто(>1/100, <1/10); нечасто(>1/1000, <1/100); редко(>1/10000, <1/1000); очень редко(>1/10000); частота неизвестна(нельзя оценить, используя имеющиеся данные).

Таблица 7

+ Очень часты аллергии/аллергические реакции(возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально), такие как высыпание на коже(особенно крапивница), конъюнктивит, ринит. Обычные анафилактические реакции, такие как бронхоспазм, боль в грудной клетке, ангионевротический отек, ангиоедема, артериальная гипотензия и анафилактический шок или анафилактоидни реакции.

++ Очень часто: лихорадка, озноб(дрожь) или связано с инфекцией(из или без фебрильной нейтропении) или изолированное повышение температуры за иммунологическим механизмом развития.

+++ Реакции в месте введения включают локальную боль, покраснение, отек и тромбоз. Также екстравазация может привести к локальной боли и воспалению, которое может повлечь в тяжелых случаях некроз, особенно когда оксалиплатин вводят в периферическую вену инфузионный.

* Более детальная информация нижеприведена.

** Более детальная информация приведена в разделе "Особенности применения".

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 8

Частота у пациентов(%), за степенями

Опыт писляреестрацийного приложения с неизвестной частотой возникновения : гемолитический уремический синдром.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 9

Расстройства со стороны нервной системы.

Неврологическая токсичность оксалиплатину зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерная дизестезия та/або парестезия конечностей, которые сопровождаются или не сопровождаются судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются приблизительно в 95 % больных, которые получают лечение. Длительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, растет при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от длительности симптомов, таких как боль та/або функциональные нарушения(см. "Особенности применения"), необходимая коррекция дозы или даже отмена лечения.

Такое функциональное нарушение, как сложность выполнения точных движений, является возможным последствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы приблизительно 850 мг/м2(то есть 10 курсы) представляет приблизительно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2(то есть 12 курсы) - приблизительно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается позитивная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения.

Через 6 месяцы после прекращения адъювантной терапии колоректального рака в 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 годы и больше у приблизительно 3 % пациентов была выявленная или стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести(2,3 %), или парестезия, которая может мешать функциональной активности(0,5 %).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезиею и гипостезиею или же проявляются в виде острого синдрома гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого по оценочным данным равняется от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ/ощущения удушья ни без каких объективных признаков респираторного дистрес-синдрому(не сопровождается цианозом или гипоксией); или ларингоспазму, или бронхоспазму(без стридору или свистящего дыхания); спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением здавлености в груднини.

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататори, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Продолжение времени инфузии в течение следующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома(см. раздел "Особенности применения").

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации движений, нарушения поступи, атаксия, нарушение равновесия, сжатия глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или отдельно может возникать повреждение краниальних нервов в виде птоза ввек, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройчатого нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, расстройств поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря сухожильных рефлексов и симптом Лермітта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также были одиночные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт писляреестрацийного приложения с неизвестной частотой возникновения : судороги, ларингоспазм.

Гастроінтестинальні расстройства.

Таблица 10

Частота у пациентов(%), за степенями

Показанное лечение или профилактический прием мощных протиблювальних средств.

Тяжелый пронос/блюющего могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечнику, закупорки кишечнику, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатину из 5-ФУ.

Гепатобіліарні расстройства.

Очень редко: синдром обструкции синусоидив печенки, известный также как венооклюзийний печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пелиоз печенки, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальний фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия та/або повышение уровня трансаминаз.

Расстройства со стороны почек и сечевидильной системы.

Очень редко: острый тубулярний некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Срок пригодности. 2 годы.

После открытия флакона

Каждый флакон предназначен для одного использования и его следует использовать немедленно после открытия. Если препарат не применяется немедленно, за длительность и условия его хранения отвечает пользователь.

После добавления препарату в раствор для инфузии

С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за длительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора хранится в течение 48 часов при температуре от 2°C до 8 °C или в течение 24 часов при температуре

25 °C.

Однако, с микробиологической точки зрения, готовый раствор следует использовать сразу. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет исключительно специалист, который применяет раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часы при температуре от 2 °C до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях.

Препарат предназначен для одноразового приложения. Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Неиспользованный раствор нужно утилизировать.

Несовместимость

Не применять растворители, которые не указаны в разделе "Способ применения и дозы".

Не смешивать в одной емкости или системе для инфузий с другими препаратами.

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатину. Поэтому не следует применять оксалиплатин одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами(особенно из 5-ФУ, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, которые содержат ФК и трометамол как вспомогательные вещества).

Не разводить солевыми растворами, которые содержат хлориды(включая хлориды Са, К и Na).

Не использовать инъекционные средства, которые содержат алюминий.

Упаковка

По 10 мл или 20 мл, или 40 мл препарата в стеклянном флаконе, закупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обтискним колпачком, снаряженным крышкой флип-оф, что обеспечивает контроль первого открытия.

По 1 флакону в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Только для применения в стационаре специалистами из онкологии.

Производитель.

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРІЗ ЛІМІТЕД(OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Плот № 284-Б, Боммасандра Джігані Линк Роад, Індастріал Ареа, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Индия

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India (IND)

Заявитель

М.Біотек Лтд

M.Biotech Ltd

Местонахождение заявителя

Гледстоун Хауз, 77-79 Пусть Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Великая Британия

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom